CS268022B1

CS268022B1 - Kyselina 4-/N-acetyl-3,5-dijod-L- - tyrosyl/-aminobenzoová a způsob Její přípravy

Info

Publication number: CS268022B1
Application number: CS875242A
Authority: CS
Inventors: Jiri Prof Ing Drsc Jary; Alena Ing Csc Zobacova; Frantisek Ing Budsky; Vojtech Prof Mudr Grossmann
Original assignee: Jary Jiri; Alena Ing Csc Zobacova; Budsky Frantisek; Vojtech Prof Mudr Grossmann
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1987-07-10
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS524287A1

Abstract

<yselina 4-/N-acetyl-3,5-dijod-L- -tyrosyl/-aminobenzoová vzorce I, kde J značí jód nebo jeho radioaktivní izotop Je vhodná k diagnostice exokrinní funkce pankreatu. Způsob její přípravy spočívá v tom, že se na kyselinu 4-/N-axetyl-L-tyrosyl/-aminobenzoovou působí Jodem ve vodné nebo vodně alkoholickém prostředí při současné neutralizací vznikající kyseliny jodovodíkové roztokem hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhllčitanu alkalického kovu na pH>6 při teplotě 0 až 50 °C, po ukončení reakce se z reakční směsi při pH <6 odfiltruje vyloučená kyselina vzorce I.

Description

Vynález se týká kyseliny 4-/N-acetyl-3,5-diJod-L-tyrosyl/-aminobenzoové a způsobu její přípravy.

Součástí přípravku určeného k vyšetřování exokrinní funkce pankreatu je kyselina 4-/N-acetyl-L-tyrosyl/-aminobenzoová. Vyšetřování exokrinní funkce pankreatu spočívá v perorálním podání zmíněné kyseliny v dávce cca 2 g pacientovi a v následném stanovení produktů štěpení této látky v moči pacienta běžnými chemickými metodami.

Předmětem vynálezu je kyselina 4-/N-acetyl-3,5-dijod-L-tyrosyl/-aminobenzoová vzorce I, kde J značí jód nebo jeho radioaktivní izotop. Tato látka, zejména označená radioaktivním jódem, je mnohem vhodnější k diagnostickým účelům než nejodovaný, dosud používaný derivát. Látku vzorce I i její štěpné produkty lze kvantitativné stanovit ve velmi nízkých koncentracích vzhledem k citlivým detekčním metodám. Dávku potřebnou k vyšetření lze snížit cca na 1 mg na pacienta. Látka vzorce I není toxická v koncentracích o několik řádů vyšších, než jsou uvažované diagnostické dávky, a zatížení organismu zářením Je při těchto dávkách zanedbatelné.

Způsob přípravy kyseliny vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se na kyselinu 4-/N-acetyl-L-tyrosyl/-aminobenzoovou působí jódem. Reakce probíhá už za teploty laboratoře ve vodném nebo vodně alkoholickém prostředí při pH>6. Vznikající kyselina Jodovodíková se neutralizuje vhodnou alkalií, např. přebytečným hydrogenuhličitanem sodným. Po skončené reakci se reakční směs okyselí na pH<6 a vyloučený produkt se odfiltruje. Pro kontrolu průběhu reakce je možno použít chromatografie na tenkých vrstvách silikagelu.

Takto připravený produkt Je možno přečistit rozpuštěním v alkoholu nebo v acetonu a sražením vodou; tímto způsobem se nejlépe zbaví zbytku matečných louhů, které se Jinak z objemné sraženiny obtížně odstraňují. Získaný vlhký gel se pak nejlépe vysuší azeotropickou destilací acetonového nebo alkoholického roztoku s benzenem za sníženého tlaku a dosušením ve vakuu.

Struktura jodovaného derivátu plyne naprosto jednoznačně ze srovnání H-NMR a Č-NMR spekter jodované a výchozí nejodované kyseliny a z jeho elementární analýzy. Podle očekávání jód vstupuje za použitých podmínek výhradně do aromatického Jádra L-tyrosinu, a to do obou ortho poloh vůči fenolickému hydroxylu; v produktu nebyly nalezeny žádné jiné izomerní jodované látky.

Značení látky I radionuklidy jódu, zejména ¹²^l /t. = 13 h./, /v 57,4 d./ a ⁷ I /T. /_ = 8,1 d./, je možno provést metodou přímé jodace, to Je za použití stejné 12 3 1οε reakce, jako je popsána v předmětu vynálezu s použitím dostupného -, resp. ’i resp. ^J I - Jodidu sodného. Příprava většího množství radioaktivní sloučeniny tímto, postupem není však vhodná, nebot dochází jak k přeměně radionuklidů, tak i k rozkladu sloučeniny při emisi záření beta. ’

Způsobem podle vynálezu lze však s výhodou připravit větší množství stabilní sloučeniny s neradioaktivním jódem a vlastní značení provádět periodicky vždy jen v potřebném množství určeném k rychlé spotřebě. Ke značení lze s výhodou použít výměnné reakce /bimolekulámí substituce/s radioaktivním jódem, která probíhá velmi snadno (viz např. P. Hradílek, L.Konrád, K.Kopička : Příprava _ thyroxinu izotopovou výměnnou reakcí, Radioizotopy 22 /4/, 553-562 /1981/. Tento postup umožňuje rychlou přípravu preparátu s vysokou radiochemickou čistotou, neobsahující žádné produkty bočních reakcí a s vysokou specifickou radioaktivitou, vhodného pro diagnostické účely v humánní medicíně.

Příklad

K roztoku 0,342 g /0,1 m/ kyseliny 4-/N-acetyl-L-tyrosyl/-aminobenzoové a 0,504 g /0,6 m/ hydrogenuhličitanu sodného v 7 ml vody bylo za míchání přidáno postupně 0,510 g /0,2 m/ jódu. Průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v systému benzen-aceton-octan ethylnatý-methanol-kyselina octová v poměru 120:10:10::5.2; látky byly detekovány postřikem 2 % síranu ceričitého v 10 % kyselině sírové a zahřátím. Po skončené reakci byla zfiltrovaná reakční směs okyselena přebytkem 2N kyseliny sírové a vyloučený produkt byl odfiltrován a promyt vodou. Pak byl rozpuštěn v 25 ml ethanolu a vysrážen přidáním stejného objemu vody. Odfiltrovaný vlhký gel byl rozpuštěn v 20 ml acetonu, k roztoku byl přidán stejný objem benzenu a vše bylo odpařeno ve vakuu do sucha. Bylo získáno 0,538 g /90,6 K/ bílé krystalické kyseliny t. t. 242 až 244 °C /rozkl./. Pro C^gN^I,, /594,2/ vypočteno: 36,40 % C, 2,71 % H, 4,72 % N, 42,8 % I;

nalezeno: 36,52 % C, 2,78 % H, 4,41 % N, 41,8 % I.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Kyselina 4-/N-acetyl-3,5-dijod-L-tyrosyl/-aminobenzoová vzorce I, kde J značí jód nebo jeho radioaktivní izotop.
2, Způsob přípravy kyseliny podle bodu 1, vyznačující se tím, že na kyselinu 4-/N-acetyl-L-tyrosyl/-aminobenzoovou se působí jódem ve vodném nebo vodně alkoholickém prostředí při současné neutralizaci vznikající kyseliny jodovodíkové roztokem hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu na pH>6 při teplotě 0 až 50 °C, po ukončení reakce se z reakční směsi pri pH<6 odfiltruje vyloučená kyselina vzorce I.