CS265967B1 - 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation - Google Patents
1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS265967B1 CS265967B1 CS875688A CS568887A CS265967B1 CS 265967 B1 CS265967 B1 CS 265967B1 CS 875688 A CS875688 A CS 875688A CS 568887 A CS568887 A CS 568887A CS 265967 B1 CS265967 B1 CS 265967B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzoyl
- thymine
- deoxy
- beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- RBBIMNFXSLFWPO-WERVVEIQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3-benzoyloxy-4-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 RBBIMNFXSLFWPO-WERVVEIQSA-N 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- -1 trimethylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 4
- JAUQZVBVVJJRKM-XZBKPIIZSA-N (3ar,5r,6s,6ar)-5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 JAUQZVBVVJJRKM-XZBKPIIZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 abstract description 5
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 abstract description 4
- SNKWLBSAKXIYKF-VAMGGRTRSA-N [(2r,3r,5r)-3-benzoyloxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C1 SNKWLBSAKXIYKF-VAMGGRTRSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-methyl-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxysilane Chemical compound CC1=CN=C(O[Si](C)(C)C)N=C1O[Si](C)(C)C DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- NKZDPBSWYPINNF-BZNPZCIMSA-N (3ar,4ar,8as,8br)-2,2,7,7-tetramethyl-4a,5,8a,8b-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[3,4]furo[1,3-d][1,3]dioxine Chemical compound C([C@H]1O2)OC(C)(C)O[C@@H]1[C@@H]1[C@H]2OC(C)(C)O1 NKZDPBSWYPINNF-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 2'-deoxythymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBBWABGIQGRNBK-MLJUJGDHSA-N [(2r,3s,4r)-4,5-diacetyloxy-3-benzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(C)=O)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 IBBWABGIQGRNBK-MLJUJGDHSA-N 0.000 description 1
- OFDLZVHLWRJPSV-JFRCYRBUSA-N [(3r,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl] acetate Chemical class CC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OFDLZVHLWRJPSV-JFRCYRBUSA-N 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011953 free-radical catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranOByl)thymin a způsob jeho přípravy.
1-(2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranosyl)thymin je klíčovým meziproduktem při výrobě 3* R R '
-azido-2,3*-dideoxythymidinu (AZT, Retrovir , Zidovudin , který se používá jako léčivo při onemocněních podmíněných získaným selháním imunitního systému (AIDS). Dosavadní metody přípravy této látky vycházejí ze specificky chráněných derivátů 2-deoxythymidinu a spočívají v epimerizaci 3'-hydroxylové skupiny této látky např. postupným působením methansulfonylchloridu a vodné alkalického prostředí (J. P. Horwitz, J. Chua. M. Noel: J. Org. Chem. 29, 2 076 (1964); J. S. Lin, W. Prusoff: J. Med. Chem. 21, 109 (1978); R. P. Glinski, M. Khan, R. Kalamas, M. Sporn: J. Org. Chem. 38, 4 299 (1973)). Výchozí surovinou je 2*-deoxythymidin, přírodní látka, která je součástí deoxyribonukleových kyselin a získává se z nich enzymovou hydrolýzou. Vzhledem к malému zastoupení DNK v přírodních surovinách a omezenosti těchto zdrojů je výroby 2-deoxythymidinu z DNK omezená a pro velkou spotřebu léčiva naprosto nedostačující. Syntetické postupy výroby 2-deoxythymidinu vycházejí bud z methylace 2-deoxyuridinu (např. A. Holý, Collection Czechoslov. Chem. Commun. 37, 4 072 (1972); С. B. Reese, Y. S. Sanghvi: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 877), nebo transformace 5-methyluridinu na 2-deoxyribosid chemickou cestou, spočívající např. v přípravě a dehalogenaci 2'-chlor-2-deoxythymidinu (A. Holý, D. Cech: Collection Czechoslov. Chem. Commun. 39, 3 157 (1974)) nebo reakcí s 2'-0-thiokarbonyl- resp. 2-O-thiobenzoylderivátů, vesměs s tri-n-butylstannanem (M. J. Robins, J. S. Wilson, F. Hansske: J. Amer. Chem. Soc. 105, 4 059 (1983); С. H. Kim, V. E. Marquez, S. Broder, H. Mitsuya, J. S. Driscoll: J. Med. Chem. 30, 862 (1987)). 5-methyluridin se к tomu účelu může vyrobit methylací uridinu (К. H. Scheit, Tetrahedron Letts, 1965, 1 031), nebo ribosylací thyminu či jeho derivátů (M. Prystaš, F. Sorm: Collection Czechoslov. Chem. Commun. 31, 1 035 (1966); A. Holý, D. Cech, tamtéž 39, 3 157 (1974)). Všechny tyto metody jsou však závislé na nákladných výchozích surovinách (2-deoxyuridinu, uridinu, D-ribose).
