CS264266B2 - Process for preparing derivatives of purine - Google Patents

Process for preparing derivatives of purine Download PDF

Info

Publication number
CS264266B2
CS264266B2 CS857242A CS724285A CS264266B2 CS 264266 B2 CS264266 B2 CS 264266B2 CS 857242 A CS857242 A CS 857242A CS 724285 A CS724285 A CS 724285A CS 264266 B2 CS264266 B2 CS 264266B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
thienyl
furanyl
pyridyl
Prior art date
Application number
CS857242A
Other languages
English (en)
Other versions
CS724285A2 (en
Inventor
Jagadish C Sircar
Garry W Pinter
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Priority to CS866210A priority Critical patent/CS264281B2/cs
Publication of CS724285A2 publication Critical patent/CS724285A2/cs
Publication of CS264266B2 publication Critical patent/CS264266B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových purinových derivátů. Popisují se zde také farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny a způsob použití těchto nových purinových sloučenin. Purlnové deriváty podle vynálezu jsou vhodné k léčení autoimunních 'nemocí.
8- aminoguanin je sloučenina známá již z přelomu století. R. Parks a kol. [Biochem. Pharm., 31 (2), 163 (1982)1 zjistil PNP-účinnost (enzymový test s purinnukleosidfosforylázou)'.
9- (2-furfuryl)gua.nin je rovněž známá sloučenina, popsaná v J. Am. Chem. Soc., 81, 3 046 (1959), přičemž u této sloučeniny není uváděna žádná možnost využití.
Tento vynález se týká nových purinových derivátů, u kterých nebylo pracovníkům v oboru patrné, že by mohlv mít zvláště jako
9-heteroarylguaninv PNP-inhibiční účinnost.
8-amino-9-benzylguanin byl popsán na 16. výroční schůzi graduovaných studentů lékařské chemie, Michigenská universita, Ann Ar bor, Michigen (USA). Avš-aik sloučeniny podle vynálezu není možno samozřejmým způsobem odvodit buď ze syntézy, nebo biologického účinku 8-amino-9-benzylguaninu.
Pokud se týká různých způsobů výroby nových sloučenin podle vynálezu, Ji-Wang Chem a kol. publikoval článek „A Conve2 nient Synthesis of 2-N-Methoxycarbonylaminooxazolo[5,4-d]pyrimidines“ v J. Het. Chem. 21, 1 245 až 1 246 (1984).
Podobný postup syntézy je popisován S. Ramen a kol. v Heterocycles, sv. 22, 8, 1 789 až 1 790 (1984) v článku „A Synthesis of Carbamic Acidílmidazo-Heteroaroimatic] Methyl Ester Derivatives Using Methoxykarbonyi Isothiocyanate“, přičemž uvedený methoxykarbonylisothiokyanát se při tomto postupu používá jako jednorázové reakční činidlo pro uzavření kruhu o-diaminopyrimidinového derivátu a vytvoření methoxykarbonylaminofunkční skupiny u purinového derivátu v poloze 8.
Dále je .mechanismus těchto dvou syntéz diskutován Ji-Wang Chernem .a kol. ve stati ,,The Novel Ring Opening of an Oxazolo[5,4-djPyrimidine anď Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo[4,5-s]Pyrimidine“, v Heterocycles, sv. 22, 11, 2 439 až 2 441 (1984).
Ovšem žádná z uvedených publikací neobsahuje informaci o reakčních podmínkách ani o substituentu Ar jako o heteroarylovém substituentu nebo o substituovaném heteroarylovém. substituentu, který bude v dalším textu definován u sloučenin obecného vzorce I, které se připraví novým způsobem podle vynálezu. Jinými slovy řečeno, ve výše stituentem Ar je 2-furanylová skupina.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV uvedených publikacích nejsou uváděny odpovídající substituenty Ar, které budou uvedeny dále u sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález se týká způsobu výroby purinových derivátů obecného vzorce I
NHCHO
NH ' (l)
(IV) kde
Ri znamená skupinu vzorce OH nebo SH,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, .merkaptoskupinu, atom bromu nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce COR6, ve kterém Re znamená alikvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituova,ný fenyl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou nebo arylalkvlovou skupinu, kde arvlová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, n značí 0 nebo 1, m značí 0. 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že m nebo n je alespoň 1,
Rá a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný fenvl nebo fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hvdroxvsknpinou. alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, nebo arylalkvlovou skupinu, kde arvlová skupina má výše uvedený význam a alkvlový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo evkloalikylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Ar zna.mená 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-ithienvl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo bázické soli, s výjimkou sloučenin, kde substituentem Ri je hydroxyskupina, substituentem R2 je aminoskupina, substituentem R3 je atom vodíku, n je nula, ,m je jedna a sub kde
Ri, Rs, Ar, man mají výše uvedený význam, s kyselinou mravenčí a s formamidem při teplotě zpětného toku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, a ostatní symboly mají výše uvedený význam a popřípadě se převede takto získaná výsledná sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom bromu a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a dále na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce NHR, ve kterém R znamená atom vodíku neibo skupinu vzorce COR6 a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a potom na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo bazickou sůl.
