<EMI ID=1.1>
Qualification proposée : BREVET D'INVENTION.
<EMI ID=2.1>
le 11 juillet 1962 soue le n* 26 675/62.
La présente invention est relative à des dérivée
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
structure des nouveaux dérivés décrits dans la suite du présent mémoire est présentée de manière analogue.
<EMI ID=6.1>
décrit de nouveaux dérivés de la céphalosporine C possédant la formule générale suivante:
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
leurs sels, les dérivés possédant les avantagea qui sont décrits dans cette demande.
<EMI ID=9.1> le groupe azido soit converti en un groupe amino, plusieurs des nouvelles aminés résultantes possédant une activité antibactérienne.
Par conséquent, la présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale:
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
nées) et leurs sale.
Il est évident que les composée de formule générale III existent normalement sous forme d'ions amphotères,
Les composés selon la présente invention possèdent,
<EMI ID=12.1>
groupe acyle est présent sur le groupe aminé en position 7. Les composés selon la présente invention possédant une activité antibactérienne, présentent, en général, l'important avantage
<EMI ID=13.1>
d'organismes résistant à la pénicilline, ceci est un facteur extrêmement important. Les composés selon la présente invention possédant une activité antibactérienne sont particulièrement actifs vis-à-vis d'organismes gram-positifs et possèdent des
<EMI ID=14.1>
la demande de brevet belge susmentionnée.
Les composés selon la présente invention dans lesquels la position 7 est occupée par un groupe amino non substitué sont intéressants comme intermédiaires plutôt que comme
<EMI ID=15.1>
En dehors de quelques propriétés antibiotiques qu'ils pourraient posséder, les composée selon la présente invention sont intéressants, en tant que classe, comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivée de céphalosporine,
<EMI ID=16.1>
général, on peut utiliser d'autres dérivés acylés spécifiques représentatifs, tels que les dérivés alcanoyle, alcénoyle, alcanoyle substitué, par exemple, aralcanoyle, aryloxyalcanoyle,
<EMI ID=17.1>
térocyclique, de la céphalosporine, tels que définis dans le présent mémoire. Ces dérivés acylée peuvent être définis comme
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
clique et n est un nombre entier allant de 1 à 4. Comme exemples de ce groupe, on peut citer les radicaux phénylacétyle, nitrophényl-acétyle et phényl propionyle.
<EMI ID=20.1>
2 à 7. Le groupe alcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée, et si on le désire, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les'radicaux hexanoyle, heptanoyle, octanoyle et
<EMI ID=21.1>
* de 2 à 7. Le groupe alcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée et, si on le désire, il peut ôtre interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux acrylyle, crotonyle et allylthioacétyle.
<EMI ID=22.1>
rents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle.
Un exemple d'un tel groupe est constitué par le radical phénoxy acétyle.
<EMI ID=23.1>
benzoyle est substitué, les substituants peuvent être des radicaux alcoyle ou alcoxy et les substituants peuvent se trouver
<EMI ID=24.1>
pondant définis dans la formule générale II, Par conséquent, la présente invention a également pour objet un procédé de
composés de
<EMI ID=25.1>
réduit un composé de formule générale II.
La réduction est avantageusement effectuée par hydrogénation catalytique de l'azide, en utilisant un métal précieux comme catalyseur, Ainsi, bien que le palladium puisse être utilisé comme catalyseur, on obtient de bien meilleurs résultats avec le platine. La réduction est avantageusement effectuée en présence d'un acide fort, de préférence, de l'acide perchlorique, étant donné que ceci permet à la réduction de se dérouler doucement, tout en donnant un rendement relativement <EMI ID=26.1>
de l'azide lorsque celle-ci est dissoute dans un solvant organique inerte, les alcools étant, en général, appropriés & cette fin, Bien que l'hydrogénation puisse être effectuée dans les
<EMI ID=27.1>
effectuer cotte hydrogénation sous pression légèrement élevée, pur exemple, 3 à 10 atmosphères*
Il faut noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser
<EMI ID=28.1>
trée ou, de préférence, en séchant par congélation une solution plus diluée.
<EMI ID=29.1>
manière à donner les dérivés de céphalosporine de la formule générale suivante:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
Pour former les composée de formule générale IV, il est préférable d'utiliser un composé de formule générale III
<EMI ID=32.1>
groupes acyle identiques, auquel cas, on peut utiliser le composé 7-amino de formule générale III.