Tuto závislost výroby 3-azido-2,3-dideoxythymidinu resp. 1-(2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranosyl)thyminu na 2-deoxy-thymidihu, jakož i další nevýhody uvedených postupů odstraňuje předmětný vynález 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentofuranosyl)thyminu vzorce I
a způsobu jeho přípravy, vyznačeného tím, že se 1,2-0-isopropyliden-alfa-D-xylofuranosa vzorce II
uvede do reakce postupně s 2,5 až 3 molárními ekvivalenty benzoylchloridu v pyridinu při teplotě 0 °C až 20 °C a poté s 4,5 až 5 ekvivalenty acetanhydridu v kyselině octové v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové při teplotě 0 °C získaný meziprodukt vzorce III
(III) se ponechá reagovat s 1-1,2 molárními ekvivalenty 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5-methylpyrimidinu vzorce IV (CH3)3SiO
(IV) v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo acetonitrilu jako rozpouštědla za katalýzy chloridem
se bez čištění uvede do reakce s kyselinou sírovou ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu, a to ve výsledné koncentraci 0,1 až 0,2 mol.ll kyseliny sírové a při teplotách 70 až 80 °C, vzniklý 1-(3,5-di-O-benzoyl-beta-D-xylofuranosyl)thymin vzorce VI
(VI) se vaří s roztokem thionylchloridu v acetonitrilu, a získaný krystalický 1-(2-chlor-2-deoxy
3,5-di-O-benzoyl-beta-D-threo-pentafuranosyl)thymin vzorce VII
(VII) poskytne látku vzorce I zahříváním varem š roztokem tri-n-butylstannanu v benzenu nebo toluenu.
Podstatu předmětného způsobu výroby nové látky vzorce I tvoří původní způsob přípravy 2'-deoxy-2'-chlorderivátu vzorce VII, který vychází z derivátu 1-(beta-D-xylofuranosyl)thyminu specificky chráněného benzoylskupinami v polohách 3'a 5'. Transformace zbývající volné hydroxylové skupiny v této látce vzorce VI se provede prostým varem s thionylchloridem v acetonitrilu. Tato reakce byla dříve použita pro transformace primární hydroxylové skupiny v poloze 5'na 5'-chlor-5'-deoxyderiváty v řadě ribonukleosidů (čs. АО 199 949), její použití pro konverzi izolované sekundární hydroxylové skupiny je novým využitím uvedeného principu.
Specificky chráněný 3',5'-di-0-benzoylderivát vzorce VI se připraví ve vysokém výtěžku kondenzací derivátu thyminu s vhodně chráněným derivátem 1-0-acetyl-D-xylofuranosy, který nese v poloze 2-0-acylskupinu zajištující stereospecifický průběh reakce. Nejvhodnější variantou této reakce je použití 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5-methylpyrimidinu vzorce IV, snadno dostupného reakcí thyminu s chlortrimethylsilanem v přítomnosti terciární báze nebo výhodněji s hexamethyldisilazanem, a dále použití chloridu ciničitého jako katalyzátoru této reakce (U. Niedballa, H. Vorbrťiggen, J. Org. Chem. 39, 3 668 (1974)).
Dalším důležitým význakem tohoto vynálezu je volba vhodné cukerné komponenty uvedené nukleosidové kondenzace: požadované nároky z^ela splňuje 1,2-di-O-acetyl-3,5-di-0-benzoyl-D-xylofuranosa, dostupná ve vysokém výtěžku z 1,2-0-isopropyliden-alfa-D-xylofuranosy vzorce II, snadno získané parciální hydrolýzou 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-D-xylofuranosy (např. podle A. Holý, Collection Czechoslov. Chem. Commun. 42, 902 (1977)) a destilovatelné ve vakuu. Výchozí diisopropylidenderivát je snadno přístupný reakcí D-xylosy s acetonem v přítomnosti minerální kyseliny (P. A. Levene, A. L. Raymond, J. Biol. Chem. 102, 317 (1933)). Cukerný synthon se připraví z látky vzorce II postupně benzoylací hydroxylových skupin v polohách 3 a 5 reakcí s benzoylchloridem v pyridinu (dostatečný je slabý nadbytek činidla, ale jeho přebytek není na závadu) a následující acetolysou 1,2-O-isopropyliden skupiny ve směsi acetanhydridu s kyselinou octovou v přítomnosti minerální kyseliny (nejlépe kyseliny sírové). Reakce se provádí bez čištění v jednotlivých stupních a poskytne ve vysokém výtěžku chráněný synthon vzorce III vhodný bez čištění pro nukleosidovou kondenzaci.
