Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4-(substituovaných)-l-butenyI]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diolů

Abstract

Způsob výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4- -(substituovaných)-l-butenyl]hexahydro-2Hcyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce I, kde R značí n-butyíovou nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu, Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylovou nebo 3,3-dimethylpropylenovou skupinu, z laktonu obecného vzorce II, kde R a Y mají shora uvedený význam a R1 značí p-fenylbenzoylovou skupinu, redukcí diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydridem, která se provádí v bezvodém rozpouštědle při —50 až —60 °C v inertní atmosféře. Vynález významným způsobem zjednodušuje syntézu prostaglandinových derivátů, které nalezly široké využití ve veterinární medicíně.

Landscapes

Show more

CS266916B1

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Jiri Akademik Mostecky
Jaroslav Ing Pis
Jan Ing Csc Stanek
Jaroslav Doc Ing Csc Palecek
Vladimir Ing Votava
Vladislav Rndr Csc Kubelka
Antonin Ing Capek
Marie Rndr Ledvinova
Bohumil Ing Zak
Vladimir Ing Csc Dolansky

Worldwide applications
1987 CS

Application CS875676A events

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4-(substituovaných)-1 -butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce I
kde R značí n-butylovou skupinu nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu a
Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylenovou nebo 2,2-dimethylpropylenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I představují významný meziprodukt při syntéze 15,15-ketalů prostaglandinů a jejich analogů.
Pro biologickou aktivitu přírodních prostaglandinů je rozhodující stereochemie hydroxylové skupiny v poloze 15 (trvale používáno prostaglandinové číslování). Všeobecně je účinnost isomerů 15α podstatně vyšší než u 15/3 isomerů, přičemž i odpovídající methylethery vykazují významnou biologickou účinnost. Jsou však známy případy u prostaglandinů modifikovaných v ω-řetězci, že i některé 15-isomery vykazují zajímavé účinky. Podobně bylo prokázáno, že 15,15-ketaly v některých případech mají vyšší luteolytickou aktivitu [J. Med. Chem. 21,443 (1978), nebo usnadňují uchycení embrya v děložní stěně (čs. autorské osvědčení č. 264 861)]. Doposud známé postupy přípravy sloučeniny obecného vzorce I (viz svrchu uvedené citace) spočívají v tom, že se ze snadno dostupného meziproduktu obecného vzorce II
O
kde R a Y mají shora uvedený význam a R1 značí p-fenylbenzoyl, působením alkoholu za katalýzy bazicky reagujících činidel (uhličitanu sodného nebo draselného) uvolní hydroxylová skupina v poloze II, chrání se ve formě hemiacetálu a nakonec se redukuje diisobutylaluminiumhydridem, nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem (čs. autorské osvědčení č. 230 650). Nevýhodou tohoto třístupňového postupu je nesnadné odstraňování p-fenylbenzoanu methylnatého, vyžadující chromatografické dělení. Rovněž příprava chráněného pro
CS 266 916 B1 duktu přináší řadu problémů. Určité zjednodušení shora uvedeného postupu u analogických sloučenin obecného vzorce II, pro R1 značící benzoylovou skupinu a R značí 4-chlorfenoxylovou, 4-fluorfenoxylovou, 3-trifluormethylfenoxylovou nebo fenoxylovou skupinu, přináší způsob [J. Med. Chem. 21, 443 (1978)], při kterém se odstraní chránící skupina a současně provede redukce laktanového seskupení. V tomto případě je nutné provádět izolaci žádaného laktolu pomocí chromatografických metod, jako sloupcovou chromatografii. Z těchto důvodů popsaný způsob nelze prakticky využívat v technologickém měřítku.
Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který celý postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I podstatně zjednodušuje.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá na přímé redukci snadno dostupného laktonu obecného vzorce II, kde R a R1 mají shora uvedený význam, diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem v prostředí bezvodého hexanu, heptanu, toluenu, xylénu nebo jejich směsi při teplotě —50 až —60 °C v inertní atmosféře, s výhodou pod dusíkem nebo argonem (zbaveném vlhkosti a stop kyslíku) s 1,2 až 2 ekvimolárním přebytkem redukčního činidla, po dobu 10 až 30 minut. Po ukončené redukci (snadno se její průběh sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě) a po zahřátí směsi na teplotu —15 až —10 °C se přebytek redukčního činidla rozloží nižším alkoholem s 1 až 3 atomy uhlíku. Po následujícím zahřátí na teplotu 20 až 30 °C za míchání se gelovitá směs hlinitých solí převede do krystalické (tuhé) formy během 30 až 90 