Vynález se týká způsobu výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4-(substituovaných)-1 -butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce I

kde R značí n-butylovou skupinu nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu a

Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylenovou nebo 2,2-dimethylpropylenovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I představují významný meziprodukt při syntéze 15,15-ketalů prostaglandinů a jejich analogů.

Pro biologickou aktivitu přírodních prostaglandinů je rozhodující stereochemie hydroxylové skupiny v poloze 15 (trvale používáno prostaglandinové číslování). Všeobecně je účinnost isomerů 15α podstatně vyšší než u 15/3 isomerů, přičemž i odpovídající methylethery vykazují významnou biologickou účinnost. Jsou však známy případy u prostaglandinů modifikovaných v ω-řetězci, že i některé 15-isomery vykazují zajímavé účinky. Podobně bylo prokázáno, že 15,15-ketaly v některých případech mají vyšší luteolytickou aktivitu [J. Med. Chem. 21,443 (1978), nebo usnadňují uchycení embrya v děložní stěně (čs. autorské osvědčení č. 264 861)]. Doposud známé postupy přípravy sloučeniny obecného vzorce I (viz svrchu uvedené citace) spočívají v tom, že se ze snadno dostupného meziproduktu obecného vzorce II

O

kde R a Y mají shora uvedený význam a R¹ značí p-fenylbenzoyl, působením alkoholu za katalýzy bazicky reagujících činidel (uhličitanu sodného nebo draselného) uvolní hydroxylová skupina v poloze II, chrání se ve formě hemiacetálu a nakonec se redukuje diisobutylaluminiumhydridem, nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem (čs. autorské osvědčení č. 230 650). Nevýhodou tohoto třístupňového postupu je nesnadné odstraňování p-fenylbenzoanu methylnatého, vyžadující chromatografické dělení. Rovněž příprava chráněného pro

CS 266 916 B1 duktu přináší řadu problémů. Určité zjednodušení shora uvedeného postupu u analogických sloučenin obecného vzorce II, pro R¹ značící benzoylovou skupinu a R značí 4-chlorfenoxylovou, 4-fluorfenoxylovou, 3-trifluormethylfenoxylovou nebo fenoxylovou skupinu, přináší způsob [J. Med. Chem. 21, 443 (1978)], při kterém se odstraní chránící skupina a současně provede redukce laktanového seskupení. V tomto případě je nutné provádět izolaci žádaného laktolu pomocí chromatografických metod, jako sloupcovou chromatografii. Z těchto důvodů popsaný způsob nelze prakticky využívat v technologickém měřítku.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který celý postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I podstatně zjednodušuje.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá na přímé redukci snadno dostupného laktonu obecného vzorce II, kde R a R¹ mají shora uvedený význam, diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v prostředí bezvodého hexanu, heptanu, toluenu, xylénu nebo jejich směsi při teplotě —50 až —60 °C v inertní atmosféře, s výhodou pod dusíkem nebo argonem (zbaveném vlhkosti a stop kyslíku) s 1,2 až 2 ekvimolárním přebytkem redukčního činidla, po dobu 10 až 30 minut. Po ukončené redukci (snadno se její průběh sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě) a po zahřátí směsi na teplotu —15 až —10 °C se přebytek redukčního činidla rozloží nižším alkoholem s 1 až 3 atomy uhlíku. Po následujícím zahřátí na teplotu 20 až 30 °C za míchání se gelovitá směs hlinitých solí převede do krystalické (tuhé) formy během 30 až 90 minut. Potom se hlinité soli odsají, degerují 2- až 4krát chlorovaným organickým rozpouštědlem, s výhodou dichlormethanem nebo dichlorethanem, a ze spojených organických podílů se oddestilují (na rotační vakuové odparce) rozpouštědla za sníženého tlaku. Z destilačního zbytku sirupovitého charakteru se připraví při teplotě 20 až 30 °C nasycený roztok v ethyl- nebo isopropylacetátu, který se popřípadě přečistí pomocí aktivního uhlí. Po ochlazení na —10 až —20 °C se po několika hodinovém stání (výhodné je přidat několik krystalů čisté sloučeniny obecného vzorce I) vyloučí produkt obecného vzorce I, který se odsaje a 1- až 3krát se promyje výše uvedeným rozpouštědlem při teplotě 0 až — 10 °C. Tímto postupem získané krystaly obsahují minimálně 92 % produktu obecného vzorce I. Po odpaření matečních louhů k suchu je možné získat další podíl produktu pomocí jednoduchého provedení sloupcové filtrace (chromatografie).

