CS266916B1

CS266916B1 - Process for the preparation of 4 - [(E) -3,3-alkylenedioxy-4- (substituted) -1-butenyl] hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2,5-diols

Info

Publication number: CS266916B1
Application number: CS875676A
Authority: CS
Inventors: Jiri Akademik Mostecky; Jaroslav Ing Pis; Jan Ing Csc Stanek; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Vladimir Ing Votava; Vladislav Rndr Csc Kubelka; Antonin Ing Capek; Marie Rndr Ledvinova; Bohumil Ing Zak; Vladimir Ing Csc Dolansky
Original assignee: Mostecky Jiri; Jaroslav Ing Pis; Stanek Jan; Palecek Jaroslav; Votava Vladimir; Kubelka Vladislav; Capek Antonin; Marie Rndr Ledvinova; Zak Bohumil; Dolansky Vladimir
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1987-07-29
Publication date: 1990-01-12
Also published as: CS567687A1

Abstract

Způsob výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4- -(substituovaných)-l-butenyl]hexahydro-2Hcyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce I, kde R značí n-butyíovou nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu, Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylovou nebo 3,3-dimethylpropylenovou skupinu, z laktonu obecného vzorce II, kde R a Y mají shora uvedený význam a R1 značí p-fenylbenzoylovou skupinu, redukcí diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydridem, která se provádí v bezvodém rozpouštědle při —50 až —60 °C v inertní atmosféře. Vynález významným způsobem zjednodušuje syntézu prostaglandinových derivátů, které nalezly široké využití ve veterinární medicíně.A method for producing 4-[(E)-3,3-alkylenedioxy-4-(substituted)-1-butenyl]hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2,5-diols of general formula I, where R denotes n-butyl or 3-chlorophenoxy group, Y denotes ethylene, propylene, tetramethyl or 3,3-dimethylpropylene group, from a lactone of general formula II, where R and Y have the above meanings and R1 denotes p-phenylbenzoyl group, by reduction with diisobutylaluminum hydride or ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminum hydride, which is carried out in an anhydrous solvent at -50 to -60 °C in an inert atmosphere. The invention significantly simplifies the synthesis of prostaglandin derivatives, which have found wide application in veterinary medicine.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4-(substituovaných)-1 -butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of 4 - [(E) -3,3-alkylenedioxy-4- (substituted) -1-butenyl] hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2,5-diols of general formula I

kde R značí n-butylovou skupinu nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu awherein R represents an n-butyl group or a 3-chlorophenoxy group a

Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylenovou nebo 2,2-dimethylpropylenovou skupinu.Y represents an ethylene, propylene, tetramethylene or 2,2-dimethylpropylene group.

Sloučeniny obecného vzorce I představují významný meziprodukt při syntéze 15,15-ketalů prostaglandinů a jejich analogů.The compounds of formula I represent an important intermediate in the synthesis of 15,15-ketals of prostaglandins and their analogues.

Pro biologickou aktivitu přírodních prostaglandinů je rozhodující stereochemie hydroxylové skupiny v poloze 15 (trvale používáno prostaglandinové číslování). Všeobecně je účinnost isomerů 15α podstatně vyšší než u 15/3 isomerů, přičemž i odpovídající methylethery vykazují významnou biologickou účinnost. Jsou však známy případy u prostaglandinů modifikovaných v ω-řetězci, že i některé 15-isomery vykazují zajímavé účinky. Podobně bylo prokázáno, že 15,15-ketaly v některých případech mají vyšší luteolytickou aktivitu [J. Med. Chem. 21,443 (1978), nebo usnadňují uchycení embrya v děložní stěně (čs. autorské osvědčení č. 264 861)]. Doposud známé postupy přípravy sloučeniny obecného vzorce I (viz svrchu uvedené citace) spočívají v tom, že se ze snadno dostupného meziproduktu obecného vzorce IIThe stereochemistry of the hydroxyl group in position 15 (permanently used prostaglandin numbering) is crucial for the biological activity of natural prostaglandins. In general, the activity of the 15α isomers is significantly higher than that of the 15/3 isomers, with the corresponding methyl ethers also showing significant biological activity. However, there are known cases of prostaglandins modified in the ω-chain that some 15-isomers also show interesting effects. Similarly, 15,15-ketals have been shown to have higher luteolytic activity in some cases [J. Copper. Chem. 21,443 (1978), or facilitate the attachment of the embryo in the uterine wall (Czechoslovak author's certificate No. 264 861)]. Previously known processes for the preparation of a compound of formula I (see citations above) consist in starting from an readily available intermediate of formula II

