CS264881B1 - Způsob izolace síranu ergotaminia - Google Patents

Abstract

Síran ergotaminia je důležitý meziprodukt výroby terapeuticky užívaných vínanů ergotaminia a methansulfonanu dihydroergotaminia. Podle dosud známých postupů se námel vyextrahoval vhodným rozpouštědlem a ze získaného surového extraktu se připravil surový ergotamin, který se v dalším stupni převedl na síran ergotaminia. Postup umožňuje připravit síran ergotaminia přímo ze surového ether-ethanolového nebo ether-methanolového extraktu námele tak, že se surový extrakt rozmíchá s vodným roztokem kyseliny sírové a krystalický síran ergotaminia se vyloučí ve vodné fázi, z níž se izoluje filtrací.

Description

Vynález se týká způsobu izolace síranu ergotaminia.

Síran ergotaminia je klíčový meziprodukt přípravy terapeuticky důležitých námelových alkaloidů, vínanu ergotaminia mesylátu dihydroergotaminia, které se z něj připravují např. podle čs. vynálezu č. 219 420.

Dosud známé postupy přípravy síranu ergotaminia z námele jsou v podstatě dvoustupňové.

V prvém stupni se vyextrahuje námel a extrakt se převede na surový ergotamin a ve druhém stupni se surový ergotamin převede na síran ergotaminia.

Extrakcí námele se zabývá celá řada československých i zahraničních vynálezů; čs. vynálezy 85 995, 113 109, 208 351; tajné čs. vynálezy 1 228, 10 942, 10 944, 10 945; německý patent 47 315; NSR patenty 697 760, 1 125 940, 1 240 871; polské patenty 40 884, 47 405,

719; patenty NDR 10 059, 28 275, 91 665; SSSR patent 177 039; madarský patent 152 934; francouzský patent 2 460 955 a USA patent 2 120 635.

Jednotlivé postupy se liší jak druhem extrakčního činidla, tak i způsobem zpracování extraktu na surový souhrn alkaloidů. Jako extrakční činidlo se používají čistá organická rozpouštědla - ether, toluen, aceton, octan ethylnatý, dichlormethan, trichlorethylen a chloroform; směsi organických rozpouštědel - ether s alifatickými alkoholy; roztoky organických karboxylových kyselin v organických rozpouštědlech - kyselina vinná v methanolu, kyselina octová v trichlorethylenu anebo roztoky organických karboxylových kyselin ve směsi vody s organickým rozpouštědlem - kyselina štavelová ve vodném ethanolu.

Každé extrakční činidlo má své výhody i nevýhody. Nepolární rozpouštědla extrahují vedle alkaloidů tuky, kterých námel obsahuje až 30 %, ale extrahují jen málo polárních balastních látek. U polárních rozpouštědel je tomu naopak, extrahují málo tuků, ale hodně polárních balastů. Tomu odpovídá i další zpracováni surového extraktu. V případě nepolárních organických rozpouštědel nemísitelných s vodou následuje většinou extrakce do vodného roztoku vhodné kyseliny - bud přímo, nebo po zahuštění a vysrážení surového souhrnu alkaloidů, často se užívá i sorpce na různé materiály - oxid hlinitý, silikagel.

V případě polárních rozpouštědel misitelných s vodou následuje naředění vodou - často po přihuštění, alkalizace a extrakce do organického rozpouštědla. Surový souhrn se izoluje vysrážením vhodným rozpouštědlem (petroléter), anebo se alkaloidy převedou zpět do vodného roztoku kyseliny a surový souhrn alkaloidů se vysráží.

Často je využita rovněž adsorpce alkaloidů z vodné fáze na ionexy,nebo jiný sorbent např. bentonit. O výhodnosti jednotlivých postupů často rozhoduji ekonomické faktory - cena surovin, pracnost, složitost a dostupnost výrobního zařízení, ale i dostupnost surovin v jednotlivých zemích v určité době.

Ze surového ergotaminu se v dalším stupni připravuje síran ergotaminia. Cílem operace je převést ergotaminin, který se vždy v surovém ergotaminu v menší či větší míře objevuje v důsledku epimerizaoe během izolačního procesu na ergotamin a odstranit nežádoucí minoritní alkaloidy a balastní látky do matečných louhů. V podstatě se používá postup podle Stolla (Helv. Chim. Acta 28, 1 283, /1945/), který byl několikrát modifikován (tajný čs. patent č. 343; Acta Pol. Pharm. XXII, 237 (1965/).

