CS264648B3 - Způsob výroby esteru indometacinu s kyselinou tropovou - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby esteru indometacinu s kyselinou tropovou (tropesinu) reakcí chloridu indometacinu, připraveného in šitu, s kyselinou tropovou v toluenu v přítomnosti amidické sloučeniny typu laktámu jako činidla, schopného vázat reakcí vznikající chlorovodík. Dosud používaný pyridin a Ν,Ν-dimethylacetamid byl s velmi dobrým výsledkem nahrazen epsilon- -kaprolaktamem.

Description

Vynález se týká způsobu výroby esteru indometacinu s tropovou kyselinou, tropesinu, což je kyselina d,l-2-fenyl-3-/l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy/propionová. Tento ester indometaoinu je protizánětlivě účinné léčivo bez nežádoucích vedlejších účinků, jaké jsou známy u indometacinu. Látka je chráněna čs. AO č. 190 723 a v tomto autorském osvědčení je popsána jednostupňová syntéza, jejíž podstatou je reakce in šitu připraveného chloridu indometacinu s kyselinou tropovou v přítomnosti pyridinu jako činidla, schopného vázat reakci vznikající chlorovodík.

Postup v této formě poskytoval tak nízké výtěžky žádaného esteru (25 až 27 %), že nebyl z provozního hlediska přijatelný. Podstatného zvýšení výtěžků bylo dosaženo náhradou pyridinu některými substituovanými amidy, z nichž zejména Ν,Ν-dimethylacetamid se ukázal s výtěžky 66 až 68 % jako velmi výhodný. (Čs. AO 264 470) .

U Ν,Ν-dimethylacetamidu jsou však popsány teratogenní účinky a tato jeho nepříznivá vlastnost by předpokládala při provozním využití postupu výstavbu nákladného zařízení na čistění odpadních vod. Z tohoto důvodu byla hledána ještě jiná, bezpečnější činidla a bylo zjištěno, že k reakci je možní použít se stejnými výsledky jako při práci s N,N-dimethylacetamidem některých netoxických cyklických amidů s jedním nesubstituovaným vodíkovým atomem v amidické skupině molekuly, typu laktámů.

Byl vypracován výhodnější způsob výroby tropesinu reakcí kyseliny tropové s chloridem indometacinu, připraveným in sítu, v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako jsou aromatické uhlovodíky, například toluen, v přítomnosti činidla, schopného vázat chlorovodík, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti amidů obecného vzorce I

HN ·

CO ve kterém n = 3 nebo 5.

Tropesin se tedy nově připravuje tak, že se z indometacinu v prostředí toluenu v přítomnosti cyklického amidu typu laktamů thionylchloridem připraví chlorid indometacinu, který, aniž by se izoloval, reaguje dále ve stejném prostředí s kyselinou tropovou při teplotě 20 až 50 °C na žádaný ester. Produkt se izoluje bud odsátím a hydroohlorid laktamu se odstraňuje promýváním pevné substance vodou, nebo se reakční směs po skončené reakci zředí toluenem a hydroohlorid se odstraňuje promýváním toluenového roztoku vodou. Surový produkt, zbavený hydrochloridu laktamu, se krystaluje z methylalkoholu. Výtěžek čistého esteru se pohybuje v rozmezí 65 až 68 % teorie.

Provedení způsobu podle vynálezu je velmi jednoduché a technický a ekonomický přínos je zřejmý. Výhodou zásadního významu ve srovnání s dosud používaným N,N-dimethylacetamidem je skutečnost, že výhodnější ze zkoušených cyklických amidů, epsilon-kaprolaktam, je netoxická a velmi levná surovina tuzemské výroby.

Příklad 1

K suspenzi 35,8 g indometacinu ve 150 ml toluenu se přidá za míchání najednou 24,8 g epsilon-kaprolaktamu a ku vzniklému roztoku se přikape 7,4 ml thionylchloridu tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C. V mícháni se pokračuje 20 minut, přidá se 16,7 g kyseliny tropové a směs se zahřívá za míchání 3 h na 45 až 50 °C. Po skončené reakci se směs může zpracovat dvojím způsobem:

a) Po ochlazení na 20 až 25 °C se zředí benzinem (asi 150 ml), krystaly se odsají a po vysušení se promyjí několikrát vodou do odstranění kyselé reakce. Surový ester, zbavený hydrochloridu epsilon-kaprolaktamu, se překrystaluje z methylalkoholu.

Získá se 33,4 g (66 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C, obsah podle HPLC 99,8 až 100 %.

b) Zředí se toluenem, toluenový roztok se promyje vodou do odstranění kyselé reakce, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku k suchu a odparek se krystaluje z methylalkoholu. Získá se 33,2 g (65,6 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C, obsah 99,8 až 100 i.

Příklad 2

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 se ze 3,58 g indometacinu, 1,7 ml 2-pyrrolidonu, 0,74 ml thionylchloridu a 1,66 g kyseliny tropové v 15 ml toluenu získá 2,42 g (48 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby esteru indometacinu s kyselinou tropovou reakcí kyseliny tropové s chloridem indometacinu, připraveným in šitu, v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako jsou aromatické uhlovodíky, například toluen, v přítomnosti činidla, schopného vázat reakcí vznikající chlorovodík, podle čs. AO č. 190 723, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti amidů obecného vzorce I

HN--- CO (I), ‘/CH-/

2 n ve kterém n = 3 nebo 5.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako amidu používá epsilon-kaprolaktamu