Le groupe R4 peut être le reste d'un acide mono-
<EMI ID=33.1>
plusieurs groupes carboxyle, lorsqu'il dérive d'un acide polycarboxylique. La formation des composés de formule IV peut, par
<EMI ID=34.1> a) réaction du composé de formule générale III avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide par exemple, en solution aqueuse organique, b) réaction du composé de formule générale III avec un anhydride mixte d'un acide correspondant au groupe acyle désiré et d'un h
<EMI ID=35.1>
l'anhydride mixte peut, de préférence, être effectuée en solution dans un solvant inerte, anhydre, en présence d'un agent liant les acides , par exemple, une amine tertiaire. De préférence, le solvant inerte est également miscible à l'eau.
<EMI ID=36.1> spus forme d'un sel sodique avec un acide libre correspondant au groupe acyle désiré et un carbodiimide de formule générale :
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
sentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou ar?.lcoyle, de préférence, dans un solvant inerte, par exemple,
<EMI ID=39.1>
lange réactionnel.
Comme acides ou dérivés fonctionnels de ceux-ci qui
<EMI ID=40.1> l'acide nicotinique; les acides alcoyl ou aryl carboniques, par exemple, l'acide éthyl carbonique{les acides phosphoreux
<EMI ID=41.1>
à la formule générale suivante!
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
aryle ou aralyphatique.
On peut également obtenir des composés de formule générale VI par réaction avec un halogénure de carbamyle N-substitué correspondant.
La présente invention sera illustrée ci-dessous par les exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples, on
a effectué les essais suivants et on a suivi le mode opératoire donné ci-dossous,
<EMI ID=44.1>
pu phosphate disodique hydrogéné anhydre (7,05 g) dans du l'eau (2,5 litres ; 0,02 M est ajusté jusqu'à un pH de
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
la solution ci-dessus et séchés.
Des chromatogrammes sur papier ont été effectuée sur du papier tamponné au phosphate dans (A) un mélange butan-1-ol-
<EMI ID=47.1>
l'acétate de sodium dans un mélange acétate d'éthyle-acétate de sodium (acétate d'éthyle saturé d'acétate de sodium tampon à
<EMI ID=48.1>
Les résultats de l'électrophorèse sont exprimée sous forme de la distance parcourue par le dérivé par rapport A la distance parcouruo par l'acide 7-phénylacétylcéphaloaporanique
<EMI ID=49.1>
indique une migration vers la cathode, c'est-à-dire que la molécule est chargée positivement.
Les membres de la famille de l'acide phénylacétyl céphalosporanique peuvent être vus sous forme de taches sombres lorsque le papier est placé devant une source de lumière ultra-
<EMI ID=50.1>
et' de l'azide sodique (0,7 g) dans de l'eau (25 ml) sont <EMI ID=51.1>
Ce solide est purifié par extraction à contre-courant, en utilisant le système solvant acétate d'éthyle/0,2 M acétate de
<EMI ID=52.1>
le produit requis sont combinées et évaporées de manière. donner un solide (1,33 g). Le traitement par du 2-éthyl-hexa-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
gouttes)dans de l'éthanol (20 ml) est hydrogénée sous une pression de 5 atmosphères, à l'aide du catalyseur d'Adam (150 mg) pendant 6 heures. On ajoute de l'eau (25 ml) et la solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à obtenir un tiers , de son volume original. Le catalyseur est séparé et la solution
<EMI ID=56.1>
changeuce d'ions Dowex -1 (forme acétate). La colonne est éluée par de l'eau et l'éluant (100 ml) est concentré jusqu'à un petit volume. Cotte solution concentrée est séchée par congélation
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
TABLEAU
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
évaporée et la solution est ajustée à pH 3,2 à l'aide d'acide chlorhydrique. Cette solution est extraite à l'aidée benzène
<EMI ID=63.1>
extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (4 x 20 ml). La solution à l'acétate d'éthylo séchée est évaporée et la mousse brune
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
(b) Une solution de l'amine (400 mg) de l'exemple 1 (b) dans <EMI ID=67.1>
température ambiante pendant 3 heures, On ajoute ensuite de
l'eau (200 ml) et la solution aqueuse est acidifiée et extraite
à l'aide d'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle séchée est évaporée, de manière à donner un solide huileux
(464 mg) qui est lixivié par de l'acétone, (5 ml), de manière
à donner un solide incolore qui n'est pas actif au point de
vue biologique. On n'a pas obtenu de cristaux par évaporation lente de la solution acétonique à la température ambiante. La chromatographie sur papier montre que la solution acétonique contient de manière prépondérante de l'aminé phénylacétylée.