Nedostatky dosud známých postupů odstraňuje postup podle vynálezu, jeho podstata spočívá v tom, že se surový extrakt získaný bateriovou extrakcí ergotaminového námele směsí etheru s 5 až 12 % obj. methanolu nebo ethanolu rozmíchá s maximálně jednou čtvrtinou objemového dílu vodného roztoku kyseliny sirové o koncentraci 0,1 až 1,0 %, přičemž se ve vodné fázi vyloučí krystalický síran ergotaminia, který se izoluje filtraci.

Postup podle vynálezu umožňuje získat síran ergotaminia přímo ze surového extraktu námele a nevyžaduje izolaci surového souhrnu alkaloidů v pevném stavu, tak jak to vyžadují dosud známé postupy. Surový ether-ethanolový, nebo ether-methanolový extrakt se získá extrakcí neodtučněného námele, např. postupem podle čs. vynálezu č. 85 995, který chrání použití směsi etheru s maximálně 25 % obj. nižšího alifatického alkoholu. Podmínkou izolace síranu ergotaminia ze surového ether-ethanolového, nebo ether-methanolového extraktu postupem podle vynálezu je koncentrace alkoholu 5 až 12 % obj. V takovém případě bývá koncentrace alkaloidů v extraktu získaným bateriovým způsobem 1 až 4 g/1. Po přídavku vodného roztoku kyseliny sírové k takto připravenému surovému extraktu dojde k vyloučení krystalického síranu ergotaminia ve vodné fázi, případně na fázovém rozhraní. Tohoto překvapivého efektu je dosaženo:

1. vysokým obsahem alkaloidů v surovém extraktu

2. nízkou rozpustností síranu ergotaminia jak v etheru, tak ve vodě

3. vhodným obsahem ethanolu, případně methanolu v extraktu

4. vhodným poměrem objemu surového extraktu a vodného roztoku kyseliny sírové

Výtěžek získaného síranu ergotaminia bývá 60 až 85 % všech alkaloidů obsažených v surovém extraktu a závisí na obsahu alkaloidů v extraktu (a tedy i v námelu) a na alkaloidové čistotě surového extraktu. Doprovodné alkaloidy včetně ergotaminu zůstávají v matečných louzích, zejména ve vodné fázi. Lze je získat známými postupy a použít např. pro přípravu kyseliny lysergové.

Krystalický síran ergotaminia získaný postupem podle vynálezu je velmi čistý, o čemž svědčí kvalita a výtěžek vodně acetonové báze z něj získané. Pro ilustraci uvádíme stejné parametry vodně acetonové báze, získané ze síranu ergotaminia vyrobeného stávajícím postupem a vodně acetonové báze získané ze síranu ergotaminia vyrobeného postupem podle vynálezu.

Oba sírany ergotaminia byly získány ze stejného námele.

postup stávající podle vynálezu výtěžek vodně acetonové báze 78 % 81 %

obsah	ergostinu	0,7	%	hmot.	0,6	%	hmot
obsah	ergocristinu	0,1	%	hmot.	0,1	%	hmot
obsah	8-hydroxyergotaminu	0,3	%	hmot.	0,2	%	hmot
obsah	ergotamininu	0,5	%	hmot.	0,5	%	hmot

Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklad.

Příklad kg námele obsahujícího 0,60 i hmot. alkaloidů, z toho 90 % hmot. ergotaminu, bylo pomleto a provlhčeno 2 1 5 % hmot. vodného roztoku uhličitanu sodného. Po 4 h byl námel rozdělen na 10 dílů a vyextrahován bateriovým postupem směsí etheru a ethanolu v poměru 9:1. Bylo získáno 30 1 surového extraktu. Surový extrakt byl rozmíchán s 3 1 0,5% hmot. vodného roztoku kyseliny sírové. Po 5 minutách míchání byly fáze odděleny. Krystalický síran ergotaminia vyloučený ve vodné fázi byl odfiltrován a promyt etherem. Po usušení bylo získáno 48 g síranu ergotaminia o celkovém obsahu 79,3 % ergotaminu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob izolace síranu ergotaminia ze surového extraktu získaného bateriovou extrakcí ergotaminového námele směsí etheru z 5 až 12 % obj. methanolu nebo ethanolu vyznačený tím, že se surový extrakt rozmíchá s maximálně jednou čtvrtinou objemového dílu vodného roztoku kyseliny sirové o koncentraci 0,1 až 1,0 % hmot., přičemž se ve vodné fázi vyloučí krystalic· ký síran ergotaminia, který se izoluje filtrací.