JP2770357B2 - Method for producing nucleoside derivative - Google Patents
Method for producing nucleoside derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イノシンを原料とするヌクレオシド誘導体
の製造方法に関し、詳しくは2′,3′−ジデヒドロ−
2′,3′−ジデオキシ−5′−0−アシルイノシンおよ
び2′,3′−ジデオキシイノシンの製造方法に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a nucleoside derivative using inosine as a raw material, and more particularly to 2 ′, 3′-didehydro-
The present invention relates to a method for producing 2 ', 3'-dideoxy-5'-0-acylinosine and 2', 3'-dideoxyinosine.
2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシ−5′
−0−アシルイノシンは、薬理活性を示す各種物質の製
造中間体として重要である。2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-5 '
-O-Acyl inosine is important as an intermediate for producing various substances having pharmacological activity.
また2′,3′−ジデオキシイノシンは抗ウイルス活性
があることから、医薬への応用が期待される。In addition, since 2 ', 3'-dideoxyinosine has antiviral activity, it is expected to be applied to pharmaceuticals.
ヌクレオシドを原料とする2′,3′−ジデオキシヌク
レオシドの合成方法のうち、本発明による方法に近い手
段をとるものとして、以下の3例が知られている。Among the methods for synthesizing 2 ', 3'-dideoxy nucleosides using nucleosides as raw materials, the following three examples are known as those which take means close to the method according to the present invention.
1) M.J.Robius et al.,Tetrahedron Lett.25.367(1
984)、 2) B.Samuelsson et al.,Acta Chem.Scand.,B36,251
(1982)、 3) J.Chattopadhyaya et al.,Acta Chem.Scand.,B4
0,251(1982)。1) MJRobius et al., Tetrahedron Lett. 25 .367 (1
984), 2) B. Samuelsson et al., Acta Chem. Scand., B36 , 251
(1982), 3) J. Chattopadhyaya et al., Acta Chem. Scand., B4
0, 251 (1982).
しかし、これらは何れもアデノシン又は保護されたア
デノシンを基板としたものであって、イノシンを用いた
2′,3′−ジデオキシヌクレオシドを製造した報告はな
い。However, these all use adenosine or protected adenosine as a substrate, and there is no report of producing 2 ', 3'-dideoxynucleoside using inosine.
その理由は、亜鉛錯体が接触水素添加の際の触媒毒と
なるほか、生成物の単離精製の際の妨げとなるために効
率のよい除去方法がなかったことによると考えられる。The reason is considered to be that the zinc complex not only acts as a catalyst poison during catalytic hydrogenation, but also hinders the isolation and purification of the product, so that there was no efficient removal method.
もう一つの理由は、2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′
−ジデオキシイノシン誘導体(III)は、接触水素添加
の際、含水の溶媒では基質の分解を起こし、これを有効
に防止する方法がなかったことである。Another reason is that 2 ', 3'-didehydro-2', 3 '
-The dideoxyinosine derivative (III) causes decomposition of the substrate in a solvent containing water during catalytic hydrogenation, and there is no method for effectively preventing this.
本発明の課題は、原料として安価なイノシンを用い
て、反応途中において生成する亜鉛錯体の効率のよい除
去方法を確立し、また、分解物であるヒポキサンチンの
副成の少ない触媒水素添加方法を見出すことにより、薬
理活性物質の中間体として重要な2′,3′−ジデヒドロ
−2′,3′−ジデオキシイノシンおよび抗ウイルス活性
を有する2′,3′−ジデオキシイノシンを工業的に有利
に製造することができる方法を提供することにある。An object of the present invention is to use a low-cost inosine as a raw material, establish an efficient method for removing a zinc complex generated in the course of the reaction, and provide a method for catalytic hydrogenation with less byproduct of hypoxanthine which is a decomposition product. It has been found that 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyinosine which is important as an intermediate of a pharmacologically active substance and 2 ', 3'-dideoxyinosine having antiviral activity can be industrially advantageously produced. It is to provide a method that can be used.
本発明者らは、アデノシンから2′,3′−ジデオキシ
アデノシンを製造する従来の文献記載の方法をイノシン
を原料とする方法に応用することを検討し、更に新たな
検討を加えた結果、工業的にすぐれた2′,3′−ジデオ
キシイノシンの製造方法を見出し、本発明を完成するに
至った。The present inventors studied the application of a conventional method for producing 2 ', 3'-dideoxyadenosine from adenosine to a method using inosine as a raw material. The present inventors have found an excellent method for producing 2 ', 3'-dideoxyinosine and completed the present invention.
すなわち、本発明の一般式 で示される2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の製造方法は、請求項1に記載の
ように、一般式 (式中、HXは9位で糖部分に結合しているヒポキサンチ
ンを、XはCl,BrまたはIを、R3はHまたは容易に脱離
可能な保護基を、R4はアシル基を、それぞれ表す。) で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする。That is, the general formula of the present invention The method for producing the 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleoside derivative represented by the general formula (1) (Where H X is hypoxanthine linked to the sugar moiety at the 9-position, X is Cl, Br or I, R 3 is H or a readily removable protecting group, and R 4 is an acyl group. Wherein the inosine derivative represented by the following formula is reacted in an organic solvent in the presence of zinc powder and acetic acid, and then the zinc complex is removed.
この2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド(III)を、請求項7に記載のように、Pdの
触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエ
ステル交換反応に付すことにより、一般式 で示される2′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体
(IV)が得られる。The catalytic hydrogenation of the 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleoside (III) in the presence of a Pd catalyst as described in claim 7, followed by hydrolysis or transesterification. By adding to the general formula 2 ′, 3′-dideoxynucleoside derivative (IV)
この2′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体(IV)
を、イノシンから連続的にかつ工業的に有利に製造する
には、請求項10に記載のように、次の工程に従えばよ
い。This 2 ', 3'-dideoxynucleoside derivative (IV)
Can be continuously and industrially advantageously produced from inosine by following the steps described in claim 10.
式中、R1はアルキル基を、R2はアルキル基又はアリー
ル基を、R3,R4,HX,Xは前記と同意義を、それぞれ表す。 In the formula, R 1 represents an alkyl group, R 2 represents an alkyl group or an aryl group, and R 3 , R 4 , H X , and X each have the same meaning as described above.