Po provedení nukleosidové kondenzace za výše uvedených podmínek s látkou vzorce IV (která probíhá s výhodou v 1,2-dichlorethanu, ale může být provedena i v methylenchloridu nebo acetonitrilu) se směs rozloží vodou a vyloučené anorganické soli se odstraní filtrací. Reakční produkt vzorce V zůstává v organické fázi a je po odpaření a vysušení dostatečně Čistý pro další reakční stupeň. Tím je specifická kyselá hydrolýza acetylskupiny z polohy 2', která proběhne několikahodinovým varem látky vzorce V se zředěnými roztoky minerálních kyselin např. kyseliny sírové ve směsi vody a organického s vodou mísitelného rozpouštědla, jímž může být acetonitril, ale také dioxan, tetrahydrofuran, ethanol apod. Kontrolu průběhu reakce lze snadno provádět např. tenkovrstvou chromatografií na silikagelu. Po skončení reakce se surový produkt vzorce VI získá po neutralizaci extrakcí do organického rozpouštědla a po vysušení se může krystalovat nebo bez dalšího čištění použ-ít pro výše uvedenou reakci s thionylchloridem na chlorderivát vzorce VII.
V posledním reakčním stupni výroby látky vzorce I se redukuje získaný chlorderivát vzorce VII. Tuto redukci vazby C-Cl lze provést katalytickou hydrogenací, ale tento postup je vzhledem к nebezpečí hydrogenace thyminového kruhu nevhodný. Danému účelu poslouží reakce látky vzorce VII s tri-n-butylstannanem, snadno dostupným reakcí chlor-tri-n-butylstannanu s tetrahydridohlinitanem lithným. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti radikálového katalyzátoru, např. azabis(isobutyronitrilu) v benzenu nebo toluenu při teplotě varu směsi. Přebytek redukčního činidla není na závadu, ale obvykle není zapotřebí, z reakční směsi se ochlazením přímo vyloučí krystalický 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranosyl)thymin vzorce I ve vysokém výtěžku a čistotě, který může být bez dalšího čištění použít pro přípravu volného nukleosidu methanolysou (v methanolu v přítomnosti methoxidu sodného) za obvyklých podmínek.
265967'
Důležitými přednostmi tohoto vynálezu jsou tedy:
a) nový klíčový meziprodukt výroby významného léčiva, jehož výroba není závislá na strategických, omezeně dostupných nebo nákladných surovinách.
b) způsob jeho výroby, který vychází z domácích surovin, především z laciné D-xylosy dostupné ve velikých množstvích,
c) pro výrobu výchozí látky vzorce II lze použít i technické D-xylosy, protože jak její
1,2:3,4-di-0-isopropylidenderivát tak i látku vzorce II lze ve velkém měřítku a účinně čistit destilací ve vakuu,
d) příprava předmětné látky vzorce I z D-xylosy je sice osmistupňová, ale všechny stupně probíhají s vysokými výtěžky a jednotlivé meziprodukty není třeba čistit. Prvním izolovaným meziproduktem, který se snadno čistí krystalizací, je až chlorderivát \ vzorce VII,
e) způsob výroby nevyžaduje mimořádných reakčních podmínek, rozpouštědel ani nákladných, či citlivých činidel,
f) látka vzorce I získaná uvedeným postupem je vysoce čistá a vhodná pro další použití к přípravě 3 -azido-2 ,3 -dideoxy-thymidinu.
V dalším je předmětná látka a způsob její přípravy osvětlen na příkladech provedení, aniž se tím jakkoli omezuje. ·
Příklad 1
К roztoku 244 g 1,2-0-isopropyliden-alfa-D-xylofuranosy (t.v. 150 °C/130 Pa) vil pyridinu se za chlazení ledem a míchání během 1 h přidá 450 g benzoylchloridu. Roztok se ponechá stát při teplotě místnosti 16 až 20 h, zahustí při 40 °C/2 kPa na objem 0,5 1, zředí 3,5 1 chloroformu a promyje postupně 0,7 1 vody, 5% kyselinou sírovou do kyselé reakce extraktu, nasycenýmm roztokem hydrogenuhličitanu sodného (0,5 1), vysuší se síranem sodným filtruje a odpaří při 40 °C/2 kPa. К roztoku tohoto odparku v 2,5 1 kyseliny octové a 650 ml acetanhydridu, ochlazenému ledem, se za míchání během 30 min přidá 225 ml konc. kyseliny sírové. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, vlije se na 20 kg ledu a směs extrahuje 3x1,5 1 chloformu. Spojené extrakty se promyjí 3x0,7 1 vody, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (do skončení uvolňování C02), suší síranem sodným, filtruje a odpaří při 40 °C/2 kPa. Získá se 540 g (60%) látky vzorce III. Tento produkt (1,22 mol) se rozpustí ve 2 1 1,2-dichlorethanu, přidá se 330 g (1,22 mol) látky vzorce IV a za míchání se přikape 200 ml chloridu ciničitého takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřesáhla 45 °C. Pak se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, zředí 3 1 chloroformu a za míchání se vlije do 24 1 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, promyje 2x500 ml chloformu a spojené organické vrstvy filtrátu se promyjí postupně 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 1), vodou (2 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 1). Po vysušení síranem sodným se filtruje a odpaří při 40 °C/2 kPa.