OO

kde R a Y mají shora uvedený význam a R¹značí p-fenylbenzoyl, působením alkoholu za katalýzy bazicky reagujících činidel (uhličitanu sodného nebo draselného) uvolní hydroxylová skupina v poloze II, chrání se ve formě hemiacetálu a nakonec se redukuje diisobutylaluminiumhydridem, nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem (čs. autorské osvědčení č. 230 650). Nevýhodou tohoto třístupňového postupu je nesnadné odstraňování p-fenylbenzoanu methylnatého, vyžadující chromatografické dělení. Rovněž příprava chráněného prowherein R and Y are as defined above and R ¹ is p-phenylbenzoyl, the hydroxyl group in position II is liberated by the action of alcohol catalyzed by basic reagents (sodium or potassium carbonate), protected as a hemiacetal and finally reduced with diisobutylaluminum hydride, or ethoxy- bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Czech author's certificate no. 230 650). The disadvantage of this three-step process is the difficult removal of methyl p-phenylbenzoate, which requires chromatographic separation. Also preparation of protected for

CS 266 916 B1 duktu přináší řadu problémů. Určité zjednodušení shora uvedeného postupu u analogických sloučenin obecného vzorce II, pro R¹ značící benzoylovou skupinu a R značí 4-chlorfenoxylovou, 4-fluorfenoxylovou, 3-trifluormethylfenoxylovou nebo fenoxylovou skupinu, přináší způsob [J. Med. Chem. 21, 443 (1978)], při kterém se odstraní chránící skupina a současně provede redukce laktanového seskupení. V tomto případě je nutné provádět izolaci žádaného laktolu pomocí chromatografických metod, jako sloupcovou chromatografii. Z těchto důvodů popsaný způsob nelze prakticky využívat v technologickém měřítku.CS 266 916 B1 presents a number of problems. Some simplification of the above procedure for analogous compounds of formula II, for R ¹ denoting a benzoyl group and R denoting a 4-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 3-trifluoromethylphenoxy or phenoxy group, is provided by Method [J. Copper. Chem. 21, 443 (1978)], in which the protecting group is removed and the lactane group is reduced at the same time. In this case, it is necessary to isolate the desired lactol by chromatographic methods such as column chromatography. For these reasons, the described method cannot be practically used on a technological scale.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který celý postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I podstatně zjednodušuje.These known processes are followed in a positive sense by the process according to the invention, which considerably simplifies the entire process for the preparation of the compound of the formula I.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá na přímé redukci snadno dostupného laktonu obecného vzorce II, kde R a R¹ mají shora uvedený význam, diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v prostředí bezvodého hexanu, heptanu, toluenu, xylénu nebo jejich směsi při teplotě —50 až —60 °C v inertní atmosféře, s výhodou pod dusíkem nebo argonem (zbaveném vlhkosti a stop kyslíku) s 1,2 až 2 ekvimolárním přebytkem redukčního činidla, po dobu 10 až 30 minut. Po ukončené redukci (snadno se její průběh sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě) a po zahřátí směsi na teplotu —15 až —10 °C se přebytek redukčního činidla rozloží nižším alkoholem s 1 až 3 atomy uhlíku. Po následujícím zahřátí na teplotu 20 až 30 °C za míchání se gelovitá směs hlinitých solí převede do krystalické (tuhé) formy během 30 až 90 minut. Potom se hlinité soli odsají, degerují 2- až 4krát chlorovaným organickým rozpouštědlem, s výhodou dichlormethanem nebo dichlorethanem, a ze spojených organických podílů se oddestilují (na rotační vakuové odparce) rozpouštědla za sníženého tlaku. Z destilačního zbytku sirupovitého charakteru se připraví při teplotě 20 až 30 °C nasycený roztok v ethyl- nebo isopropylacetátu, který se popřípadě přečistí pomocí aktivního uhlí. Po ochlazení na —10 až —20 °C se po několika hodinovém stání (výhodné je přidat několik krystalů čisté sloučeniny obecného vzorce I) vyloučí produkt obecného vzorce I, který se odsaje a 1- až 3krát se promyje výše uvedeným rozpouštědlem při teplotě 0 až — 10 °C. Tímto postupem získané krystaly obsahují minimálně 92 % produktu obecného vzorce I. Po odpaření matečních louhů k suchu je možné získat další podíl produktu pomocí jednoduchého provedení sloupcové filtrace (chromatografie).The process of the invention is based on the direct reduction of a readily available lactone of formula II, wherein R and R ¹ are as defined above, with diisobutylaluminum hydride or ethoxy-bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in anhydrous hexane, heptane, toluene, xylene or mixtures thereof at a temperature of -50 to -60 ° C in an inert atmosphere, preferably under nitrogen or argon (free of moisture and traces of oxygen) with a 1.2 to 2 equimolar excess of reducing agent, for 10 to 30 minutes. After the reduction is complete (easily monitored by thin layer chromatography) and after heating the mixture to -15 to -10 ° C, the excess reducing agent is decomposed with a lower alcohol having 1 to 3 carbon atoms. After subsequent heating to 20 to 30 ° C with stirring, the gel-like mixture of aluminum salts is converted to a crystalline (solid) form within 30 to 90 minutes. The aluminum salts are then filtered off with suction, degenerated 2 to 4 times with a chlorinated organic solvent, preferably dichloromethane or dichloroethane, and the solvents are distilled off (on a rotary evaporator) under reduced pressure. A saturated solution in ethyl or isopropyl acetate is prepared from the syrupy distillation residue at 20-30 [deg.] C., which is optionally purified with activated charcoal. After cooling to -10 to -20 DEG C., after standing for a few hours (it is preferred to add a few crystals of the pure compound of the formula I), the product of the formula I precipitates, which is filtered off with suction and washed 1 to 3 times with the above solvent at 0 DEG to - 10 ° C. The crystals obtained in this way contain at least 92% of the product of general formula I. After evaporation of the mother liquors to dryness, it is possible to obtain a further portion of the product by simple column filtration (chromatography).