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce a snadná izolace produktu i v provozních podmínkách. Malá spotřeba rozpouštědel značně snižuje náklady na jejich čištění a čistotu odpadních vod.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní, a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

CS 266 916 Bl

Příklad 1 (± )-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(3-chlorfenoxy)-l-butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diol (obecný vzorec I, kde R = 3-chlorfenoxyskupina a Y = ethylenová skupina).

K roztoku 34,5 g (61,5 milimol) laktonu obecného vzorce II (kde R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu, R¹ značí p-fenylbenzoylovou a Y značí ethylenovou skupinu) rozpuštěného v 2 450 g heptanu bylo po ochlazení na teplotu — 55 až —60 °C přidáno během 10 minut 316 ml diisobutylaluminiumhydridu (1 M roztok v hexanu) a po 25 minutách míchání při této teplotě v atmosféře dusíku, byla reakční směs zahřáta na teplotu —15 °C a rozložena 53 ml methanolu. Potom bylo při teplotě reakční směsi přidáno 150 ml ledové vody a pozvolna vše zahřáto na 25 °C.

Po 1 hodině míchání při této teplotě se změnila gelovitá konzistence hlinitých solí v krystalickou fázi, která byla odsáta, promyta 4krát 100 ml teplého (30 až 35 °C) dichlormethanu, spojené organické podíly byly vysušeny síeanem horečnatým, rozpouštědla odpařena a medovitý destilační zbytek byl rozpuštěn při teplotě 25 až 28 °C na nasycený roztok v ethylacetátu a ochlazen na —15 °C. K chladnému roztoku bylo přidáno 0,1 g připraveného krystalického produktu vzorce I a při této teplotě volně krystalováno 5 až 20 hodin. Potom byly vyloučené krystaly odsáty, promyty 2krát 15 ml vychlazeného ethylacetátu na teplotu —10 až — 15 °C. Bylo získáno 10,2 g produktu o teplotě tání 96 až 98 °C. Další podíl produktu se získal po odpaření matečných louhů pomocí sloupcové filtrace. Celkem bylo získáno 22,3 g produktu, 1.1. 97 až 99 °C. Pro C_I9H₂₃Č1O₆ (382,8) vypočteno: 59,60 % C, 6,06 % H, 9,26% Cl, nalezeno: 59,92 %C, 6,19 % H, 9,47 % Cl. Infračervené spektrum obsahuje cha rakteristické pásy při 3 600 a široký při 3 400 cm^-1 odpovídající valenční rotaci volné a asociované OH skupině, 3 020 cm^-1 valenční vibrace =CH vazeb, 1 610 a 1 600 cm^-1 valenční vibrace C = C v aromatickém jádře, 2 980, 1 480 a 1 285 cm¹ valenční a deformační vibrace C—H vazeb. Hmotnostní spektrum byly charakteristické iontové druhy (m/z; rel. int. %) 241 (3) odpovídá fragmentu [M]⁺.

— C1C₆H₃OCH₂; 224 (30); 233 (100) odpovídá fragmentu [M⁺]. —C1C₆H₃OCH₂—H₂O; 141 (5) odpovídá iontu C1C_SH₃OCH₂ ⁺; 161 (10); 133 (16) odpovídá iontu [M]⁺. — 2 H2O—

C_IOH_IOC10₂; 111 (6) odpovídá iontu C1C₆H₃; 105 (13); 79 (38), 69 (51) přísluší iontovým druhům vzniklým z aromatického systému.

Příklad 2 (3 a a, 4/?, 5a, 6aa)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-loktenyl] hexahydro - 2H - cyklopental [b]furan-2,5-dioí (obecný vzorec I, kde R značí n-butylovou skupinu a Y značí ethylenovou skupinu). K roztoku 9,8 g (24,6 milomol) laktonu obecného vzorce II (kde R a Y mají shora uvedený význam a R’ značí p-fenylbenzoylovou skupinu) v 238 ml hexanu bylo přidáno při teplotě —50 až —55 °C 96 ml 18% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 6,2 g produktu oiejovité konzistence. Infračervené spektrum obsahuje pásy 3 600 a široký pás centrovaný při 3 415 cm¹ odpovídá valenční vibraci OH skupiny, 2 997, 2 880, 1 482 a 1 380 cm^-1 přísluší valenčním a deformačním vibracím CH vazeb. V hmotnostním spektru byly nalezeny charakteristické iontové druhy (m/z, rel. int. %): 294 (2) odpovídá iontu [M]⁺. -H2O 241 (5) odpovídá [M]⁺. -C5H„, 223 (100) odpovídá [M]⁺. -C5Hlt —H20,169 (40 %) [M]⁺. — C8H₁₅O₂, 133 (11) odpovídá [M]⁺.

C₈H_I9O₄.