Získá se 605 g odparku látky vzorce V.
Roztok této látky ve směsi 4 1 acetonitrilu a 600 ml 1 mol.l^ kyseliny sírové se zahřívá 16 h na 75 °C, neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným, směs se zfiltruje a sraženina promyje 250 ml acetonitrilu. Spojené filtráty se odpaří při 40 °C/2 kPa na objem ca 600 ml, zředí se 4 1 ethylacetátu a roztok se promyje 200 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a vysuší síranem sodným. Po zfiltrování sušidla se roztok odpaří při 40 °C/2 kPa к suchu. Odparek látky vzorce VI ve 3 1 acetonitrilu a 233 ml thionylchloridu se 90 min vaří pod zpětným chladičem a po ochlazení se odpaří při 40 °C/2 kPa. Zbytek se rozpustí v 6 1 ethylacetátu, promyje se (po 800 ml) 5% roztokem hydrogen uhličitanu sodného, vodou a nasyc. roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří při 40 °C/2 kPa na objem ca 1,5 1. Ochlazením vykrystaluje produkt, který se odsaje, promyje ethylacetátem, petroletherem a vysuší. Filtrát se odpaří za výše uvedených podmínek dosucha a rekrystaluje z ethanolu. Spojené podíly látky vzorce VII, t.t. 114 až 115 °C, váží 310 g, tj. 52,5 % na výchozí látku vzorce III.
Tento produkt (0,64 mol) se rozpustí ve 2 1 toluenu, přidá se 1,12 1 1 mol.l”1 roztoku tri-n-butylstannanu v toluenu a 7,5 g bis(azoisobutyronitrilu). Roztok se za míchání zahřívá ' 2 h na 85 °C. Po ochlazení vykrystaluje produkt, který se odsaje, promyje 100 ml toluenu, pteroletherem a vysuší. Filtrát se odpaří při 40 °C/2 kPa a zbytek rozmíchá s 2 1 petroletheru odsaje, promyje petroletherem a rekrystaluje z ethanol-petroletherem. Celkem se získá 279 až 280 g látky vzorce I. t.t. 149 až 152 °C.
Příklad 2
258 g látky vzorce I se rozpustí za míchání v 2,75 1 0,1 mol.l”^ methoxidu sodném v methanolu (rozpustí se přibližně po 4 h). Ponechá se stát přes noc při teplotě místnosti a pak zneutralizuje katexem v H -cyklu, předem promytým methanolem. Ionex se odfiltruje, promyje 1 1 methanolu a spojené filtráty se odpaří při 40 °C/2 kPa. Odparek se rozmíchá s 0,75 1 etheru, vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje etherem a vysuší. Etherový filtrát se vytřepe vodou (3x150 ml), vodné extrakty se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek se odsaje se 150 ml etheru. Získá se druhý podíl čistého produktu. Celkový výtěžek l-(2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranosyl)thyminu, t.t. 170 až 172 °C, je 132 g (95%).
