CS265749B1

CS265749B1 - Preparation (EJ-N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo / b, e-thiepin-11-ylidene) propyl) -2- (1-piperazinyl) acetamides and their maleates

Info

Publication number: CS265749B1
Application number: CS885293A
Authority: CS
Inventors: Hana Rndr Hulinska; Miroslav Ing Dr Drsc Protiva
Original assignee: Hulinska Hana; Protiva Miroslav
Priority date: 1988-07-25
Filing date: 1988-07-25
Publication date: 1989-11-14
Also published as: CS529388A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)- acetamidů (I) a jejich maleinátů. Látky I jsou jednak meziprodukty, jednak samy o sobě vykazují jisté lokálně anestetické, antiarytmické a protikřečové účinky. Způsob jejich přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, ve kterém se předně (E)-N-methyl- -3-(6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11- -yllden)propylamin podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamidu, načež se vzniklý olejovitý (E)-N-methyl-N-(3- -(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11- -yliden,propyl)-2-chloracetamid zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3—(l— -piperazinyl)propanolem, s výhodou za použiti 100 až 110 % přebytku těchto aminů v chloroformu při 50 až 61 °C a získané báze I se neutralizují kyselinou maleinovou v ethanolu.The solution falls into the field of synthetic drugs. Its subject is a method for preparing (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-ylidene)propyl)-2-(1-piperazinyl)-acetamides (I) and their maleates. Substances I are both intermediates and themselves exhibit certain local anesthetic, antiarrhythmic and anticonvulsant effects. The method of their preparation consists in a two-step process, in which first (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-ylidene)propylamine is subjected to the action of chloroacetyl chloride, preferably in benzene in the presence of N,N-dimethylacetamide, after which the resulting oily (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-ylidene,propyl)-2-chloroacetamide is treated by substitution reactions with 1-methylpiperazine, 2-(1-piperazinyl)ethanol and 3-(1-piperazinyl)propanol, preferably using a 100 to 110% excess of these amines in chloroform at 50 to 61 °C and the obtained base I is neutralized with maleic acid in ethanol.

Description

pyl)-2-(1-piperazinyl}acetamidů a jejich maleinátů (57) Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)acetamidů (I) a jejich maleinátů. Látky I jsou jednak meziprodukty, jednak samy o sobě vykazují jisté lokálně anestetické, antiarytmické a protikřečové účinky. Způsob jejich přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, ve kterém se předně (E)-N-methyl-3-(6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yllden)propylamin podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti Ν,Ν-dimethylacetamidu, načež se vzniklý olejovitý (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden,propyl)-2-chloracetamid zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3—(l— -piperazinyl)propanolem, s výhodou za použiti 100 až 110 % přebytku těchto aminů v chloroformu při 50 až 61 °C a získané báze I se neutralizují kyselinou maleinovou v ethanolu.polyl) -2- (1-piperazinyl} acetamides and their maleate (57) The present invention is in the field of synthetic pharmaceuticals and is concerned with the preparation of (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo / b)). (β-thiepinylidene) propyl) -2- (1-piperazinyl) acetamides (I) and their maleate compounds Substances I are both intermediates and themselves exhibit certain locally anesthetic, antiarrhythmic and anticonvulsant effects. a two-stage process in which (E) -N-methyl-3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylldene) propylamine is first treated with chloroacetyl chloride, preferably in benzene in the presence of Ν, Ν-dimethylacetamide whereupon the resulting oily (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene, propyl) -2-chloroacetamide) is treated by substitution reactions with 1-methylpiperazine, 2 - (1-piperazinyl) ethanol and 3- (1-piperazinyl) propanol, preferably using a 100-110% excess of these amines in chloroform at 50-61 ° C, and the obtained bases I are neutralized with maleic acid in ethanol.

i!and!

Vynález se týká způsobu přípravy <E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2-(1-piperazinyl)acetamidů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) -2- (1-piperazinyl) acetamides of the formula I

ch₃ ve kterém R značí methyl, 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl, jakož i jejich maleinátů.CH ₃ wherein R is methyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl, as well as maleates.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou jednak meziprodukty syntézy léčiv, jednak samy o sobě mají lokálně anestetickou, antiarytmickou a protivředovou účinnost.The compounds of the formula I according to the invention are, on the one hand, intermediates in the synthesis of medicaments, and, on the other hand, have local anesthetic, antiarrhythmic and antiulcer activity on their own.