minut. Potom se hlinité soli odsají, degerují 2- až 4krát chlorovaným organickým rozpouštědlem, s výhodou dichlormethanem nebo dichlorethanem, a ze spojených organických podílů se oddestilují (na rotační vakuové odparce) rozpouštědla za sníženého tlaku. Z destilačního zbytku sirupovitého charakteru se připraví při teplotě 20 až 30 °C nasycený roztok v ethyl- nebo isopropylacetátu, který se popřípadě přečistí pomocí aktivního uhlí. Po ochlazení na —10 až —20 °C se po několika hodinovém stání (výhodné je přidat několik krystalů čisté sloučeniny obecného vzorce I) vyloučí produkt obecného vzorce I, který se odsaje a 1- až 3krát se promyje výše uvedeným rozpouštědlem při teplotě 0 až — 10 °C. Tímto postupem získané krystaly obsahují minimálně 92 % produktu obecného vzorce I. Po odpaření matečních louhů k suchu je možné získat další podíl produktu pomocí jednoduchého provedení sloupcové filtrace (chromatografie).
Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce a snadná izolace produktu i v provozních podmínkách. Malá spotřeba rozpouštědel značně snižuje náklady na jejich čištění a čistotu odpadních vod.
Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní, a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.
CS 266 916 Bl
Příklad 1 (± )-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(3-chlorfenoxy)-l-butenyl]hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2,5-diol (obecný vzorec I, kde R = 3-chlorfenoxyskupina a Y = ethylenová skupina).
K roztoku 34,5 g (61,5 milimol) laktonu obecného vzorce II (kde R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu, R1 značí p-fenylbenzoylovou a Y značí ethylenovou skupinu) rozpuštěného v 2 450 g heptanu bylo po ochlazení na teplotu — 55 až —60 °C přidáno během 10 minut 316 ml diisobutylaluminiumhydridu (1 M roztok v hexanu) a po 25 minutách míchání při této teplotě v atmosféře dusíku, byla reakční směs zahřáta na teplotu —15 °C a rozložena 53 ml methanolu. Potom bylo při teplotě reakční směsi přidáno 150 ml ledové vody a pozvolna vše zahřáto na 25 °C.
Po 1 hodině míchání při této teplotě se změnila gelovitá konzistence hlinitých solí v krystalickou fázi, která byla odsáta, promyta 4krát 100 ml teplého (30 až 35 °C) dichlormethanu, spojené organické podíly byly vysušeny síeanem horečnatým, rozpouštědla odpařena a medovitý destilační zbytek byl rozpuštěn při teplotě 25 až 28 °C na nasycený roztok v ethylacetátu a ochlazen na —15 °C. K chladnému roztoku bylo přidáno 0,1 g připraveného krystalického produktu vzorce I a při této teplotě volně krystalováno 5 až 20 hodin. Potom byly vyloučené krystaly odsáty, promyty 2krát 15 ml vychlazeného ethylacetátu na teplotu —10 až — 15 °C. Bylo získáno 10,2 g produktu o teplotě tání 96 až 98 °C. Další podíl produktu se získal po odpaření matečných louhů pomocí sloupcové filtrace. Celkem bylo získáno 22,3 g produktu, 1.1. 97 až 99 °C. Pro CI9H23Č1O6 (382,8) vypočteno: 59,60 % C, 6,06 % H, 9,26% Cl, nalezeno: 59,92 %C, 6,19 % H, 9,47 % Cl. Infračervené spektrum obsahuje cha rakteristické pásy při 3 600 a široký při 3 400 cm-1 odpovídající valenční rotaci volné a asociované OH skupině, 3 020 cm-1 valenční vibrace =CH vazeb, 1 610 a 1 600 cm-1 valenční vibrace C = C v aromatickém jádře, 2 980, 1 480 a 1 285 cm1 valenční a deformační vibrace C—H vazeb. Hmotnostní spektrum byly charakteristické iontové druhy (m/z; rel. int. %) 241 (3) odpovídá fragmentu [M]+.
— C1C6H3OCH2; 224 (30); 233 (100) odpovídá fragmentu [M+]. —C1C6H3OCH2—H2O; 141 (5) odpovídá iontu C1CSH3OCH2 +; 161 (10); 133 (16) odpovídá iontu [M]+. — 2 H2O—
CIOHIOC102; 111 (6) odpovídá iontu C1C6H3; 105 (13); 79 (38), 69 (51) přísluší iontovým druhům vzniklým z aromatického systému.
Příklad 2 (3 a a, 4/?, 5a, 6aa)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-loktenyl] hexahydro - 2H - cyklopental [b]furan-2,5-dioí (obecný vzorec I, kde R značí n-butylovou skupinu a Y značí ethylenovou skupinu). K roztoku 9,8 g (24,6 milomol) laktonu obecného vzorce II (kde R a Y mají shora uvedený význam a R’ značí p-fenylbenzoylovou skupinu) v 238 ml hexanu bylo přidáno při teplotě —50 až —55 °C 96 ml 18% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 6,2 g produktu oiejovité konzistence. Infračervené spektrum obsahuje pásy 3 600 a široký pás centrovaný při 3 415 cm1 odpovídá valenční vibraci OH skupiny, 2 997, 2 880, 1 482 a 1 380 cm-1 přísluší valenčním a deformačním vibracím CH vazeb. V hmotnostním spektru byly nalezeny charakteristické iontové druhy (m/z, rel. int. %): 294 (2) odpovídá iontu [M]+. -H2O 241 (5) odpovídá [M]+. -C5H„, 223 (100) odpovídá [M]+. -C5Hlt —H20,169 (40 %) [M]+. — C8H15O2, 133 (11) odpovídá [M]+.
C8HI9O4.