第一工程は、Mengelらの方法(R.Mengel et al.,Lieb
ig Anm.Chem.,1585(1977)を改良し、ジメチルホルム
アミド(DMF)中、イノシンとトリアルキルオルソアセ
テートを反応させ、2′位,3′位が1−アルコキシアル
キリデン化、又は1−アルキルアリールアルキリデン化
されたイノシン誘導体〔I〕を得る工程である。ここ
で、有機酸としてはトリクロロ酢酸、パラトルエンスル
ホン等が用いられる。The first step is the method of Mengel et al. (R. Mengel et al., Lieb
ig Anm. Chem., 1585 (1977) was improved, and inosine and trialkyl orthoacetate were reacted in dimethylformamide (DMF) to form 1-alkoxyalkylidene or 1-alkylaryl at the 2 ′ and 3 ′ positions. This is a step of obtaining an alkylidinated inosine derivative [I]. Here, trichloroacetic acid, p-toluenesulfone, or the like is used as the organic acid.
1−アルコキシアルキリデン化又は1−アルコキシア
リールアルキリデン化における、アルコキシ基の炭素数
は1〜12である。例えば、メトキシ又はエトキシ基が採
用される。In the 1-alkoxyalkylidation or the 1-alkoxyarylalkylidation, the alkoxy group has 1 to 12 carbon atoms. For example, a methoxy or ethoxy group is employed.
1−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基は、
例えばメチリデンやエチリデン基である。1−アルコキ
シアリールアルキリデン基のアリールアルキリデン基
は、例えばベンジリデンである。The alkylidene group of the 1-alkoxyalkylidene group is
For example, a methylidene or ethylidene group. The arylalkylidene group of the 1-alkoxyarylalkylidene group is, for example, benzylidene.
このようにして、イノシンから2′位,3′位が1−ア
ルコキシアルキリデン化または1−アルコキシアリール
アルキリデン化されたイノシン誘導体(I)が得られ
る。Thus, the inosine derivative (I) in which the 2'-position and the 3'-position are 1-alkoxyalkylidene- or 1-alkoxyarylalkylidene-modified from inosine is obtained.
第二工程は、上記イノシン誘導体(I)を有機溶媒中
において有機酸の存在下、又は非存在下にハロゲン化ア
シル又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応せし
め、アシルオキシ基とハロゲン原子を2′位,3′位(又
は3′位,2′位)に導入したイノシン誘導体〔II〕を製
造する工程である。In the second step, the inosine derivative (I) is reacted with an acyl halide or an organic acid anhydride and hydrogen halide in an organic solvent in the presence or absence of an organic acid to form an acyloxy group and a halogen atom in an organic solvent. This is a step of producing an inosine derivative [II] introduced at the 'position, 3'position (or 3'position, 2'position).
有機溶媒中に含有する有機酸は、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸等、炭素数が1〜12の有機酸である。The organic acid contained in the organic solvent is an organic acid having 1 to 12 carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, and propionic acid.
使用する有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ジオキ
サン、リン酸トリメチル、ジクロルメタン或いは、DMF
等の有機溶媒である。The organic solvent used is, for example, acetonitrile, dioxane, trimethyl phosphate, dichloromethane, or DMF
And other organic solvents.
ハロゲン化アシルのハロゲン原子は例えば塩素、臭
素、又はヨウ素である。The halogen atom of the acyl halide is, for example, chlorine, bromine or iodine.
前記ハロゲン化アシルのアシル基は、アセチル、ベン
ゾイル等、炭素数は2〜12である。The acyl group of the acyl halide has 2 to 12 carbon atoms such as acetyl and benzoyl.
有機酸無水物を構成する有機酸は、酢酸、プロピオン
酸等、炭素数が2〜12である。有機酸無水物としては無
水酢酸が好適である。The organic acid constituting the organic acid anhydride has 2 to 12 carbon atoms, such as acetic acid and propionic acid. Acetic anhydride is preferred as the organic acid anhydride.
ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素が採用される。As the hydrogen halide, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide are employed.
第三工程は、前述したように、アシルオキシ基とハロ
ゲン原子を2′位,3′位(または3′位,2′位)に導入
したイノシン誘導体〔II〕を有機溶媒中、酢酸存在下に
亜鉛粉末を反応させ、反応終了後、生成する亜鉛錯体を
効率よく除去し、2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジ
デオキシ−5−O−アシルイノシン〔III〕を製造およ
び精製する工程である。In the third step, as described above, an inosine derivative [II] in which an acyloxy group and a halogen atom have been introduced at the 2'-position or 3'-position (or 3'-position or 2'-position) is prepared in an organic solvent in the presence of acetic acid. A zinc powder is reacted, and after completion of the reaction, the generated zinc complex is efficiently removed to produce and purify 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-5-O-acylinosine [III]. It is a process.
ここで使用する有機溶媒はメタノール、エタノール、
アセトニトリル、THF,DMFあるいはこれらの混合溶媒で
ある。The organic solvents used here are methanol, ethanol,
Acetonitrile, THF, DMF or a mixed solvent thereof.
また亜鉛錯体愛の除去は、イオン交換樹脂、吸着樹脂
又はキレート樹脂を用いることにより、あるいは有機溶
媒と水またはキレート剤の水溶液とで分配することによ
り達成される。キレート剤としては、エチレンジアミン
四酢酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、ポリリン
酸などの酸またはこれらの無機塩が用いられるが、これ
らに限定されることはない。分配の際の有機溶媒として
はクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢
酸エチル等が用いられる。Removal of the zinc complex can be achieved by using an ion exchange resin, an adsorption resin or a chelating resin, or by partitioning the organic solvent with water or an aqueous solution of a chelating agent. Examples of the chelating agent include acids such as ethylenediaminetetraacetic acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, and polyphosphoric acid, and inorganic salts thereof, but are not limited thereto. Chloroform, dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate and the like are used as the organic solvent at the time of distribution.
第四工程は、さらに上記の2′,3′−ジデヒドロ−
2′,3′−ジデオキシ−5′−0−アシルイノシン〔II
I〕を有機溶媒中、Pa−触媒存在下に反応基質の分解を
最小限にし、触媒水素添加して、加水分解又はエステル
変換反応に対し、2′,3′−ジデオキシイノシン誘導体
〔IV〕を得る工程である。In the fourth step, the above 2 ′, 3′-didehydro-
2 ', 3'-dideoxy-5'-0-acylinosine [II
I) in an organic solvent in the presence of a Pa-catalyst to minimize the decomposition of the reaction substrate and hydrogenate the catalyst to give the 2 ', 3'-dideoxyinosine derivative [IV] for the hydrolysis or ester conversion reaction. This is the step of obtaining.
有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、または酢酸エチル等が採用
される。As the organic solvent, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate or the like is employed.
接触水素添加のPd−触媒としてはPd炭素、Pd−BaCO3,
Pd−CaCO3等が採用される。Pd-catalysts for catalytic hydrogenation include Pd carbon, Pd-BaCO 3 ,
Pd-CaCO 3 or the like is employed.