<EMI ID=68.1> à une solution d'acide phénylacétique (150 mg) et de triéthylamine (0,15 ml) dans de l'acétone (10 ml) et le mélange est
<EMI ID=69.1>
on ajoute une solution de l'amine (400 mg) de l'exemple 1 (b)
et de triéthylamine (0,15 ml) dans de l'eau (10 ml) et du dioxane (20 ml) et l'on poursuit l'agitation pendant 15 minutes sup-
<EMI ID=70.1>
ture ambiante. On ajoute de l'eau (100 ml), la solution est acidifiée et extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle séchée est évaporée de manière à donner une huile brune (220 mg) qui ne cristallise pas lorsque sa solution dans de l'acétone (5 ml) est évaporée lentement à la température ambiante. La chromatographie sur papior indique que la solution acétonique contient, de manière prédominante, l'aminé phénylacétylée.
Exemple 10
<EMI ID=71.1>
Une solution constituée par l'amine (500 mg) de l'exemple 1 (b) de l'eau (20 ml) do l'acétone (20 ml) et une solution normale de NaHCO; (10 ml), est traitée goutte à
<EMI ID=72.1>
miner l'acétone, puis il est acidifié et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). L'extrait séché est évaporé pour donner une mousse brune qui est dissoute dans de l'acétone
(3 ml). L'évaporation lente pendant environ 12 heures de cette
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
ajoutée lentement à une solution refroidie (0-5*C), agitée de 1" aminé (364 mg) de l'exemple 1 (b) et de bicarbonate de sodium <EMI ID=76.1>
minutes à froid et pendant 1 heure à la température ambiante. L'acétone eat évaporée et la solution aqueuse acidifiée est
<EMI ID=77.1>
à l'acétate d'éthyle séchée donne une gomme orange qui cristal. lise dans du méthanol (3 ml) de manière à donner un solide en
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
ensuite séparée. Cette solution est lavée par de l'eau (3 x
20 ml) séchée et évaporée de manière A donner une gomme brune, Le résidu est cristallisa dans un mélange d'acétate d'éthyle
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
heures et on ajoute ensuite de l'eau ( 50 ml). La solution est évaporée sous vide et le solide brun résiduel est extrait continuellement par de l'acétone pendant 3 heures, L'évaporation
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
En suivant les modes opératoires des exemples 9 (a)
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
que. Le composé possède les propriétés suivantes
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
phie sur papier et par l'électrophorèse dont les résultats sont donnés dans le tableau III qui soit, en môme temps que les ré-
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
l'aminé est terminée. La solution est agitée pendant 5 heures
<EMI ID=95.1>
thiocyanates <EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
par de l'éther. La solution résiduelle est acidifiée et extraite
<EMI ID=99.1>
vis-à-vis de �. aureua,.
Les résultats biologiques obtenus sont montrés dans le tableau suivant;
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
REVENDICATIONS.
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID = 1.1>
Proposed qualification: PATENT OF INVENTION.
<EMI ID = 2.1>
July 11, 1962 is number 26 675/62.
The present invention relates to derivative
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
structure of the new derivatives described in the remainder of this memorandum is presented in a similar manner.
<EMI ID = 6.1>
describes new derivatives of cephalosporin C having the following general formula:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
their salts, the derivatives having the advantages which are described in this application.
<EMI ID = 9.1> the azido group is converted to an amino group, several of the resulting new amines possessing antibacterial activity.
Consequently, the present invention relates to new compounds of general formula:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
born) and their sale.
It is obvious that compounds of general formula III normally exist in the form of amphoteric ions,
The compounds according to the present invention have,
<EMI ID = 12.1>
acyl group is present on the amino group in position 7. The compounds according to the present invention possessing antibacterial activity, in general have the important advantage
<EMI ID = 13.1>
organisms resistant to penicillin, this is an extremely important factor. The compounds according to the present invention possessing antibacterial activity are particularly active against gram-positive organisms and have
<EMI ID = 14.1>
the aforementioned Belgian patent application.