Způsob výroby farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spočívá ve zpracování s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto- farmaceutické prostředky se hodí к léčení autoimunních onemocnění, jako jsou například:
arthritida, systemický lupus erythematosus, zánětlivé střevní nemoci, roztroušená skleróza, juvenilní diabetes, a rovněž tak i _ transplantace, virové infekce a nádory, při kterém organismu, který trpí uvedeným onemocněním, se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v jednotkové dávkovači formě.
To znamená, že itímto množstvím se rozumí takové množství, které je účinné z hle264266 diska vyléčení uvedeným autoimunních onemocnění.
Lékařům je zřejmé, že bylo možné začít s dávkami, které jsou menší, než dávky představující účinné množství při léčení onemocnění, přičemž požadovaný účinek se dosáhne při zvětšování dávky, přičemž je třeba dbát, aby se organismu, trpícím onemocněním podávala dávka, která je menší, než množství toxické.
Jak výše uvedený farmaceutický prostředek, tak i postup léčení používají jako účinnou látku výhodně 9-(2-furfuryl)guanin.
Produkty získané způsobem podle vynálezu je možno izolovat obvyklými metodami, jako je například extrakce, destilace, chromatogirafické dělení a podobně.
Soli sloučenin obecného- vzorce I, které jsou uváděny výše, se připraví reakcí vhodné báze se stechiometrícky ekvivalentní množstvím kyseliny obecného vzorce I, přičemž se získá farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou rovněž existovat v hydratovaných nebo v solvatovaných formách.
Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty obecného vzorce IV podle vynálezu se vyskytují v tautomerních formách jako puriny nebo guaniny, jak bude ilustrováno v dalším textu. Obě tyto formy tvoří součást vynálezu.
Ar-4- CH4A ™
Guanin (1)1
Purin (I)
Analogicky je tomu také v tomto případě:
Í/V)
Výrazem ,,alkyl s baž 4 atomy uhlíku“ se míní přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, který obsahuje až 4 atomy uhlíku, jako je například:
methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina nebo terciární butylová skupina.
Výrazem ,,hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se míní stejná alkylová skupina, jako je uvedena výše s koncovou hydroxyskupinou.
Pojem ,,arylová skupina“ zahrnuje nesubstituovaný nebo substituovaný aromatický kruh, jako je například fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, jako například fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, dále alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, dále hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je napři264266 klad methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo trifluormethylovou skupinou.
Výrazem „arylalkylová skupina“ se míní aromatický kruh, který je připojen na alkylový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například nesubstituovaná nebo substituovaná fenylethylo-vá skupina nebo benzylová skupina, přičemž substituenty na aromatickém kruhu mohou být stejné skupiny jako bylo uvedeno shora.
Význam „heteroairylová skupina“ se míní pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom, jako je například dusík, kyslík a síra.
Výhodnými skupinami jsou:
2- furanylová skupina nebo
3- furanytová skupina,
2- thienylová skupina nebo
3- thienylová skupina,
2- pyriidylová skupina,
3- pyridylová skupina nebo
4- pyridylová skupina, nebo
2-thiazolylová skupina,
4- thiazolylová skupina nebo
5- thiazolylová skupina.
Farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinami jsou adiční soli odvozené od anorganických kyselin, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně, a rovněž tak od organických kyselin, jako jsou například:
methansulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, kyselina vinná a podobně.
Tyto soli je rovněž možno připravit běžně známými způsoby, podle dosavadního stavu techniky.
Farmaceuticky přijatelnými solemi s bázemi jsou soli odvozené od anorganických bazických látek, jako je například:
hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný, nebo od organických bazických látek, jako jsou například:
arginin,
N-methylglukamin, lysin a podobně.