以上の本発明をさらに具体的に説明すると次の通りで
ある。イソシンを用いた1−アルコキシアルキリデン化
反応はDMF中で塩化水素を用いる前記Mengelらの方法が
知られている。しかし、この条件は無水条件を必要とす
る他、塩化水素を用いるなど工業的実用性という観点か
ら見ると困難がある。The present invention will be described more specifically as follows. For the 1-alkoxyalkylidation reaction using isosine, the above-mentioned method of Mengel et al. Using hydrogen chloride in DMF is known. However, these conditions require anhydrous conditions, and there are difficulties in terms of industrial practicability such as using hydrogen chloride.
本発明者らは反応条件を検討した結果、DMF溶媒中、
有機酸を用いることにより収率よく、2′,3′位が1−
アルコキシアルキリデン化又は1−アルコキシアリール
アルキリデン化されたイノシン誘導体〔I〕が得られる
ことを見出した。The present inventors have studied the reaction conditions, as a result, in DMF solvent,
By using an organic acid, the 2'- and 3'-positions are 1-
They have found that an alkoxyalkylidene or 1-alkoxyarylalkylidinated inosine derivative [I] can be obtained.
DMF中に含有する有機酸としてはトリクロロ酢酸など
のカルボン酸類、又はパラトルエンスルホン酸などのス
ルホン酸類が好ましい。またトリクロロ酢酸、パラトル
エンスルホン酸の場合反応は10モル%以下の触媒量で進
行する。As the organic acid contained in DMF, carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as paratoluenesulfonic acid are preferable. In the case of trichloroacetic acid and paratoluenesulfonic acid, the reaction proceeds with a catalyst amount of 10 mol% or less.
これらの有機酸類はDMFを減圧留去後、酢酸エチル等
の有機溶媒を加えると、生成物が難溶性なために、ろ過
によって除くことができ、不純物のない2′,3′位が1
−アルコキシアルキリデン化又は1−アルコキシアリー
ルアルキリデン化されたイノシン誘導体〔I〕が容易に
得られる。These organic acids can be removed by filtration after distilling off DMF under reduced pressure and adding an organic solvent such as ethyl acetate, since the product is hardly soluble, and can be removed by filtration.
An inosine derivative [I] which is -alkoxyalkylidinated or 1-alkoxyarylalkylidinated can be easily obtained.
ここで、アルコキシ基の炭素数は1〜12の範囲であれ
ば、特に限定されない。すなわち、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等がある。これらのうち、メトキシ、エトキシが
経済上の点から特に好ましい。また、アルコキシアルキ
リデン基のアルキリデン基は実用上の観点から、メチリ
デン又はエチリデン基が好んで用いられる。更に、アリ
ールアルキリデン基等の場合においては、ベンジリデン
等が実用的である。Here, the number of carbon atoms of the alkoxy group is not particularly limited as long as it is in the range of 1 to 12. That is, there are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Of these, methoxy and ethoxy are particularly preferred from the economical point of view. As the alkylidene group of the alkoxyalkylidene group, a methylidene or ethylidene group is preferably used from a practical viewpoint. Further, in the case of an arylalkylidene group or the like, benzylidene or the like is practical.
次に、イノシン誘導体〔I〕は、有機溶媒中、有機酸
の存在下、ハロゲン化アシルと、又は有機酸無水物及び
ハロゲン化水素と反応せしめることにより、アシルオキ
シ基とハロゲン原子を2′位,3′位(又は3′位,2′
位)に導入したイノシン誘導体〔II〕に導かれる。Next, the inosine derivative [I] is reacted with an acyl halide, or an organic acid anhydride and hydrogen halide in an organic solvent in the presence of an organic acid, to thereby convert the acyloxy group and the halogen atom to the 2′-position. 3 'position (or 3' position, 2 '
) Introduced into the inosine derivative [II].
ここで有機溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル等が好ましい。有機溶媒中に含有
せしめる有機酸の炭素数は1〜12の範囲であれば酢酸、
プロピオン酸、酪酸等のいずれであってもい。その中で
も蟻酸、酢酸の使用がより好ましい。この時、有機酸は
存在しなくとも、反応は収率よく進行するが、より長い
反応時間を必要とする。Here, as the organic solvent, acetonitrile, dioxane, trimethyl phosphate and the like are preferable. If the carbon number of the organic acid to be contained in the organic solvent is in the range of 1 to 12, acetic acid,
Any of propionic acid and butyric acid may be used. Among them, use of formic acid and acetic acid is more preferable. At this time, the reaction proceeds in good yield even if no organic acid is present, but requires a longer reaction time.
次に、反応試薬の一つとして用いられるハロゲン化ア
シルのハロゲン原子は塩素、臭素又はヨウ素のいずれも
使用可能である。又、ハロゲン化アシルのアシル基は炭
素数が2〜12の範囲であれば、特に限定されない。例え
ばアセチル、プロピオニル、オキサリル、マロニル、ベ
ンゾイル、トリオイル等がある。このうちアセチル基や
ベンゾイル基が最も好ましい。Next, as the halogen atom of the acyl halide used as one of the reaction reagents, any of chlorine, bromine and iodine can be used. The acyl group of the acyl halide is not particularly limited as long as it has 2 to 12 carbon atoms. Examples include acetyl, propionyl, oxalyl, malonyl, benzoyl, trioil and the like. Of these, an acetyl group and a benzoyl group are most preferred.
同じく、反応試薬の1つである有機酸無水物について
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が使用可
能であるがこのうち、容易に入手でき、反応効率もよい
無水酢酸がより好ましい。Similarly, as the organic acid anhydride which is one of the reaction reagents, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride and the like can be used, and among them, acetic anhydride which is easily available and has high reaction efficiency is more preferable.
更に反応試薬となるハロゲン化水素は、塩化水素、臭
素水素又はヨウ化水素のいずれかが用いられる。この場
合、ハロゲン化水素はガスで用いられてもよいし、系中
で製造してもよい。Further, any of hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide is used as a hydrogen halide as a reaction reagent. In this case, the hydrogen halide may be used as a gas or may be produced in a system.
本発明において用いるハロゲン化アシル又は有機酸無
水物とハロゲン化水素の必要量は出発物質である1−ア
ルコキシアルキリデン化又は1−アルコキシアリールア
ルキリデン化されたイノシン誘導体〔I〕に対して1倍
から5倍モル当量用いる。最も好ましくは、3倍から4
倍モル当量である。The required amount of the acyl halide or organic acid anhydride and the hydrogen halide used in the present invention is 1 to 5 times as much as that of the starting 1-alkoxyalkylidene or 1-alkoxyarylalkylidinated inosine derivative [I]. Use twice molar equivalents. Most preferably, three to four times
Double molar equivalents.
