CS264648B3

CS264648B3 - A method for producing an indomethacin ester with tropic acid

Info

Publication number: CS264648B3
Application number: CS12488A
Authority: CS
Inventors: Ludmila Ing Csc Fisnerova; Alena Dvorakova; Bohumila Ing Csc Brunova; Jiri Rndr Michalsky; Arnost Ing Prehnal; Milan Rndr Ferenc; Jaroslava Mudr Csc Grimova
Original assignee: Fisnerova Ludmila; Alena Dvorakova; Brunova Bohumila; Michalsky Jiri; Prehnal Arnost; Ferenc Milan; Grimova Jaroslava
Priority date: 1988-01-05
Filing date: 1988-01-05
Publication date: 1989-08-14
Also published as: CS12488A1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby esteru indometacinu s kyselinou tropovou (tropesinu) reakcí chloridu indometacinu, připraveného in šitu, s kyselinou tropovou v toluenu v přítomnosti amidické sloučeniny typu laktámu jako činidla, schopného vázat reakcí vznikající chlorovodík. Dosud používaný pyridin a Ν,Ν-dimethylacetamid byl s velmi dobrým výsledkem nahrazen epsilon- -kaprolaktamem.The solution concerns a method for producing indomethacin ester with tropic acid (tropesin) by reacting indomethacin chloride, prepared in situ, with tropic acid in toluene in the presence of an amidic compound of the lactam type as a reagent capable of binding the hydrogen chloride formed in the reaction. The previously used pyridine and Ν,Ν-dimethylacetamide were replaced with epsilon- -caprolactam with very good results.

Description

Vynález se týká způsobu výroby esteru indometacinu s tropovou kyselinou, tropesinu, což je kyselina d,l-2-fenyl-3-/l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy/propionová. Tento ester indometaoinu je protizánětlivě účinné léčivo bez nežádoucích vedlejších účinků, jaké jsou známy u indometacinu. Látka je chráněna čs. AO č. 190 723 a v tomto autorském osvědčení je popsána jednostupňová syntéza, jejíž podstatou je reakce in šitu připraveného chloridu indometacinu s kyselinou tropovou v přítomnosti pyridinu jako činidla, schopného vázat reakci vznikající chlorovodík.The present invention relates to a process for the preparation of an indomethacin ester with tropic acid, tropesin, which is d, l-2-phenyl-3- [1- (4-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole-3-acetoxy] propionic acid. This indometaoin ester is an anti-inflammatory drug without the side effects known from indomethacin. The substance is protected by MS. AO No. 190 723 and in this patent specification a one-step synthesis is described, which is based on the in situ reaction of prepared indomethacin chloride with tropic acid in the presence of pyridine as a reagent capable of binding the hydrogen chloride-forming reaction.

Postup v této formě poskytoval tak nízké výtěžky žádaného esteru (25 až 27 %), že nebyl z provozního hlediska přijatelný. Podstatného zvýšení výtěžků bylo dosaženo náhradou pyridinu některými substituovanými amidy, z nichž zejména Ν,Ν-dimethylacetamid se ukázal s výtěžky 66 až 68 % jako velmi výhodný. (Čs. AO 264 470) .The procedure in this form gave such low yields of the desired ester (25-27%) that it was not operationally acceptable. Substantial increases in yields were achieved by replacing pyridine with some substituted amides, of which Ν, Ν-dimethylacetamide in particular, proved to be very advantageous with yields of 66 to 68%. (Cs. AO 264 470).

U Ν,Ν-dimethylacetamidu jsou však popsány teratogenní účinky a tato jeho nepříznivá vlastnost by předpokládala při provozním využití postupu výstavbu nákladného zařízení na čistění odpadních vod. Z tohoto důvodu byla hledána ještě jiná, bezpečnější činidla a bylo zjištěno, že k reakci je možní použít se stejnými výsledky jako při práci s N,N-dimethylacetamidem některých netoxických cyklických amidů s jedním nesubstituovaným vodíkovým atomem v amidické skupině molekuly, typu laktámů.However, teratogenic effects have been described for jsou, Ν-dimethylacetamide, and this unfavorable property thereof would, in the process application, presuppose the construction of expensive wastewater treatment equipment. For this reason, other, safer reagents have been sought and it has been found that some non-toxic cyclic amides with one unsubstituted hydrogen atom in the amide group of the lactam-type molecule can be used with the same results as when working with N, N-dimethylacetamide.

Byl vypracován výhodnější způsob výroby tropesinu reakcí kyseliny tropové s chloridem indometacinu, připraveným in sítu, v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako jsou aromatické uhlovodíky, například toluen, v přítomnosti činidla, schopného vázat chlorovodík, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti amidů obecného vzorce IA more preferred process for the production of tropesin by reacting tropic acid with indomethacin chloride prepared in situ in an inert organic solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene in the presence of a hydrogen chloride binding agent according to the invention has been developed. the reaction is carried out in the presence of amides of the formula I

HN ·HN ·

CO ve kterém n = 3 nebo 5.CO in which n = 3 or 5.