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce a snadná izolace produktu i v provozních podmínkách. Malá spotřeba rozpouštědel značně snižuje náklady na jejich čištění a čistotu odpadních vod.The advantage of the process according to the invention is the simple performance of the reaction and the easy isolation of the product even under operating conditions. Low solvent consumption significantly reduces the cost of their treatment and the purity of wastewater.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní, a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.The method according to the invention is illustrated by several exemplary embodiments, which are only demonstrative and do not limit the scope of the invention in any way.

CS 266 916 BlCS 266 916 Bl

Příklad 1 (± )-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(3-chlorfenoxy)-l-butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diol (obecný vzorec I, kde R = 3-chlorfenoxyskupina a Y = ethylenová skupina).Example 1 (±) -4 - [(E) -3,3-ethylenedioxy-4- (3-chlorophenoxy) -1-butenyl] hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2,5-diol (general formula I where R = 3-chlorophenoxy group and Y = ethylene group).

K roztoku 34,5 g (61,5 milimol) laktonu obecného vzorce II (kde R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu, R¹ značí p-fenylbenzoylovou a Y značí ethylenovou skupinu) rozpuštěného v 2 450 g heptanu bylo po ochlazení na teplotu — 55 až —60 °C přidáno během 10 minut 316 ml diisobutylaluminiumhydridu (1 M roztok v hexanu) a po 25 minutách míchání při této teplotě v atmosféře dusíku, byla reakční směs zahřáta na teplotu —15 °C a rozložena 53 ml methanolu. Potom bylo při teplotě reakční směsi přidáno 150 ml ledové vody a pozvolna vše zahřáto na 25 °C.To a solution of 34.5 g (61.5 mmol) of the lactone of formula II (where R is 3-chlorophenoxy, R ¹ is p-phenylbenzoyl and Y is ethylene) dissolved in 2,450 g of heptane was cooled to -55 to -60 ° C added 316 ml of diisobutylaluminum hydride (1 M solution in hexane) over 10 minutes and after stirring for 25 minutes at this temperature under nitrogen, the reaction mixture was warmed to -15 ° C and quenched with 53 ml of methanol. Then, 150 ml of ice water was added at the temperature of the reaction mixture, and the whole was slowly warmed to 25 ° C.