ここで用いる反応温度は、一般に、0℃から75℃の範
囲で用いることができるが最も好ましくは0℃から20℃
である。The reaction temperature used here can be generally used in the range of 0 ° C to 75 ° C, but is most preferably 0 ° C to 20 ° C.
It is.
また反応時間は温度により異なるが、15℃から20℃に
おいては0.5時間が3.0時間が好ましい。The reaction time varies depending on the temperature, but from 15 ° C. to 20 ° C., preferably 0.5 hour and 3.0 hours.
次に、アルキルオキシ基とハロゲン原子が2′位,3′
位(または3′位,2′位)に導入されたイノシン誘導体
〔II〕を有機溶媒中、酢酸の存在下、亜鉛粉末を反応さ
せ、2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシ−
5′−O−アシルイノシン誘導体〔III〕を製造する方
法およびこの反応後の亜鉛錯体除去の方法について述べ
る。後に記す接触水素添加反応の際に亜鉛錯体の混在
は、水素添加反応を著しく阻害する他、亜鉛錯体は水で
処理した場合、ゲル状の水酸化亜鉛となり生成物の精製
を著しく困難にするため、亜鉛錯体の効率のよい除去は
不可欠である。Next, the alkyloxy group and the halogen atom are located at the 2'-position and 3'-position.
The inosine derivative [II] introduced at the 3rd position (or 3 'position, 2' position) is reacted with zinc powder in an organic solvent in the presence of acetic acid to react with 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-. Dideoxy-
A method for producing the 5'-O-acylinosine derivative [III] and a method for removing the zinc complex after the reaction will be described. In the case of the catalytic hydrogenation reaction described later, the mixture of the zinc complex significantly inhibits the hydrogenation reaction, and when the zinc complex is treated with water, the zinc complex becomes gelled zinc hydroxide, making purification of the product extremely difficult. Efficient removal of zinc complexes is essential.
反応の有機溶媒としては、メタノール、エタノールア
セトニトリル、THF,DMF等を用いることができる。また
亜鉛粉末、酢酸の代わりに亜鉛−銅試薬を用いることも
できる。亜鉛粉末は基質に対し2〜3倍当量、酢酸は同
じく2〜3倍当量用いることが望ましく、反応は室温
下、15分から2時間で完結する。As the organic solvent for the reaction, methanol, ethanol acetonitrile, THF, DMF and the like can be used. Also, a zinc-copper reagent can be used instead of zinc powder and acetic acid. It is desirable to use 2 to 3 equivalents of zinc powder and 2 to 3 equivalents of acetic acid, and the reaction is completed in 15 minutes to 2 hours at room temperature.
反応終了後、有機溶媒を除去して得られた残渣の精製
法としては次に述べるいくつかの方法が可能である。After the completion of the reaction, several methods described below can be used for purifying the residue obtained by removing the organic solvent.
残渣をアンモニウム水に溶解し、吸着樹脂(例えばSP
−207三菱化成(株)製)を用い、アンモニウム水−メ
タノールで溶出し、精製する方法がある。この場合5′
−アシル基を除去した2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′
−ジデオキシイノシンを精製に付すこともできる。The residue is dissolved in aqueous ammonium and the adsorption resin (eg, SP
-207 manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd.) and eluted with ammonium water-methanol to purify. In this case 5 '
-2 ', 3'-didehydro-2', 3 'from which the acyl group has been removed
-Dideoxyinosine can also be subjected to purification.
残渣をメタノールに溶解し、キレート樹脂(例えばCR
−10三菱化成(株)製)を用い、メタノールで溶出し精
製する方法もある。キレート樹脂を用いる方法としては
バッチ式の方法も可能である。The residue is dissolved in methanol, and a chelating resin (for example, CR
-10 (manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation) and eluted with methanol for purification. As a method using a chelate resin, a batch type method is also possible.
さらに簡便な方法としては、有機溶媒と水で分配する
ことにより精製することもできる。有機溶媒としてはク
ロロホルム、ジクロロメタン等が適している。また抽出
法としては有機溶媒としてアセトニトリル、THF、酢酸
エチル等の溶媒を水層としてキレート剤の水溶液を用い
る方法がすぐれている。この方法によると有機層に亜鉛
錯体の含まれない2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジ
デオキシイノシン〔III〕が定量的に回収される。キレ
ート剤として、たとえばEDTA−2Naの水溶液は使用前にE
DTAと水酸化ナトリウム等の塩基とから使用直前に調製
し、中性から酸性にて使用することが望ましい。As a simpler method, purification can be performed by partitioning with an organic solvent and water. Suitable organic solvents include chloroform, dichloromethane and the like. As an extraction method, a method using a solvent such as acetonitrile, THF, or ethyl acetate as an organic solvent and an aqueous solution of a chelating agent as an aqueous layer is excellent. According to this method, 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyinosine [III] containing no zinc complex in the organic layer is quantitatively recovered. As a chelating agent, for example, an aqueous solution of EDTA-2Na is used before use.
It is desirable to prepare from DTA and a base such as sodium hydroxide immediately before use, and use it from neutral to acidic.
このようにして得た2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′
−ジデオキシ−5′−O−アシルイノシン〔III〕を触
媒水素添加し、2′,3′−ジデオキシイノシン〔IV〕を
得る工程について述べる。2 ', 3'-didehydro-2', 3 'thus obtained
A process for obtaining 2 ', 3'-dideoxyinosine [IV] by catalytic hydrogenation of -dideoxy-5'-O-acylinosine [III] will be described.
2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシ−5′
−O−アシルイノシン〔III〕および、生成物の2′,
3′−ジデオキシ−5′−O−アセチルイノシン〔IV〕
は、著しく酸に対して不安定であるので、反応系は常に
中性から塩基性に保たれなければならない。さらに、反
応溶媒への水の混入がPd−触媒による触媒水素添加時
に、基質の分解を著しく促進することが判明した。2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-5 '
-O-acylinosine [III] and 2 ',
3'-dideoxy-5'-O-acetylinosine [IV]
Is extremely acid-labile, so the reaction system must always be kept from neutral to basic. Furthermore, it has been found that the incorporation of water into the reaction solvent significantly accelerates the decomposition of the substrate during catalytic hydrogenation with a Pd-catalyst.