Compounds according to the present invention in which the 7-position is occupied by an unsubstituted amino group are useful as intermediates rather than as
<EMI ID = 15.1>
Apart from some antibiotic properties which they might possess, the compounds according to the present invention are interesting, as a class, as intermediates for the preparation of other cephalosporin derivatives,
<EMI ID = 16.1>
In general, other representative specific acyl derivatives can be used, such as alkanoyl, alkenoyl, substituted alkanoyl, for example, aralkanoyl, aryloxyalkanoyl,
<EMI ID = 17.1>
terocyclic, cephalosporin, as defined herein. These acylated derivatives can be defined as
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
clique and n is an integer ranging from 1 to 4. Examples of this group include the phenylacetyl, nitrophenyl-acetyl and phenyl propionyl radicals.
<EMI ID = 20.1>
2 to 7. The alkyl group can be straight chain or branched, and if desired, it can be interrupted by an oxygen atom or a sulfur atom. Examples of such groups include the hexanoyl, heptanoyl, octanoyl and
<EMI ID = 21.1>
* from 2 to 7. The alkyl group can be straight chain or branched and, if desired, it can be interrupted by an oxygen atom or a sulfur atom. As examples of such groups, mention may be made of the acrylyl, crotonyl and allylthioacetyl radicals.
<EMI ID = 22.1>
rents and are each a hydrogen atom or an alkyl group.
An example of such a group is constituted by the phenoxy acetyl radical.
<EMI ID = 23.1>
benzoyl is substituted, the substituents can be alkyl or alkoxy radicals and the substituents can be
<EMI ID = 24.1>
laying down defined in general formula II, Consequently, the present invention also relates to a method of
composed of
<EMI ID = 25.1>
reduces a compound of general formula II.
The reduction is advantageously carried out by catalytic hydrogenation of the azide, using a precious metal as a catalyst. Thus, although palladium can be used as a catalyst, much better results are obtained with platinum. The reduction is advantageously carried out in the presence of a strong acid, preferably perchloric acid, since this allows the reduction to proceed smoothly, while giving a relatively yield <EMI ID = 26.1>
azide when this is dissolved in an inert organic solvent, alcohols in general being suitable for this purpose. Although hydrogenation can be carried out in
<EMI ID = 27.1>
carry out hydrogenation under slightly elevated pressure, for example, 3 to 10 atmospheres *
Note that it is not necessary to use
<EMI ID = 28.1>
or, preferably, by freezing a more dilute solution.
<EMI ID = 29.1>
so as to give the cephalosporin derivatives of the following general formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
To form the compounds of general formula IV, it is preferable to use a compound of general formula III
<EMI ID = 32.1>
identical acyl groups, in which case the 7-amino compound of general formula III can be used.
The R4 group can be the residue of a mono-
<EMI ID = 33.1>
several carboxyl groups, when it is derived from a polycarboxylic acid. The formation of compounds of formula IV may, by
<EMI ID = 34.1> a) reaction of the compound of general formula III with an acid chloride or an acid anhydride, for example, in organic aqueous solution, b) reaction of the compound of general formula III with a mixed anhydride of an acid corresponding to the desired acyl group and an h
<EMI ID = 35.1>
The mixed anhydride can preferably be carried out in solution in an inert, anhydrous solvent, in the presence of an acid-binding agent, for example, a tertiary amine. Preferably, the inert solvent is also miscible with water.
<EMI ID = 36.1> spus forms a sodium salt with a free acid corresponding to the desired acyl group and a carbodiimide of general formula:
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
each feels an alkyl, cycloalkyl, aryl or aryl alkyl group, preferably in an inert solvent, for example,
<EMI ID = 39.1>
reaction mixture.
As acids or functional derivatives thereof which
<EMI ID = 40.1> nicotinic acid; alkyl or aryl carbonic acids, for example, ethyl carbonic acid {phosphorous acids
<EMI ID = 41.1>
to the following general formula!
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
aryl or aralyphatic.
Compounds of general formula VI can also be obtained by reaction with a corresponding N-substituted carbamyl halide.
The present invention will be illustrated below by the following non-limiting examples. In these examples, we
carried out the following tests and the procedure given below was followed,
<EMI ID = 44.1>
pu anhydrous hydrogenated disodium phosphate (7.05 g) in water (2.5 liters; 0.02 M is adjusted to a pH of
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
the above solution and dried.
Paper chromatograms were performed on phosphate buffered paper in (A) butan-1-ol-
<EMI ID = 47.1>
sodium acetate in an ethyl acetate-sodium acetate mixture (ethyl acetate saturated with sodium acetate buffer
<EMI ID = 48.1>
The results of the electrophoresis are expressed as the distance traveled by the derivative relative to the distance traveled by 7-phenylacetylcephaloaporanic acid
<EMI ID = 49.1>
indicates migration to the cathode, i.e. the molecule is positively charged.
