CS265749B1 - Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů - Google Patents
Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS265749B1 CS265749B1 CS885293A CS529388A CS265749B1 CS 265749 B1 CS265749 B1 CS 265749B1 CS 885293 A CS885293 A CS 885293A CS 529388 A CS529388 A CS 529388A CS 265749 B1 CS265749 B1 CS 265749B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydrodibenzo
- ylidene
- thiepin
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)- acetamidů (I) a jejich maleinátů. Látky I jsou jednak meziprodukty, jednak samy o sobě vykazují jisté lokálně anestetické, antiarytmické a protikřečové účinky. Způsob jejich přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, ve kterém se předně (E)-N-methyl- -3-(6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11- -yllden)propylamin podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamidu, načež se vzniklý olejovitý (E)-N-methyl-N-(3- -(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11- -yliden,propyl)-2-chloracetamid zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3—(l— -piperazinyl)propanolem, s výhodou za použiti 100 až 110 % přebytku těchto aminů v chloroformu při 50 až 61 °C a získané báze I se neutralizují kyselinou maleinovou v ethanolu.
Description
pyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů (57) Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)acetamidů (I) a jejich maleinátů. Látky I jsou jednak meziprodukty, jednak samy o sobě vykazují jisté lokálně anestetické, antiarytmické a protikřečové účinky. Způsob jejich přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, ve kterém se předně (E)-N-methyl-3-(6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yllden)propylamin podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamidu, načež se vzniklý olejovitý (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden,propyl)-2-chloracetamid zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3—(l— -piperazinyl)propanolem, s výhodou za použiti 100 až 110 % přebytku těchto aminů v chloroformu při 50 až 61 °C a získané báze I se neutralizují kyselinou maleinovou v ethanolu.
i!
Vynález se týká způsobu přípravy <E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)acetamidů obecného vzorce I
ch3 ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl, jakož i jejich maleinátů.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou jednak meziprodukty syntézy léčiv, jednak samy o sobě mají lokálně anestetickou, antiarytmickou a protivředovou účinnost.
Způsob přípravy látek podle vynálezu obecného vzorce I spočívá ve dvoustupňovém procesu, při kterém se vychází ze známého (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu (northiadenu) (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1963, 1969), který se v prvním stupni podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti N,N-dimethylacetamidu. Získá se olejovitý, nový (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-chloracetamid, který je bez dalšího čištění prakticky homogenní. Tento chlorderivát se ve druhém stupni zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3-(1-piperazinyl)propanolem (T. Zawisza a spol.,
Acta Pol. Pharm. 22, 477, 1965) . Tyto substituční reakce lze provést za různých podmínek; s výhodou se provedou za použití 100 až 110 % přebytku jmenovaných piperazinových derivátů v chloroformu při 50 až 61 °C. Resultující báze obecného vzorce I jsou většinou olejovité a lze je přečistit krystalizací solí, s výhodou solí s kyselinou maleinovou, získaných neutrali žací surových bází touto kyselinou v ethanolu. Příprava těchto solí, které jsou výhodnější než báze pro provádění farmakologických testů i pro přípravu lékových forem je rovněž součástí tohoto vynálezu. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy látek obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v příkladech, které jsou však jen ilustrací možností vynálezu. Popisované látky obecného vzorce I jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami.
Přikladl (E) -N-methyl-N- (3 - (6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiep.in-l 1-yliden) propyl) -2 - (1-piperazinyl) acetamid (I, R = CHj). K míchanému roztoku 4,42 g (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylaminu (lit. citována) ve 30 ml benzenu se přidá 1,99 g N,N-dimethylacetamidu a potom se během 10 min přikape roztok 2,58 g chloracetylchloridu ve 20 ml benzenu. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a potom 1,5 h při 40 °C. Směs se zředí 50 ml chloroformu, promyje se důkladně vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (5,01 g, 89 %) představuje téměř homogenní, olejovitý (E)-N-methyl-N-(3-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-chloracetamid. Jeho infračervené spektrum (v sirouhlíku) potvrzuje zachovanou trans-konfiguraci na dvojné vazbě a přítomnost amidícké skupiny R-CON. Výsledky analytického stanovení obsahu chloru, dusíku a síry jsou v souhlase s elementárním složením produktu C20H20C1NOS·
Ve 40 ml chloroformu se rozpustí 4,00 g předešlého chloracetamidu, přidá se 2,46 g 1-methylpiperazinu a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje vodou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací olejovatého zbytku ze směsi benzenu a petroletheru se získá 4,18 g (89 %) , žádané báze, která po rekrystalizaci z hexanu taje při 116 až 119 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který po rekrystalizaci z ethanolu taje při 148 až 152 °C.