Způsob přípravy látek podle vynálezu obecného vzorce I spočívá ve dvoustupňovém procesu, při kterém se vychází ze známého (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu (northiadenu) (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1963, 1969), který se v prvním stupni podrobí působení chloracetylchloridu, s výhodou v benzenu za přítomnosti N,N-dimethylacetamidu. Získá se olejovitý, nový (E)-N-methyl-N-(3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-chloracetamid, který je bez dalšího čištění prakticky homogenní. Tento chlorderivát se ve druhém stupni zpracuje substitučními reakcemi s 1-methylpiperazinem, 2-(1-piperazinyl)ethanolem a 3-(1-piperazinyl)propanolem (T. Zawisza a spol.,The process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention consists of a two-step process starting from the known (E) -N-methyl-3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propylamine (northiadene) (Rajsner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1963, 1969), which is first treated with chloroacetyl chloride, preferably in benzene, in the presence of N, N-dimethylacetamide. An oily, new (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) -2-chloroacetamide is obtained which is practically homogeneous without further purification. This chloro derivative is treated in the second step by substitution reactions with 1-methylpiperazine, 2- (1-piperazinyl) ethanol and 3- (1-piperazinyl) propanol (T. Zawisza et al.

Acta Pol. Pharm. 22, 477, 1965) . Tyto substituční reakce lze provést za různých podmínek; s výhodou se provedou za použití 100 až 110 % přebytku jmenovaných piperazinových derivátů v chloroformu při 50 až 61 °C. Resultující báze obecného vzorce I jsou většinou olejovité a lze je přečistit krystalizací solí, s výhodou solí s kyselinou maleinovou, získaných neutrali žací surových bází touto kyselinou v ethanolu. Příprava těchto solí, které jsou výhodnější než báze pro provádění farmakologických testů i pro přípravu lékových forem je rovněž součástí tohoto vynálezu. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy látek obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v příkladech, které jsou však jen ilustrací možností vynálezu. Popisované látky obecného vzorce I jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami.Acta Pol. Pharm. 22, 477 (1965). These substitution reactions can be performed under various conditions; preferably, they are carried out using a 100 to 110% excess of said piperazine derivatives in chloroform at 50 to 61 ° C. The resulting bases of formula (I) are generally oily and can be purified by crystallization of salts, preferably maleic acid salts, obtained by neutralizing the crude bases with ethanol in ethanol. The preparation of these salts, which are more advantageous than bases for carrying out pharmacological tests and for preparing dosage forms, is also part of the present invention. Further details of the process for the preparation of the compounds of formula I according to the invention are given in the examples, which are only illustrative of the possibilities of the invention. The compounds of formula I are novel; their identity was assured by analytical and spectral methods.

Přikladl (E) -N-methyl-N- (3 - (6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiep.in-l 1-yliden) propyl) -2 - (1-piperazinyl) acetamid (I, R = CHj). K míchanému roztoku 4,42 g (E)-N-methyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylaminu (lit. citována) ve 30 ml benzenu se přidá 1,99 g N,N-dimethylacetamidu a potom se během 10 min přikape roztok 2,58 g chloracetylchloridu ve 20 ml benzenu. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a potom 1,5 h při 40 °C. Směs se zředí 50 ml chloroformu, promyje se důkladně vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (5,01 g, 89 %) představuje téměř homogenní, olejovitý (E)-N-methyl-N-(3-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl)-2-chloracetamid. Jeho infračervené spektrum (v sirouhlíku) potvrzuje zachovanou trans-konfiguraci na dvojné vazbě a přítomnost amidícké skupiny R-CON. Výsledky analytického stanovení obsahu chloru, dusíku a síry jsou v souhlase s elementárním složením produktu ^C20^H20^C1NOS·Example 1 (E) -N-Methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiidin-11-ylidene) propyl) -2- (1-piperazinyl) acetamide (I, R = CH 3). To a stirred solution of 4.42 g of (E) -N-methyl-3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propylamine (cited) in 30 ml of benzene was added 1.99 g. N, N-dimethylacetamide and then a solution of 2.58 g of chloroacetyl chloride in 20 ml of benzene is added dropwise over 10 min. The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then at 40 ° C for 1.5 h. The mixture was diluted with 50 ml of chloroform, washed thoroughly with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (5.01 g, 89%) is an almost homogeneous, oily (E) -N-methyl-N- (3-6,11-dihydrodibenzo [b, e (thiepin-11-ylidene) propyl) -2-chloroacetamide . Its infrared spectrum (in carbon disulfide) confirms the retained trans-configuration on the double bond and the presence of the amide group R-CON. Results of analytical determination of chlorine, nitrogen and sulfur content are in accordance with elemental composition of product ^C 20 ^H 20 ^C1NOS ·

Ve 40 ml chloroformu se rozpustí 4,00 g předešlého chloracetamidu, přidá se 2,46 g 1-methylpiperazinu a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje vodou, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací olejovatého zbytku ze směsi benzenu a petroletheru se získá 4,18 g (89 %) , žádané báze, která po rekrystalizaci z hexanu taje při 116 až 119 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát), který po rekrystalizaci z ethanolu taje při 148 až 152 °C.4.00 g of the preceding chloroacetamide are dissolved in 40 ml of chloroform, 2.46 g of 1-methylpiperazine are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, it is washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. Crystallization of the oily residue from a mixture of benzene and petroleum ether gave 4.18 g (89%) of the desired base which melted at 116-119 ° C after recrystallization from hexane. Neutralization with maleic acid in ethanol gives a crystalline bis (hydrogen maleate) which melts at 148-152 ° C after recrystallization from ethanol.