Members of the phenylacetyl cephalosporanic acid family can be seen as dark spots when the paper is placed in front of an ultra light source.
<EMI ID = 50.1>
and 'sodium azide (0.7 g) in water (25 ml) are <EMI ID = 51.1>
This solid is purified by countercurrent extraction, using the ethyl acetate / 0.2 M acetate solvent system.
<EMI ID = 52.1>
the required product are combined and evaporated so. give a solid (1.33 g). Treatment with 2-ethyl-hexa-
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
drops) in ethanol (20 ml) is hydrogenated under a pressure of 5 atmospheres, using Adam's catalyst (150 mg) for 6 hours. Water (25 ml) is added and the solution is concentrated under reduced pressure until one third of its original volume is obtained. The catalyst is separated and the solution
<EMI ID = 56.1>
Dowex -1 ion changer (acetate form). The column is eluted with water and the eluent (100 ml) is concentrated to a small volume. This concentrated solution is dried by freezing
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
BOARD
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
evaporated and the solution is adjusted to pH 3.2 with hydrochloric acid. This solution is extracted with the help of benzene
<EMI ID = 63.1>
extracted with ethyl acetate (4 x 20 mL). The dried ethyl acetate solution is evaporated and the brown foam
<EMI ID = 64.1> <EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
(b) A solution of the amine (400 mg) from Example 1 (b) in <EMI ID = 67.1>
room temperature for 3 hours, then
water (200 ml) and the aqueous solution is acidified and extracted
using ethyl acetate. The dried ethyl acetate solution is evaporated to give an oily solid.
(464 mg) which is leached by acetone, (5 ml), so
to give a colorless solid which is not active to the point of
biological view. Crystals were not obtained by slow evaporation of the acetone solution at room temperature. Chromatography on paper shows that the acetone solution predominantly contains phenylacetylated amine.
<EMI ID = 68.1> to a solution of phenylacetic acid (150 mg) and triethylamine (0.15 ml) in acetone (10 ml) and the mixture is
<EMI ID = 69.1>
a solution of the amine (400 mg) of example 1 (b) is added
and triethylamine (0.15 ml) in water (10 ml) and dioxane (20 ml) and stirring continued for an additional 15 minutes.
<EMI ID = 70.1>
ambient temperature. Water (100 ml) is added, the solution is acidified and extracted with ethyl acetate. The dried ethyl acetate solution was evaporated to give a brown oil (220 mg) which did not crystallize when its solution in acetone (5 ml) was slowly evaporated at room temperature. Chromatography on papior indicates that the acetone solution contains predominantly the phenylacetylated amine.
Example 10
<EMI ID = 71.1>
A solution consisting of the amine (500 mg) of Example 1 (b) water (20 ml), acetone (20 ml) and a normal solution of NaHCO 3; (10 ml), is treated dropwise
<EMI ID = 72.1>
undermine the acetone, then it is acidified and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The dried extract is evaporated to give a brown foam which is dissolved in acetone
(3 ml). Slow evaporation for about 12 hours from this
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
slowly added to a cooled (0-5 ° C), stirred solution of 1 "amine (364 mg) from Example 1 (b) and sodium bicarbonate <EMI ID = 76.1>
minutes cold and for 1 hour at room temperature. The acetone is evaporated and the acidified aqueous solution is
<EMI ID = 77.1>
with dried ethyl acetate gives an orange gum which crystallizes. Read in methanol (3 ml) to give a solid in
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
then separated. This solution is washed with water (3 x
20 ml) dried and evaporated to give a brown gum, the residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
hours and then water (50 ml) is added. The solution is evaporated in vacuo and the residual brown solid is continuously extracted with acetone for 3 hours, Evaporation
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
Following the procedures of Examples 9 (a)
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
than. The compound has the following properties
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1> <EMI ID = 91.1>
phy on paper and by electrophoresis, the results of which are given in Table III which is, at the same time as the
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
the amine is finished. The solution is stirred for 5 hours
<EMI ID = 95.1>
thiocyanates <EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
by ether. The residual solution is acidified and extracted
<EMI ID = 99.1>
vis-à-vis �. aureua ,.
The biological results obtained are shown in the following table;
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
CLAIMS.
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>