Po 1 hodině míchání při této teplotě se změnila gelovitá konzistence hlinitých solí v krystalickou fázi, která byla odsáta, promyta 4krát 100 ml teplého (30 až 35 °C) dichlormethanu, spojené organické podíly byly vysušeny síeanem horečnatým, rozpouštědla odpařena a medovitý destilační zbytek byl rozpuštěn při teplotě 25 až 28 °C na nasycený roztok v ethylacetátu a ochlazen na —15 °C. K chladnému roztoku bylo přidáno 0,1 g připraveného krystalického produktu vzorce I a při této teplotě volně krystalováno 5 až 20 hodin. Potom byly vyloučené krystaly odsáty, promyty 2krát 15 ml vychlazeného ethylacetátu na teplotu —10 až — 15 °C. Bylo získáno 10,2 g produktu o teplotě tání 96 až 98 °C. Další podíl produktu se získal po odpaření matečných louhů pomocí sloupcové filtrace. Celkem bylo získáno 22,3 g produktu, 1.1. 97 až 99 °C. Pro C_I9H₂₃Č1O₆(382,8) vypočteno: 59,60 % C, 6,06 % H, 9,26% Cl, nalezeno: 59,92 %C, 6,19 % H, 9,47 % Cl. Infračervené spektrum obsahuje cha rakteristické pásy při 3 600 a široký při 3 400 cm^-1 odpovídající valenční rotaci volné a asociované OH skupině, 3 020 cm^-1 valenční vibrace =CH vazeb, 1 610 a 1 600 cm^-1 valenční vibrace C = C v aromatickém jádře, 2 980, 1 480 a 1 285 cm¹ valenční a deformační vibrace C—H vazeb. Hmotnostní spektrum byly charakteristické iontové druhy (m/z; rel. int. %) 241 (3) odpovídá fragmentu [M]⁺.After stirring for 1 hour at this temperature, the gel-like consistency of the aluminum salts changed to a crystalline phase which was filtered off with suction, washed 4 times with 100 ml of warm (30-35 ° C) dichloromethane, the combined organics dried over magnesium sulphate, the solvents evaporated and the honey distillation residue. dissolved at 25-28 ° C to a saturated solution in ethyl acetate and cooled to -15 ° C. To the cold solution was added 0.1 g of the prepared crystalline product of formula I and freely crystallized at this temperature for 5 to 20 hours. The precipitated crystals were filtered off with suction and washed twice with 15 ml of cooled ethyl acetate at -10 DEG to -15 DEG C. 10.2 g of product with a melting point of 96-98 ° C were obtained. Another portion of the product was obtained after evaporation of the mother liquors by column filtration. A total of 22.3 g of product was obtained, 1.1. 97-99 ° C. For C ₂₃ H _I9 Č1O ₆ (382.8) calculated: 59.60% C 6.06% H 9.26% Cl found: 59.92% C 6.19% H 9.47% Cl. The infrared spectrum contains characteristic bands at 3,600 and wide at 3,400 cm ^-1 corresponding to the valence rotation of the free and associated OH group, 3,020 cm ^-1 valence vibration = CH bonds, 1,610 and 1,600 cm ^-1 valence vibration C = C in the aromatic nucleus, 2,980, 1,480 and 1,285 cm ¹ valence and deformation vibrations of C-H bonds. The mass spectra were characteristic ionic species (m / z; rel. Int.%) 241 (3) corresponds to the [M] ⁺ fragment.

— C1C₆H₃OCH₂; 224 (30); 233 (100) odpovídá fragmentu [M⁺]. —C1C₆H₃OCH₂—H₂O; 141 (5) odpovídá iontu C1C_SH₃OCH₂ ⁺; 161 (10); 133 (16) odpovídá iontu [M]⁺. — 2 H2O—- C1C ₆ H ₃ OCH _2; 224 (30); 233 (100) corresponds to the [M ⁺ ] fragment. -C1C ₆ H ₃ O ₂ -H ₂ O; 141 (5) corresponds to the ion C1C _S H ₃ OCH ₂ ⁺ ; 161 (10); 133 (16) corresponds to the ion [M] ⁺ . - 2 H2O—

C_IOH_IOC10₂; 111 (6) odpovídá iontu C1C₆H₃; 105 (13); 79 (38), 69 (51) přísluší iontovým druhům vzniklým z aromatického systému.C _IO H _IO C10 ₂ ; 111 (6) corresponds to the ion C1C ₆ H ₃ ; 105 (13); 79 (38), 69 (51) belong to ionic species derived from the aromatic system.