Tropesin se tedy nově připravuje tak, že se z indometacinu v prostředí toluenu v přítomnosti cyklického amidu typu laktamů thionylchloridem připraví chlorid indometacinu, který, aniž by se izoloval, reaguje dále ve stejném prostředí s kyselinou tropovou při teplotě 20 až 50 °C na žádaný ester. Produkt se izoluje bud odsátím a hydroohlorid laktamu se odstraňuje promýváním pevné substance vodou, nebo se reakční směs po skončené reakci zředí toluenem a hydroohlorid se odstraňuje promýváním toluenového roztoku vodou. Surový produkt, zbavený hydrochloridu laktamu, se krystaluje z methylalkoholu. Výtěžek čistého esteru se pohybuje v rozmezí 65 až 68 % teorie.Thus, tropesin is newly prepared by indomethacin chloride prepared from indomethacin in toluene in the presence of a cyclic amide-type amide with thionyl chloride, which, without being isolated, reacts further in the same medium with tropic acid at a temperature of 20-50 ° C to the desired ester . The product is isolated by aspiration and the lactam hydrochloride is removed by washing the solid with water, or after completion of the reaction, the reaction mixture is diluted with toluene and the hydrochloride is removed by washing the toluene solution with water. The crude product, devoid of lactam hydrochloride, is crystallized from methanol. The yield of pure ester is in the range of 65-68% of theory.

Provedení způsobu podle vynálezu je velmi jednoduché a technický a ekonomický přínos je zřejmý. Výhodou zásadního významu ve srovnání s dosud používaným N,N-dimethylacetamidem je skutečnost, že výhodnější ze zkoušených cyklických amidů, epsilon-kaprolaktam, je netoxická a velmi levná surovina tuzemské výroby.Embodiments of the method of the invention are very simple and the technical and economic benefits are obvious. An advantage of fundamental importance compared to the N, N-dimethylacetamide used hitherto is that the more preferred of the cyclic amides tested, epsilon-caprolactam, is a non-toxic and very cheap raw material of domestic production.

Příklad 1Example 1

K suspenzi 35,8 g indometacinu ve 150 ml toluenu se přidá za míchání najednou 24,8 g epsilon-kaprolaktamu a ku vzniklému roztoku se přikape 7,4 ml thionylchloridu tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C. V mícháni se pokračuje 20 minut, přidá se 16,7 g kyseliny tropové a směs se zahřívá za míchání 3 h na 45 až 50 °C. Po skončené reakci se směs může zpracovat dvojím způsobem:To a suspension of 35.8 g of indomethacin in 150 ml of toluene, 24.8 g. Stirring is continued for 20 minutes, 16.7 g of tropic acid are added and the mixture is heated to 45-50 ° C with stirring for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture can be worked up in two ways:

a) Po ochlazení na 20 až 25 °C se zředí benzinem (asi 150 ml), krystaly se odsají a po vysušení se promyjí několikrát vodou do odstranění kyselé reakce. Surový ester, zbavený hydrochloridu epsilon-kaprolaktamu, se překrystaluje z methylalkoholu.a) After cooling to 20-25 ° C, it is diluted with petrol (about 150 ml), the crystals are filtered off with suction and, after drying, washed several times with water until the acidic reaction is removed. The crude ester, devoid of epsilon-caprolactam hydrochloride, is recrystallized from methanol.

Získá se 33,4 g (66 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C, obsah podle HPLC 99,8 až 100 %.33.4 g (66% of theory) of pure tropesin are obtained, m.p. 129-130 ° C, HPLC content 99.8-100%.

b) Zředí se toluenem, toluenový roztok se promyje vodou do odstranění kyselé reakce, toluen se oddestiluje za sníženého tlaku k suchu a odparek se krystaluje z methylalkoholu. Získá se 33,2 g (65,6 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C, obsah 99,8 až 100 i.(b) Dilute with toluene, wash the toluene solution with water until the acidic reaction is removed, remove the toluene to dryness under reduced pressure and crystallize the residue from methanol. 33.2 g (65.6% of theory) of pure tropesin are obtained, m.p. 129-130 ° C, 99.8-100%.

Příklad 2Example 2

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 se ze 3,58 g indometacinu, 1,7 ml 2-pyrrolidonu, 0,74 ml thionylchloridu a 1,66 g kyseliny tropové v 15 ml toluenu získá 2,42 g (48 % teorie) čistého tropesinu, t.t. 129 až 130 °C.In the same manner as described in Example 1, 2.42 g (48% of theory) were obtained from 3.58 g of indomethacin, 1.7 ml of 2-pyrrolidone, 0.74 ml of thionyl chloride and 1.66 g of tropic acid in 15 ml of toluene. of pure tropesin, m Mp 129-130 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for producing an indomethacin ester with tropic acid by reacting tropic acid with indomethacin chloride prepared in situ in an inert organic solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene in the presence of a reagent capable of binding the hydrogen chloride formed by the reaction according to U.S. Pat. No. 190,723, characterized in that the reaction is carried out in the presence of amides of the formula I

HN --- CO (I), ‘/ CH- /

2 n in which n = 3 or 5.

5. The process of claim 1 wherein the amide is epsilon-caprolactam