従って、反応の際用いる有機溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、
あるいは酢酸エチルなどの非水系の溶媒を用いることが
望ましい。Therefore, as the organic solvent used in the reaction, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile,
Alternatively, it is desirable to use a non-aqueous solvent such as ethyl acetate.
Pd・触媒としては、PdP炭素を始め、二重結合の水素
添加のためには一般に活性が低いとされているPd−BaCO
3,Pd−CaCO3等が適している。これらを用いた場合、系
中への水の混入はPd−炭素の場合と比べて小さいことが
明確となった。工業的に大規模な操作を行なう場合には
Pd−BaCO3,Pd−CaCO3等の引火の恐れのない触媒の使用
が望ましい。Pd-catalysts include PdP carbon, and Pd-BaCO, which is generally considered to have low activity for hydrogenation of double bonds.
3 , Pd-CaCO 3 and the like are suitable. When these were used, it became clear that the contamination of water into the system was smaller than in the case of Pd-carbon. When performing industrial large-scale operations
It is desirable to use a catalyst such as Pd-BaCO 3 and Pd-CaCO 3 which does not cause ignition.
反応速度は、触媒の活性により異なるが、Pd含量とし
て5〜30mol%(基質〔II〕に対して)の触媒添加で、
反応は室温、水素気流下に1〜6時間で完結する。The reaction rate varies depending on the activity of the catalyst, but when the Pd content is 5 to 30 mol% (based on the substrate [II]), the catalyst is added.
The reaction is completed at room temperature under a stream of hydrogen for 1 to 6 hours.
次に各種Pd触媒を用いた場合、水が混在した場合のこ
の反応におけりヒポキサンチンの生成量についての実験
結果を表1に示す。非水系の条件がヒポキサンチンの生
成を押さえるとがわかる。Next, Table 1 shows the experimental results on the amount of hypoxanthine produced in this reaction when various Pd catalysts were used and water was mixed. It can be seen that non-aqueous conditions suppress the formation of hypoxanthine.
反応は生成した2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジ
デオキシ−5′−O−アセチルイノシン15.0mgを用いエ
タノール2ml中で行ない、液体クロマトグラフィーに
て、原料の2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキ
シ−5′−O−アセチルイノシン生成物の2′,3′−ジ
デオキシイノシン〔III〕およびヒポキサンチン〔HX〕
の量を測定した。The reaction was carried out in 2 ml of ethanol using 15.0 mg of the produced 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-5'-O-acetylinosine and, by liquid chromatography, the starting materials 2 ', 3' - didehydro-2 ', 3'-dideoxy-5'-O-acetyl-inosine product 2', 3'-dideoxyinosine (III) and hypoxanthine [H X]
Was measured.
〔実施例〕 以下、実施例に基づき本発明を説明する。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described based on examples.
実施例1 (1) イノシン20.0g(74.6m mol)をDMF70mlに懸濁
させ、トリメチルオルソアセテート14.2ml(1.5当量,11
1.8m mol)とトリクロロ酢酸18.3g(1.5当量,111.8m mo
l)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を約20m
lまで濃縮し、酢酸エチル150mlを加え撹拌した。不溶の
固体をろ取して2′,3′−O−(1−メトキシエチリデ
ン)−イノシン23.4g(72.2m mol,収率96.8%)を白色
粉末として得た。生成物の300MHz NMRおよびFAB−MSス
ペクトルは、本品の構造を支持した。Example 1 (1) Inosine 20.0 g (74.6 mmol) was suspended in DMF 70 ml and trimethyl orthoacetate 14.2 ml (1.5 equivalents, 11 equivalents)
1.8 mmol) and 18.3 g of trichloroacetic acid (1.5 equivalents, 111.8 mmol)
l) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution is
The mixture was concentrated to 1 l, 150 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred. The insoluble solid was collected by filtration to obtain 23.4 g (72.2 mmol, yield 96.8%) of 2 ', 3'-O- (1-methoxyethylidene) -inosine as a white powder. The 300 MHz NMR and FAB-MS spectra of the product supported the structure.
(2) イノシン10.0g(37.3m mol)をDMF25mlに懸濁
させ、トリメチルオルソアセテート7.1ml(1.5当量,55.
9m mol)とp−トルエンスルホン酸1水和物710mg(0.1
当量,3.7m mol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、
反応液を約10mlまで濃縮し、酢酸エチル100mlを加え、
撹拌した。不溶の固体をろ取して2′,3′−O−(1−
メトキシエチリデン)−イノシン11.4g(35.1m mol,収
率94.0%)を得た。(2) 10.0 g (37.3 mmol) of inosine was suspended in 25 ml of DMF, and 7.1 ml of trimethyl orthoacetate (1.5 equivalents, 55.
9 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate 710 mg (0.1
(Equivalent, 3.7 mmol). After stirring at room temperature for 12 hours,
The reaction solution was concentrated to about 10 ml, and 100 ml of ethyl acetate was added.
Stirred. The insoluble solid was collected by filtration and 2 ', 3'-O- (1-
Methoxyethylidene) -inosine (11.4 g, 35.1 mmol, yield 94.0%) was obtained.
実施例2 2′,3′−O−(1−メトキシエチリデン)−イノシ
ン23.4g(72.2m mol)をアセトニトリル150mlに懸濁さ
せ、アセチルブロマイド26.7ml(5当量,361m mol)を
室温で15分間かけて適下した。さらに室温で5時間撹拌
し、均一溶液を得た。NaHCO360.7g(722m mol)を水100
mlに懸濁させた溶液に、先の反応液を15分間かけて滴下
した。酢酸エチル100mlで2回抽出を行ない。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥した後、ろ過、濃
縮乾固して25.9g(62.4m mol,収率86.4%)の薄黄色粉
末を得た。液体クロマトグラフィーで分析した所、9−
(2′,5′−O−ジアセチル−3′ブロモ−3′−デオ
キシ−β−D・キシロフラノシル)ヒポキサンチン,9−
(3′,5′−O−ジアセチル−2′ブロモ−2′−デオ
キシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサンチンの他
に2′,3′−5′−トリアセチルイノシンが約4%存在
することが判明した。酢酸エチルにより再結晶して得た
生成物の300Hz NMRおよびFAB−MSスペクトルは本品の構
造を支持した。Example 2 23.4 g (72.2 mmol) of 2 ', 3'-O- (1-methoxyethylidene) -inosine was suspended in 150 ml of acetonitrile, and 26.7 ml (5 equivalents, 361 mmol) of acetyl bromide was added at room temperature for 15 minutes. It fell down. The mixture was further stirred at room temperature for 5 hours to obtain a homogeneous solution. NaHCO 3 60.7 g (722 mmol) in water 100
The above reaction solution was added dropwise to the solution suspended in ml over 15 minutes. Extract twice with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, concentrated and dried to give 25.9 g (62.4 mmol, yield 86.4%) of a pale yellow powder. Analysis by liquid chromatography showed that 9-
(2 ', 5'-O-diacetyl-3'bromo-3'-deoxy-β-D.xylofuranosyl) hypoxanthine, 9-
About 4% of 2 ', 3'-5'-triacetylinosine besides (3', 5'-O-diacetyl-2'bromo-2'-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine There was found. 300 Hz NMR and FAB-MS spectra of the product obtained by recrystallization from ethyl acetate supported the structure of the product.