Příklad 2 (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodíbenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) —1-piperazinyl)acetamid (1, R «
Podobně jako v příkladu 1 rp provede rrnkco 6,00 η (E)-N-mpthyl-N-(3-(6,11-díhydrodibenzo/b, i·/t h tep i ιι I I -y I i den) in opy J )-2-ch I oi íux-t.nmtdii (viz příklad 1) s 6,55 g 2-(l-piperaziny1)ethanolu v 60 ml chloroformu, vroucího pod zpětným chladičem. Obdobným zpracováním se získá 7,5 g (téměř teorie) olejovíté báze, která se neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystalizuje z vodného ethanolu jako monohydrát, t.t. 104 až 106 °C. Ze vzorku této čisté soli se uvolní vodným amoniakem báze, která se isoluje extrakcí chloroformu. Zpracováním extraktu se získá olejovitá, homogenní báze, vhodná pro měření spekter.
Příklad 3 (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2-(4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl)acetamid (I, R = CH2CH2CH2OH)
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,00 g (E)-N-methyl-N-(3~(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll~yliden)propyl)-2-chloracetamidu (viz příklad 1) s 6,04 g 3-(1-piperazinyl)propanolu (lit. citována) v 60 ml chloroformu, vroucího pod zpětným chladičem (1 h). Podobným zpracováním se získá 6,50 g surové olejovité báze, která se převede neutralizací kyselinou maleinovou na krystalický bis(hydrogenmaleinát) (8,83 g, 91 %), t.t. 127 až 131 °C (ethanol). Rozkladem vzorku této soli vodným amoniakem, extrakcí etherem, zpracováním extraktu a chromatografií odparku na silikagélu se získá vzorek homogenní, olejovité báze, jejiž analýza potvrzuje předpokládané elementární složení C27H35N3O2S’
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- Způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(3-(6, ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2- (1-piperazinyl)acetamidů obecného vzorce I ch3 ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl, a jejich maleinátů, vyznačující se tím, že se (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylamin podrobí působení chloracetylchlor idu, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamídu, vzniklý olejovitý (E)-N-methyl-N-(3-(6,U-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2-chloracetamid se zpracuje substitučními reakcemi s piperazínovými deriváty obecného vzorce II ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, provedenými s výhodou za použití 100 až. 110 % přebytku aminů obecného vzorce II v chloroformu při 50 až 61 °C, načež se získané báze obecného vzorce I neutralizují kyselinou maleinovou v ethanolu na příslušné soli, vesměs bis Ihydrogenmaleináty)./ΤHN N-Π
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS885293A CS265749B1 (cs) | 1988-07-25 | 1988-07-25 | Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS885293A CS265749B1 (cs) | 1988-07-25 | 1988-07-25 | Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS529388A1 CS529388A1 (en) | 1989-02-10 |
| CS265749B1 true CS265749B1 (cs) | 1989-11-14 |
Family
ID=5397564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS885293A CS265749B1 (cs) | 1988-07-25 | 1988-07-25 | Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS265749B1 (cs) |
-
1988
- 1988-07-25 CS CS885293A patent/CS265749B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS529388A1 (en) | 1989-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69715865T2 (de) | Muscarin-antagonisten | |
| DE69515580T2 (de) | Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen | |
| NO122814B (cs) | ||
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| AU2003257015A1 (en) | 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers | |
| US5872119A (en) | 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications | |
| DE69010285T2 (de) | Als Spasmolytica geeignete Dibenzothiazepin-Derivate. | |
| JP3418195B2 (ja) | 新規なピペラジンカルボキサミド | |
| DD249480A5 (de) | 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrane und benzothiopyrane | |
| Zajdel et al. | Arene-and quinoline-sulfonamides as novel 5-HT7 receptor ligands | |
| US4091100A (en) | Sulfide compounds | |
| JONES et al. | Substituted β-aminoethylpyrazoles | |
| US4994617A (en) | Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics | |
| IL33783A (en) | Pteridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| CS265749B1 (cs) | Způsob přípravy (EJ-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů | |
| DE69810622T2 (de) | Naphthothiazolon-derivate die auf den dopaminergen rezeptor d 3 wirken | |
| DE68909757T2 (de) | Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| JPH08506334A (ja) | 新規な複素環式アミノメチル‐４ ピペリジン誘導体、その調製および治療への使用 | |
| CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
| Harnden et al. | Synthesis of compounds with potential central nervous system stimulant activity. II. 5-Spiro-substituted 2-amino-2-oxazolines | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| JPH0625191B2 (ja) | １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物 | |
| CA1046514A (en) | Dihydroapovincaminic acid amines | |
| DE69509510T2 (de) | 2-(aminoalkoxy) phenylalkylamine mit entzündungskennenden eigenschaften |