Tyto soli mohou být rovněž připraveny standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného· vzorce I,
Ri znamená skupinu vzorce OH nebo SH,
Rs představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo •aminoskupinu, n značí nulu nebo 1, m značí nulu nebo 1, přičemž n nebo m musí být jedna,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku nebo· hydroxyalkylo.vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar značí:
2- furanyilovou skupinu nebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridinylovou skupinu,
3- pyridinylovou skupinu nebo
4- pyridinylovou skupinu nebo také
2- furanylovou skupinu inebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylo,vou skupinu,
2- pyridinylovou skupinu,
3- pyridinylovou skupinu nebo
4- pyridinylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu,
4- thiazolylovou skupinu nebo
5- thiazolylovou skupinu, substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, vazbou —C = C—C = C— připojenou к přilehlým atomům uhlíku za vzniku benzoskupiny, nebo atomem halogenu nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo o bazické soli.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená hydroxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, n značí 1, m značí 1 a Ar znamená:
2- furanylovou skupinu nebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienyilovou skupinu nebo·
3- thienylovou skupinu,
2- pyridinylovou skupinu,
3- pyridinylovou skupinu nebo
4- pyridinylovou skupinu nebo dále znamená:
2- furanylovou skupinu nebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridinylovou skupinu,
3- pyridinylovou skupinu nebo
4- pyridinylovou skupinu, 2-thiazollylovou skupinu,
4- thiaz'Olylovou skupinu nebo
5- thiazolylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou substituovány methylovou skupinou nebo· ethylovou skupinou nebo vazbou —C=C—C = C— připojenou к přilehlým atomům uhlíku a vytvářející tak benzoskupinu, nebo o farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bazické soili.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
[ (3-pyridyl jmethyl ] guanin,
9-(2-theny.l Jguanin,
9-(2-thienyil Jguanin,
9- [ (2-pyridyl) methyl ] guanin,
9- [ (5-ethyl-2-thienyl jlmethy 1 ] guanin,
8-brom-9- (2-thienylmethyl jguanin,
8-ibrom-9- (5-ethyl-2-thienyl) guanin,
8-brom-9- (2-f urfuryl Jguanin,
8-brom-9-[ (3-pyridyl)methyl jguanin,
8-amíno-9-(5-ethyl-2-thienyl)guanin,
8-amino-9- (2-thienylmethyl)guanin a
8-amino- [ 9- (3-pyridyl Jmethy 1 ] guanin.
Nejvýhodnější sloučeninou je 8-amino-9- (2-thienylmethyl) guanin.
'8-bromové sloučeniny jsou použitelné neTabulka
Hodnota účinnosti jenom po farmakoilogické stránce, ale je rovněž možno jich použít jako meziproduktů pro přípravu dalších určitých sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny ipodle vynálezu projevují významnou anzymovou inhibiční účinnost a cytotoxickou účinnost. Při enzymovém testu s purinnukleosidfosforylázou (PNP-4) se dosáhne úplné inhibice při koncentraci menší, než asi 300 mikromolů. určitých sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Tato PNP-4 účinnost byla měřena radiochemickým způsobem zjišťováním tvorby [14C]-hypoxanthinu a [14C]-inosinu, viz Blomedicine, 33, 39 (1980), přičemž bylo použito lidských erythrocytů jako enzymového zdroje. Pomocí standardního testu (HTBA-1)/ [Science, 214, 1137, (1981)] bylo u stejných sloučenin zjištěno, že jsou selektivně cytotoxické vůči T-buňkám v přítomnosti 2‘-deoxyguanosinu v podobném koncentračním rozmezí a jsou netoxické vůči B-buňkám v přítomnosti stejného množství 2‘-deoxygua.nosinu. Reprezentativní příklady jsou uvedeny v následující tabulce, týkající se hodnot účinnosti.