Příklad 2 (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodíbenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) —1-piperazinyl)acetamid (1, R «Example 2 (E) -N-Methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl) acetamide (1, R «

Podobně jako v příkladu 1 rp provede rrnkco 6,00 η (E)-N-mpthyl-N-(3-(6,11-díhydrodibenzo/b, i·/t h tep i ιι I I -y I i den) in opy J )-2-ch I oi íux-t.nmtdii (viz příklad 1) s 6,55 g 2-(l-piperaziny1)ethanolu v 60 ml chloroformu, vroucího pod zpětným chladičem. Obdobným zpracováním se získá 7,5 g (téměř teorie) olejovíté báze, která se neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystalizuje z vodného ethanolu jako monohydrát, t.t. 104 až 106 °C. Ze vzorku této čisté soli se uvolní vodným amoniakem báze, která se isoluje extrakcí chloroformu. Zpracováním extraktu se získá olejovitá, homogenní báze, vhodná pro měření spekter.Similar to Example 1 rp, the 6.00 η (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, i] th / thi-2-yl) day) is used. (I) -2-chloro-trifluoromethanes (see Example 1) with 6.55 g of 2- (1-piperazinyl) ethanol in 60 ml of refluxing chloroform. A similar work-up yielded 7.5 g (almost theory) of an oily base which was converted to crystalline bis (hydrogen maleate) by crystallization from aqueous ethanol as the monohydrate, by neutralization with maleic acid in ethanol, m.p. Mp 104-106 ° C. A sample of this pure salt was liberated with aqueous ammonia base, which was isolated by extraction with chloroform. Treatment of the extract yields an oily, homogeneous base suitable for the measurement of spectra.

Příklad 3 (E)-N-methyl-N-(3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propyl)-2-(4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl)acetamid (I, R = CH₂CH₂CH₂OH)Example 3 (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) -2- (4- (3-hydroxypropyl) -1-piperazinyl) acetamide (I, R = CH ₂ CH ₂ CH ₂ OH)

Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,00 g (E)-N-methyl-N-(3~(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll~yliden)propyl)-2-chloracetamidu (viz příklad 1) s 6,04 g 3-(1-piperazinyl)propanolu (lit. citována) v 60 ml chloroformu, vroucího pod zpětným chladičem (1 h). Podobným zpracováním se získá 6,50 g surové olejovité báze, která se převede neutralizací kyselinou maleinovou na krystalický bis(hydrogenmaleinát) (8,83 g, 91 %), t.t. 127 až 131 °C (ethanol). Rozkladem vzorku této soli vodným amoniakem, extrakcí etherem, zpracováním extraktu a chromatografií odparku na silikagélu se získá vzorek homogenní, olejovité báze, jejiž analýza potvrzuje předpokládané elementární složení ^C27^H35^N3^O2^S’Similarly to the previous examples, 5.00 g of (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine-11-ylidene) propyl) -2-chloroacetamide is reacted (see above). Example 1) with 6.04 g of 3- (1-piperazinyl) propanol (lit. quoted) in 60 ml of refluxing chloroform (1 h). Similar work-up gave 6.50 g of crude oily base which was converted by neutralization with maleic acid to crystalline bis (hydrogen maleate) (8.83 g, 91%), mp 127-131 ° C (ethanol). Decomposition of a sample of this salt with aqueous ammonia, extraction with ether, work-up of the extract and chromatography of the residue on silica gel gives a sample of a homogeneous, oily base whose analysis confirms the assumed elemental composition of ^C 27 ^H 35 ^N 3 ^O 2 ^S '

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims

A process for the preparation of (E) -N-methyl-N- (3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) -2- (1-piperazinyl) acetamides of formula I ch ₃ wherein: R is methyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl, and the maleate thereof, characterized in that (E) -N-methyl-3- (6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propylamine treatment with chloroacetyl chloride, preferably in benzene in the presence of Ν, Ν-dimethylacetamide, the resulting oily (E) -N-methyl-N- (3- (6, U-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ylidene) propyl) The 2-chloroacetamide is treated by substitution reactions with piperazine derivatives of the general formula II wherein R is the same as in the formula I, preferably performed using 100 to 100%. 110% excess of the amines of formula II in chloroform at 50 to 61 ° C, then the bases of formula I obtained are neutralized with maleic acid in ethanol to the corresponding salts (mostly bishydrogen maleate).

/ Τ

HN N-Π