実施例3 実施例2で得た9−(2′,5′−O−ジアセチル−
3′−デオキシ−β−D・キシロフラノシル)ヒポキサ
ンチンと、9−(3′,5′−O−ジアセチル−2′−ブ
ロモ−2′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒ
ポキサンチンの混合物8.50g(20.5m mol)をアセトニト
リル25mlとメタノール25mlの混合溶媒に懸濁させた。亜
鉛粉末4.01G(3当量,610.4m mol)と酢酸2.58ml(2,2
当量,45.0m mol)を加え、室温で1時間撹拌した。未反
応の亜鉛粉末をセライトを用いてろ過して除きろ液にNa
HC37.75(4.5当量,92.3m mol)を加え溶媒を減圧下に留
去した。残渣をCHCl350mlに溶解し、水10mlを加え、撹
拌した後、分液した。有機層を無水MgSO4で乾燥した
後、ろ過、濃縮した。Example 3 9- (2 ', 5'-O-diacetyl- obtained in Example 2
8.50 g of a mixture of 3′-deoxy-β-D.xylofuranosyl) hypoxanthine and 9- (3 ′, 5′-O-diacetyl-2′-bromo-2′-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine (20.5 mmol) was suspended in a mixed solvent of 25 ml of acetonitrile and 25 ml of methanol. 4.01 G (3 equivalents, 610.4 mmol) of zinc powder and 2.58 ml of acetic acid (2,2
(Equivalent, 45.0 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Unreacted zinc powder was removed by filtration using Celite, and Na was added to the filtrate.
7.75 (4.5 equivalents, 92.3 mmol) of HC 3 was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of CHCl 3 , 10 ml of water was added, and the mixture was stirred and then separated. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated.
残渣をシリカゲルカラムクロマグラフィー(100cc,CH
Cl3:MeOH=10:1,v/vで溶出)で精製して5′−O−アセ
チル−2′,3′−ジデヒドロ2′,3′−ジデオキシイノ
シン1.96g(7.1m mol,収率34.7%)を薄黄色粉末として
得た。生成物の300MHz NMRおよびFAB−MSスペクトルは
本品の構造を支持した。The residue was subjected to silica gel column chromatography (100 cc, CH
Cl 3 : MeOH = 10: 1, eluted with v / v) and purified with 5′-O-acetyl-2 ′, 3′-didehydro 2 ′, 3′-dideoxyinosine 1.96 g (7.1 mmol, yield) 34.7%) as a pale yellow powder. The 300 MHz NMR and FAB-MS spectra of the product supported the structure.
実施例4 実施例3で得た5′−O−アセチル2′,3′−ジデヒ
ドロ−2′,3′−ジデオキシノン500mg(1.81m mol)エ
タノール15mlに懸濁させ,30%Pd−BaCO3100mgを加え
た。水素気流下2時間撹拌した後、触媒をろ過して除
き、溶媒を減圧下に留去した。残渣を液体クロマトグラ
フィーで分析した所、5′−O−アセチル−2′,3′−
ジデオキシイノシン445mg(1.60m mol,収率88.4%)と
ヒポキサンチン25g(0.8m mol,収率9.9%)が含まれ
た。生成した5′−O−アセチル2′,3′−ジデオキシ
イノシンノ300MHz NMRおよびFAB−MSスペクトルは本品
の構造を支持した。Example 4 500 mg (1.81 mmol) of 5'-O-acetyl 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynone obtained in Example 3 was suspended in 15 ml of ethanol, and 30% Pd-BaCO 3 was added. 100 mg was added. After stirring for 2 hours under a hydrogen stream, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was analyzed by liquid chromatography and found to be 5'-O-acetyl-2 ', 3'-
It contained 445 mg of dideoxyinosine (1.60 mmol, yield 88.4%) and 25 g of hypoxanthine (0.8 mmol, 9.9% yield). The resulting 5'-O-acetyl 2 ', 3'-dideoxyinosino 300 MHz NMR and FAB-MS spectra supported the structure of the product.
実施例5 9−(2′,5′−O−ジアセチル−3′ブロモ3′−
デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサンチン
と9−(3′,5′−O−ジアセチル−2′−ブロモ−
2′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサ
ンチンの混合物1.0g(2.41m mol)をアセトニトリル5ml
とメタノール5mlの混合溶媒に懸濁させた。亜鉛粉末472
mg(3当量,7.23m mol)と酢酸0.30ml(2.2当量,5.30m
mol)を加え室温で1時間撹拌した。未反応の亜鉛粉末
をセライトを用いてろ過して除き、ろ液にNaHCO3912mg
(4.5当量,10.85m mol)を加え溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にCHCl340ml,水3mlを加え撹拌した後、不溶物
をろ過して除き、分液した。有機層を無水MgSO4で乾燥
した後、ろ過、濃縮した。残渣CHCl3−MeOH(10:1,v/
v)の混合溶媒1mlに溶かしシリカゲルカラム(50cc)を
用いてろ過した。ろ液を濃縮してからEtOH30ml,30%Pd
−BaCO3100mgを加えて水素気流下12時間撹拌した。触媒
をろ過して除き、2N−NaOH2mlを加えて30分間撹拌し
た。液体クロマトグラフィーによる分析の結果、反応液
には2′,3′−ジデオキシイノシン255mg(1.08m mol,
収率44.8%)とヒポキサンチン6.9mg(0.05 mol,収率2.
1%)が含まれた。単離生成した2′,3′−ジデオキシ
イノシンの300MHzをNMRおよびFAB−MSスペクトルは、本
品の構造を支持した。Example 5 9- (2 ', 5'-O-diacetyl-3'bromo3'-
Deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthin and 9- (3 ′, 5′-O-diacetyl-2′-bromo-
1.0 g (2.41 mmol) of a mixture of 2′-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine was added to 5 ml of acetonitrile.