Příklad číslo Ar1 PNP-4 IC50 (μΠ1) ΉΤΒΑ-1 T-buňky dGuo (10 jím) ICso (jxm)
1 3-Pý 21,9 54,1
2 nebo 5a 2-Th 0,17 0,83
3 2-Th-5-Et 0,93 3,15
5b 2-Fu 0,25 2,57
5c 3-Th 0,085 0,49
5d 2-Th-3-CH3 4,05 8,6
9Ad 2-Th-2-CH3 1,72 18,2
9Ac СНг-2-Th 0,25 17,6
9Ak 3-Th-5-CH3 0,63 2,8
9Ag V 8,45 > 12,5
4S//
5e (0> 140,0
9Af 2-Py 4,6
Vysvětlivky:
lpy = pyridin
Th = thiofen Fu = furan
Vzhledem к tomu, že T-ibuňky hrají hlavní roli při imunní odezvě, sloučeniny podle vynálezu je možno uplatnit pro imunoregulaci autoimunních onemocnění, jako jsou například:
rheumatická arhritida, systemický lupus erythemato-sus, zánětlivá střevní onemocnění, roztroušená skleróza, myastenie, transplantace, juvenilní diabetes, nádory a virové onemocnění.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu umožňují vyrobit prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I pro léčení onemocnění, jako jsou například autoimunní onemocnění, charakterizovaná abnormální imunní odezvou u teplokrevných zvířat. Proto· vlastnosti sloučenin podle vynálezu se mohou využít při podávání těchto látek teiplokrevným zvířatům v účinných dávkách ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku v množství -alespoň asi 0,1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem, s výhodou s inertním nosičem pro podávání orální, parerenterální, ofthalmické, lokální nebo ve formě čípků.
Například sloučeniny podle vynálezu je možné připravit ve formě jednotkových dávkovačích forem, jako jsou například tablety nebo sirupy, přičemž se tyto látky mísí s inertním farmaceutickým nosičem, jako je například laktóza nebo obvyklý sirup, přičemž se použije metod známých z dosavadního stavu techniky. Pro dávkové formy tvořené injekcemi se látky podle vynálezu mísí s pomocnými prostředky jako jsou voda, propylenglykol, podzemnicový olej, sezamový olej -a podobně. V těchto· dávkovačích formách je obsah účinné látky v rozmezí asi od 0,05 do· 0,5 gramu na jednotkovou dávku.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů provedení.
Příklad 1
Příprava 9-[ (3-pyridinyl)imethylj guaninu
3-pyridylmethylamin (v množství 15,8 ml, což odpovídá 0,1517 molu) byl přidán к suspenzi 2-amino-6-chlor-4-hydroxyJ5-nitropyrimidinu (v množství 14,45 g, což odpovídá 0.07'58 molu) v isopropanolu (v množství 600 ml). Takto připravená směs byl-a potom zahřát-a к varu a potom byla zahřívána pod zpětným chladičem podobu dvou hodin, přičemž potom byla míchána přes .noc při teplotě místnosti, Následkem tohoto zpracování vykrystaloval produkt, -tzn. 2-amino-4-hydroxy-6-[ (3-pyridyl)(methylamino]-5-!nitropyrimidin. Tento produkt byl potom zfiltrován, promyt vodou .a nakonec byl sušen na vzduchu.
Tento surový .nitropyrimidin (v množství 25,32 g) z výše uvedeného· stupně byl potom suspendován, ve formamidu (v množství 150 mililitrů) a v 90% kyselině mravenčí (v množství 50 ml), přičemž získaná směs byla zahřáta -na teplotu 70 °C za použití vodní lázně. К této· horké suspenzi byl potom přidán dithioničitan sodný, což bylo provedeno opatrným způsobem, a potom byla směs zahřála к varu a při této teplotě byla udržována po dobu 15 až 20 minut.
Takto vzniklá reakční směs byla potom zředěna horkou vodou (v množství 300 ml), potom byla zpracována dřevěným uhlím a potom byla zahřívána při varu po dobu v rozmezí od 20 -až 25 minut, přičemž potom byla získána směs zfiltrována přes filtrační prostředek (celit), ochlazena a nakonec zkoncentrována za sníženého tlaku, čímž byl získán formamido-pyrimidin, který byl oddělen filtrací, potom byl promyt acetonem a nakonec byl sušen za vakua při teplotě 56 °C.
Takto získaný produkt byl potom opětně suspendován ve formamidu (v množství 100 mililitrů) a v kyselině mravenčí (v množství 8 ml) a potom byl zahřát na teplotu varu a při této teplotě byl pod zpětným chladičem zahříván po dobu 3,5 hodiny. Potom byla směs vlita do 400 ml vody a ledu a nakonec byla zfiltrována. Po dvou krystalizacích z vroucí vody byl získán vzorek požadovaného produktu analytické kvality v množství 4,5 g, přičemž teplota tání tohoto produktu byla vyšší, než 300 °C.