Claims (2)
1. 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentafuranosyl)thymin vzorce I (I)
2. Způsob přípravy látky podle bodu 1 vzorce I vyznačený tím, že se 1,2-O-isopropyliden-alfa-D-xylofuranosa vzorce II (II) úvede do reakce postupně s 2,5 až 3 molárními ekvivalenty benzoylchloridu v pyridinu při teplotě 0 °C až 20 °C a poté s 3,5 až 5 ekvivalenty acetanhydridu v kyselině octové v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové při teplotě 0 °C, získaný meziprodukt vzorce III (III) se ponechá reagovat s 1-1,2-molárními ekvivalenty 2f4-bis)trimethylsilyloxy)-5-methylpyridinu vzorce IV (CH3)3SiO (IV) v dichlormethanu, 1,2~dichlorethanu nebo acetonitrilu jako rozpouštědla za katalýzy chloridem (V) se bez čištění uvede do reakce s kyselinou sírovou ve směsi vody a s vodou mísitelnáho organického rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu, a to ve výsledné koncentraci 0,1 až 0,2 mol.l-1 kyseliny sírové a při teplotách 70 aŽ 80 °C, vzniklý 1-(3,5-di-O-benzoyl-beta-D-xylofuranosyl)thymin vzorce VI (VI) se vaří s roztokem thionylchoridu v acetonitrilu, a získaný krystalický l-(2-chlor-2-deoxy3,5-di-O-benzoyl-beta-D-threo-pentafurano'syl) thymin vzorce VII poskytne látku vzorce I varem s roztokem tri-n-butylstannanu v benzenu nebo toluenu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS875688A CS265967B1 (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation |
| EP19880307060 EP0301908B1 (en) | 1987-07-29 | 1988-07-29 | 1-(3,5-Di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentofuranosyl)thymine and the method of producing the same |
| DE19883887710 DE3887710T2 (de) | 1987-07-29 | 1988-07-29 | 1-(3,5-Di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentofuranosyl)Thymine und Verfahren zu deren Herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS875688A CS265967B1 (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS568887A1 CS568887A1 (en) | 1989-03-14 |
| CS265967B1 true CS265967B1 (en) | 1989-11-14 |
Family
ID=5402210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875688A CS265967B1 (en) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301908B1 (cs) |
| CS (1) | CS265967B1 (cs) |
| DE (1) | DE3887710T2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2102399C1 (ru) * | 1994-09-26 | 1998-01-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина |
| RU2108339C1 (ru) * | 1994-09-27 | 1998-04-10 | Закрытое акционерное общество Производственно-коммерческая ассоциация "АЗТ" | Способ получения 2'-дезоксиксилотимидина, производные d-ксилофуранозы, производные ксилотимидина |
| CN104710490B (zh) * | 2013-12-13 | 2019-05-03 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种齐多夫定的制备方法 |
-
1987
- 1987-07-29 CS CS875688A patent/CS265967B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-29 DE DE19883887710 patent/DE3887710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 EP EP19880307060 patent/EP0301908B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3887710T2 (de) | 1994-08-04 |
| EP0301908A2 (en) | 1989-02-01 |
| CS568887A1 (en) | 1989-03-14 |
| EP0301908A3 (en) | 1990-11-28 |
| EP0301908B1 (en) | 1994-02-09 |
| DE3887710D1 (de) | 1994-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002516256A (ja) | 二環式糖成分を有する新規ヌクレオシド | |
| SK545290A3 (en) | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| WO1991016333A1 (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
| Hodge et al. | Synthesis of 1-and 1, 2, 2'-deuteriated deoxyribose and incorporation into deoxyribonucleosides | |
| FI71566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. | |
| CA1211373A (en) | Pharmaceutical compositions based on xylosides and lyxosides of purine and pyrimidine bases | |
| KR100910791B1 (ko) | 2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
| US5466793A (en) | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine | |
| CS265967B1 (en) | 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation | |
| HU199154B (en) | Process for producing xylophenanosylthymine derivatives | |
| US5290927A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine | |
| Matsuda et al. | Nucleosides. 115. Reaction of 3'-O-mesylthymidine. Formation of 1-(3-azido-2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine and its conversion into 6, 3'-imino-1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine | |
| US5175267A (en) | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases | |
| Bodenteich et al. | Synthesis of carbocyclic analogs of 1-. beta.-D-psicofuranosyl nucleosides. psico-Cyclopentenyladenosine (psicoplanocin A) and psico-cyclopentenylcytosine | |
| JPH01224390A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2108339C1 (ru) | Способ получения 2'-дезоксиксилотимидина, производные d-ксилофуранозы, производные ксилотимидина | |
| CS274511B1 (en) | Method of 1-(3,5-di-o-benzoyl-2-chloro-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine preparation | |
| JPH0798833B2 (ja) | ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法 | |
| SU802285A1 (ru) | Способ получени 1- - - АРАбиНОфуРАНОзил-5-фТОРциТОзиНА | |
| JPH0269469A (ja) | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 | |
| AU610865B2 (en) | Process to produce 2',3'-dideoxynucleosides | |
| JPH08119989A (ja) | ６−置換アミノプリン誘導体の新規な製法およびその中間体 | |
| JPH0390096A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| CS276874B6 (cs) | l-(3-azido-2,3-dideoxy-Beta-D-allokofuranosylJthymin, způsob jeho přípravy a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020729 |