And methanol in a mixed solvent of 5 ml. Zinc powder472
mg (3 equivalents, 7.23 mmol) and acetic acid 0.30 ml (2.2 equivalents, 5.30 mmol)
mol) and stirred at room temperature for 1 hour. Unreacted zinc powder was removed by filtration using Celite, and the filtrate was NaHCO 3 912 mg
(4.5 equivalents, 10.85 mmol) was added and the solvent was distilled off under reduced pressure. After 40 ml of CHCl 3 and 3 ml of water were added to the residue and stirred, insoluble materials were removed by filtration, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated. Residue CHCl 3 -MeOH (10: 1, v /
It was dissolved in 1 ml of the mixed solvent of v) and filtered using a silica gel column (50 cc). Concentrate the filtrate, then EtOH 30ml, 30% Pd
-BaCO 3 ( 100 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 12 hours. The catalyst was removed by filtration, 2 ml of 2N-NaOH was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. As a result of analysis by liquid chromatography, 255 mg of 2 ', 3'-dideoxyinosine (1.08 mmol,
Yield 44.8%) and hypoxanthine 6.9 mg (0.05 mol, yield 2.
1%). NMR and FAB-MS spectra of the isolated 2 ', 3'-dideoxyinosine at 300 MHz supported the structure of the product.
実施例6 9−(2′,5′−O−ジアセチル−3′ブロモ−3′
−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサンチ
ンと9−(3′,5′−O−ジアセチル−2′−ブロモ−
2′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサ
ンチンの混合物1.5g(3.61m mol)を用い実施例3と同
様に反応を行ない5′−O−アセチル−2′,3′−ジデ
ヒドロ−2′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物を得
た。これを5%アンモニウム水6mlに溶解し、吸着樹脂S
P−207を充てんしたカラム(50cc)を通し1%アンモニ
ウム水を流し、続いて50%メタノールで溶出し、溶離液
を50mlに濃縮した。溶液中には5′−O−アセチル−
2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシイノシン
とアセチル基が脱保護された2′,3′−ジデヒドロ−
2′,3′−ジデオキシイノシンが含まれた。溶液にメタ
ノール30mlと10%Pd−カーボン250ml、NaCO3500mgを加
え水素気流下4時間反応した。触媒をろ過して除き、液
体クロマシグラフィーで分析した所、2′,3′−ジデオ
キシイノシン268mg(1.13m mol,収率31.4%)とヒポキ
サンチン93mg(0.68m mol,収率18.8%)が生成した。Example 6 9- (2 ', 5'-O-diacetyl-3'bromo-3'
-Deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthin and 9- (3 ′, 5′-O-diacetyl-2′-bromo-
Using 1.5 g (3.61 mmol) of a mixture of 2'-deoxy-.beta.-D-xylofuranosyl) hypoxanthine, the reaction was carried out in the same manner as in Example 3 and 5'-O-acetyl-2 ', 3'-didehydro-2'. The crude product of 3,3'-dideoxyinone was obtained. This is dissolved in 6 ml of 5% ammonium water, and the adsorbing resin S
1% aqueous ammonium was passed through a column (50 cc) packed with P-207, followed by elution with 50% methanol, and the eluate was concentrated to 50 ml. 5'-O-acetyl- in the solution
2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyinosine and 2 ', 3'-didehydro- with acetyl group deprotected
2 ', 3'-dideoxyinosine was included. 30 ml of methanol, 250 ml of 10% Pd-carbon and 500 mg of NaCO 3 were added to the solution, and the mixture was reacted under a hydrogen stream for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and analyzed by liquid chromatography. As a result, 268 mg (1.13 mmol, yield 31.4%) of 2 ', 3'-dideoxyinosine and 93 mg of hypoxanthine (0.68 mmol, yield 18.8%) were obtained. Generated.
実施例7 9−(2′,5′−O−ジアセチル−3′−ブロモ−
3′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサ
ンチンと9−(3′,5′−O−ジアセチル−2′ブロモ
−2′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキ
サンチンの混合物の200mg(0.48m mol)を用い実施例3
と同様に反応を行ない。5′−O−アセチル−2′,3′
−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物
を得た。Example 7 9- (2 ', 5'-O-diacetyl-3'-bromo-
200 mg (0.48%) of a mixture of 3'-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthin and 9- (3 ', 5'-O-diacetyl-2'bromo-2'-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine Example 3
Perform the same reaction as. 5'-O-acetyl-2 ', 3'
A crude product of -didehydro-2 ', 3'-dideoxyinone was obtained.
これにメタノール30mlと少量の酢酸を加え均一溶液と
した。キレート樹脂CR−10 10ccを加えて5時間撹拌し
た後、樹脂をろ過して除き、30%Pd・BaCO350mgを加
え、水素気流下7時間反応した。触媒をろ過して除き、
2N−NaOH2mlを加え30分間撹拌した。液体クロマトグラ
フィーで分析した所、2′,3′−ジデオキシイノシン73
mg(0.31m mol,収率64.0%)が得られた。To this, 30 ml of methanol and a small amount of acetic acid were added to obtain a homogeneous solution. After adding 10 cc of the chelate resin CR-10 and stirring for 5 hours, the resin was removed by filtration, 50 mg of 30% Pd.BaCO 3 was added, and the mixture was reacted for 7 hours under a hydrogen stream. Filter off the catalyst,
2N-NaOH (2 ml) was added and stirred for 30 minutes. Analysis by liquid chromatography showed that 2 ', 3'-dideoxyinosine 73
mg (0.31 mmol, yield 64.0%) was obtained.
実施例8 9−(2′,5′−O−ジアセチル−3′−ブロモ−
3′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキサ
ンチンと9−(3′,5′−O−ジアセチル−2′ブロモ
−2′−デオキシ−β−D−キシロフラノシル)ヒポキ
サンチンの混合物1.0mg(2.4m mol)を用いて実施例3
と同様の反応を行ない。5′−O−アセチル−2′,3′
−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物
を得た。これをアセニトリル30mlと酢酸エチル15mlの混
合溶媒に溶かし、EDTA−2−ナトリウム水溶液10ml(3
当量,7.23m mol)で洗った。水層をアセトニトリル10ml
と酢酸エチル5mlの混合溶媒で抽出した後、得られた有
機層をEDTA−2−ナトリウム水溶液5ml(1当量,2.41m
mol)で洗った。有機層を濃縮乾固した後残渣をメタノ
ール30mlに溶かし、これに30%Pd−CaCO3200mgとNaHCO3
100mgを加えて水素気流下に6時間反応した。触媒をろ
過して除き2N−NaOH4mlを加えて、30分間撹拌した後、
液体クロマトグラフィーで分析した所、2′,3′−ジデ
オキシイノシン469mg(1.99m mol,収率82.4%)とヒポ
キサンチン51mg(0.38m mol,収率15.6%)が得られた。Example 8 9- (2 ', 5'-O-diacetyl-3'-bromo-
1.0 mg (2.4%) of a mixture of 3′-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine and 9- (3 ′, 5′-O-diacetyl-2′bromo-2′-deoxy-β-D-xylofuranosyl) hypoxanthine Example 3 using
The same reaction is performed. 5'-O-acetyl-2 ', 3'
A crude product of -didehydro-2 ', 3'-dideoxyinone was obtained. This was dissolved in a mixed solvent of 30 ml of acetonitrile and 15 ml of ethyl acetate, and 10 ml of an aqueous solution of EDTA-2-sodium (3
(Equivalent, 7.23 mmol). The aqueous layer is acetonitrile 10ml
After extraction with a mixed solvent of ethyl acetate and 5 ml of ethyl acetate, the obtained organic layer was extracted with 5 ml of an aqueous solution of EDTA-2-sodium (1 equivalent, 2.41 m 2).