Claims (1)
Hide Dependent

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 4-[(E)-3,3-alkylendioxy-4-(substituovaných)-l-butenyl]hexahydro-2Hcyklopenta[b]furan-2,5-diolů obecného vzorce I
    OH
    kde R značí n-butylovou nebo 3-chlorfenoxylovou skupinu a
    Y značí ethylenovou, propylenovou, tetramethylenovou nebo 3,3-dimethylpropylenovou skupinu, redukcí laktonu obecného vzorce II
    kde R a Y mají shora uvedený význam a R1 značí p-fenylbenzoylovou skupinu, diisobutylaluminiumhydridem nebo ethoxy-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem vyznačený tím, že se redukce provádí v bezvodém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího hexan, heptan, toluen, xylen a/nebo jejich směsi, při teplotě —50 až —60 °C v inertní atmosféře s 1,2 až 2 ekvimolárním přebytkem redukčního činidla po dobu 10 až 30 minut, načež po ukončené redukci se přebytečný hydrid rozloží alko holém s 1 až 3 atomy uhlíku a po zahřátí reakční směsi na teplotu 20 až 30 °C se vzniklá ge- ( lovitá směs hlinitých solí krystalického charakteru oddělí, digeruje chlorovaným organickým rozpouštědlem, ze spojených organických podílů se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a destilační zbytek se převede při teplotě 20 až
    CS 266 916 B1
    30 °C na nasycený roztok v ethylacetátu nebo isopropylacetátu, z kterého se po ochlazení na — 10 až —20 °C vyloučený produkt obecného vzorce I odsaje a z matečných louhů se po odpaření získá další podíl produktu obecného vzorce I pomocí sloupcové chromatografie.