Příklad 2 (3 a a, 4/?, 5a, 6aa)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-loktenyl] hexahydro - 2H - cyklopental [b]furan-2,5-dioí (obecný vzorec I, kde R značí n-butylovou skupinu a Y značí ethylenovou skupinu). K roztoku 9,8 g (24,6 milomol) laktonu obecného vzorce II (kde R a Y mají shora uvedený význam a R’ značí p-fenylbenzoylovou skupinu) v 238 ml hexanu bylo přidáno při teplotě —50 až —55 °C 96 ml 18% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 6,2 g produktu oiejovité konzistence. Infračervené spektrum obsahuje pásy 3 600 a široký pás centrovaný při 3 415 cm¹ odpovídá valenční vibraci OH skupiny, 2 997, 2 880, 1 482 a 1 380 cm^-1 přísluší valenčním a deformačním vibracím CH vazeb. V hmotnostním spektru byly nalezeny charakteristické iontové druhy (m/z, rel. int. %): 294 (2) odpovídá iontu [M]⁺. -H2O 241 (5) odpovídá [M]⁺. -C5H„, 223 (100) odpovídá [M]⁺. -C5Hlt —H20,169 (40 %) [M]⁺. — C8H₁₅O₂, 133 (11) odpovídá [M]⁺.Example 2 (3aa, 4R, 5a, 6aa) -4 - [(E) -3,3-ethylenedioxy-lactenyl] hexahydro-2H-cyclopental [b] furan-2,5-diol (general formula I, wherein R represents an n-butyl group and Y represents an ethylene group). To a solution of 9.8 g (24.6 mmol) of the lactone of formula II (wherein R and Y are as defined above and R 'is p-phenylbenzoyl) in 238 mL of hexane was added at -50 to -55 ° C 96 ml of an 18% solution of diisobutylaluminum hydride in hexane. After working up analogously to the reaction mixture as in Example 1, 6.2 g of product of oily consistency were obtained. The infrared spectrum contains 3,600 bands and the wide band centered at 3,415 cm ¹ corresponds to the valence vibration of the OH group, 2,997, 2,880, 1,482 and 1,380 cm ^-1 belongs to the valence and deformation vibrations of CH bonds. Characteristic ionic species (m / z, rel. Int.%) Were found in the mass spectrum: 294 (2) corresponds to the ion [M] ⁺ . -H 2 O 241 (5) corresponds to [M] ⁺ . -C 5 H 11, 223 (100) corresponds to [M] ⁺ . -C5Hlt -H20,169 (40%) [M] ⁺ . - C ₈ H 15 O ₂ , 133 (11) corresponds to [M] ⁺ .

C₈H_I9O₄.C ₈ H _I9 O ₄ .

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Process for the preparation of 4 - [(E) -3,3-alkylenedioxy-4- (substituted) -1-butenyl] hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2,5-diols of general formula I

OH

wherein R represents an n-butyl or 3-chlorophenoxy group a

Y represents an ethylene, propylene, tetramethylene or 3,3-dimethylpropylene group, by reduction of the lactone of general formula II

wherein R and Y are as defined above and R ¹ is p-phenylbenzoyl, diisobutylaluminum hydride or ethoxy-bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, characterized in that the reduction is performed in an anhydrous solvent selected from the group consisting of hexane, heptane, toluene, xylene and / or mixtures thereof, at a temperature of -50 to -60 ° C in an inert atmosphere with a 1.2 to 2 equimolar excess of reducing agent for 10 to 30 minutes, after which, after the reduction is complete, the excess hydride is decomposed with alcohol having 1 to 3 carbon atoms and after heating the reaction mixture at 20-30 ° C, the ge- _(fish mixture of aluminum salts separated crystal nature, digested with chlorinated organic solvents from the combined organic extracts solvent was evaporated under reduced pressure and the distillation residue was transferred at 20 to

CS 266 916 B1

30 DEG C. to a saturated solution in ethyl acetate or isopropyl acetate, from which, after cooling to -10 DEG to -20 DEG C., the precipitated product of the formula I is filtered off with suction and a further portion of the product of the formula I is evaporated from the mother liquors by column chromatography.