mol). After concentrating the organic layer to dryness, the residue was dissolved in 30 ml of methanol, and 200 mg of 30% Pd-CaCO 3 and NaHCO 3
100 mg was added and reacted for 6 hours under a hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration, 4 ml of 2N-NaOH was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
As a result of analysis by liquid chromatography, 469 mg (1.99 mmol, yield 82.4%) of 2 ', 3'-dideoxyinosine and 51 mg (0.38 mmol, yield 15.6%) of hypoxanthine were obtained.
以上説明したように、本発明によれば、安価なイノシ
ンを原料として、薬理活性物質の重要な製造中間体であ
る2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシヌクレ
オシド誘導体および抗ウイルス活性を有する2′,3′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体を高い純度と収率で工業
的に有利に製造することができる。As described above, according to the present invention, 2 ′, 3′-didehydro-2 ′, 3′-dideoxynucleoside derivative and antivirus which are important intermediates for the production of pharmacologically active substances are obtained from inosine as a raw material. Active 2 ', 3'-
The dideoxynucleoside derivative can be industrially advantageously produced with high purity and yield.
Claims (3)
キサンチンを、XはCl,BrまたはIを、R3はHまたは容
易に脱離可能な保護基を、R4はアシル基を、それぞれ表
す。) で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする一般式 (ただし、式中、HXおよびR3は前記と同意義である。) で示される2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキ
シ−ヌクレオシド誘導体の製造方法。(1) General formula (Wherein, H X is hypoxanthine linked to the sugar moiety at the 9-position, X is Cl, Br or I, R 3 is H or a readily removable protecting group, and R 4 is Wherein an acyl group represented by the following formula is reacted in an organic solvent in the presence of zinc powder and acetic acid, and then a zinc complex is removed. (Wherein, H X and R 3 have the same meanings as described above.) A method for producing a 2 ′, 3′-didehydro-2 ′, 3′-dideoxy-nucleoside derivative represented by the formula:
ンを、R3はHまたは容易に脱離可能な保護基を、それぞ
れ表す。) で示される2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキ
シ−ヌクレオシド誘導体を有機溶媒中において、Pd触媒
の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエステ
ル変換反応に付すことを特徴とする一般式 (式中、HXは前記と同意義である。) で示される2′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の
製造方法。2. The general formula (Wherein H X represents hypoxanthine bonded to the sugar moiety at the 9-position, and R 3 represents H or an easily cleavable protecting group, respectively.) 2 ′, 3′-didehydro A general formula, characterized in that a -2 ', 3'-dideoxy-nucleoside derivative is catalytically hydrogenated in an organic solvent in the presence of a Pd catalyst, and then subjected to a hydrolysis or ester conversion reaction. (Wherein H X has the same meaning as described above.) A method for producing a 2 ′, 3′-dideoxynucleoside derivative represented by the formula:
レオシド誘導体(IV)を製造する方法であって、 (a) 有機酸を含むジメチルホルムアミド中におい
て、トリアルキルオルソアセテートとイノシンを反応さ
せて、2′位,3′位が1−アルコキシアルキリデン化ま
たは1−アルコキシアリールアルキリデン化された一般
式 (式中、HXはヒポキサンチル基を、R1はアルキル基を、
R2はアルキル基又はアリール基を、それぞれ表す。) で示されるイノシン誘導体(I)を製造する第一工程
と、 (b) イノシン誘導体(I)を、有機溶媒中におい
て、有機酸の存在下または非存在下にハロゲン化アシル
と、又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応させ、
アシルオキシ基とハロゲン原子を2′位,3′位(または
3′位,2′位)に導入して、一般式 (式中、XはCl,BrまたはIをR3はHまたは容易に脱離
可能な保護基を、R4はアシル基を、それぞれ表す。) でイノシン誘導体(II)を製造する第二工程と、 (c) イノシン誘導体(II)を有機溶媒中において、
亜鉛粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を
除去して、一般式 で示される2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド(III)を製造する第三工程と、 (d) 2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド誘導体(III)を有機溶媒中において、Pd
触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエ
ステル交換に付する第四工程と、 からなることを特徴とする製造方法。3. A process for producing a 2 ', 3'-dideoxynucleoside derivative (IV) according to claim 2, wherein (a) reacting a trialkyl orthoacetate with inosine in dimethylformamide containing an organic acid. Wherein the 2′- and 3′-positions are 1-alkoxyalkylidene or 1-alkoxyarylalkylidene (Wherein H X is a hypoxanthyl group, R 1 is an alkyl group,
R 2 represents an alkyl group or an aryl group, respectively. And (b) converting the inosine derivative (I) with an acyl halide in the presence or absence of an organic acid or an organic acid in an organic solvent. Reacting with anhydride and hydrogen halide,
An acyloxy group and a halogen atom are introduced at the 2'-position and 3'-position (or 3'-position and 2'-position) to form a compound represented by the general formula (Wherein X represents Cl, Br or I, R 3 represents H or an easily cleavable protecting group, and R 4 represents an acyl group, respectively). The second step of producing the inosine derivative (II) And (c) the inosine derivative (II) in an organic solvent,
After reacting in the presence of zinc powder and acetic acid, the zinc complex is removed and the general formula A third step of producing a 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleoside (III) represented by the following formula: (d) a 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleoside derivative (III) in an organic solvent, Pd
A catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst, followed by hydrolysis or transesterification, followed by a fourth step.
Priority Applications (3)
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WO2006080326A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing nucleoside derivative |
-
1988
- 1988-12-19 JP JP63320046A patent/JP2770357B2/en not_active Expired - Lifetime
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