Příklad 2
Byl opakován postup podle příkladu 1, přičemž byly získány následující 9-(heteroaryljlmethylguaniny nebo 9-(substituovaný heteroaryljmethylguaniny, přičemž se vycházelo ze vhodných heteroarylmethylaminů nebo ze substituovaných heteroarylmethylaminů:
9-(2-thienylmethyl) guanin, teplota tání vyšší, než 300 °C;
9- [ (2-pyridinyl) methyl ] guanin, teplota tání vyšší, než 300 °C;
9- (2-f uranylmethyl ^guanin, teplota tání v rozmezí od 296 do 299 °C, za rozkladu;
(známá sloučenina, viz J. Am. Chem. Soc.,
1959, 81, 3 046),
9- [ (3-methyl-2-thienyl) methyl]guanin, teplota tání vyšší, než 290 °C (za rozkladu);
9-[ (2-methyl-3-thienyl Jimethyl ]guanin, teplota tání vyšší, než 270 °C (za rozkladu);
(benzo [ b] thienyl-3-yl )methyl Jguainin, teplota tání vyšší, než 300 °C (za rozkladu);
9- (3-thienylmethyl }guani.n, teplota tání v rozmezí od 320 do 322 °C (za rozkladu).
Příklad 3
Příprava 9- [ (5-ethyl-2-thienyl) methyl ] guaniinu.
2-amino-6-chlor-4-pyri.midinol ve formě monohydrátu (v množství 22,96 gramu, což odpovídá 0,1193 molu) byl suspendován v methoxyethanolu ( v. množství 300 mililitrů), přičemž к taikto připravené suspenzi byl potom přidán 5-ethyl-2-thenylamin ( v množství 16,58 gramu, což odpovídá 0,1193 molu), který ibyl připraven z 2-ethylthiofenu, přičemž bylo použito známého postupu z dosavadního stavu techniky, viz Lit. Proceduře, (JACS, J. Am. Chem. Soc., 70, 4 018 (1948). Takto získaný výsledný roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, přičemž potom bylo přidáno 16,8 mililitru triethylaminu a v dalším postupu bylo opět prováděno zahřívání směsi /pod zpětným chladičem po dobu dalších 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla nalita do směsi vody a ledu ( v množství 600 mililtrů)!, potom byla zředěna kyselinou octovou (v množství 100 mililitrů) a nakonec byla zpracována roztokem dusitanu sodného (v.množství 16 gramů) ve vodě (v množství 100 mililitrů). Takto získaná směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, přičemž výsledná lososově zbarvená nitrososloučenina byla potom oddělena odfiltrováním a promyta vodou.
Takto získaný nitrosopyrimidin byl potom redukován dithioničitamem sodným ve formamidu ( v množství 200 mililitrů); a v 90% kyselině mravenčí (v množství 100 mililitrů) při teplotě 70 °C, přičemž potom byla tato směs zahřívána při teplotě varu po dobu 20 minut. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna vodou (v množství 300 mililitrů), přičemž tato směs byla potom opět zahřívána při teplotě varu po dobu dalších 30 minut, potom byla zfiltrována za horka a nakonec byla ponechána vykrystalovat v chladicím boxu. Tímto způsobem byl získán surový N-formylderivát (v množství 28 gramů), který byl odělen filtrací, potom byl promyt vodou a vysušen na vzduchu a nakonec byla provedena cyklizační reakce s kyselinou mravenčí (v množství 10 mililitrů)' a formamidem ( v množství 100 mililitrů), přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě zpětného chladiče po dobu čtyř hodin. Tato- horká reakční směs byla potom nalita do 500 mililitrů ledové vody, čímž byl získán surový guanin, který byl potom v další fázi přečištěn rozpuštěním ve vroucí 1,5 N kyselině chlorovodíkové, potom bylo provedeno zpracování dřevným uhlím a nakonec vysrážení hydroxidem amonným. Takto získaný surový guanin byl potom opětně rozipuštěn v horkém roztoku 1 N hydroxidu sodného, přičemž potom bylo provedeno zpracování dřevným uhlím, které bylo potom odfiltrováno a získaný filtrát byl okyselen kyselinou octovou, čímž byl získán konečný požadovaný produkt, který byl potom použit v následujícím stupni bez dalšího pročišťování.
P ř í к 1 a d 4
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 3, přičemž při tomto provedení se vycházelo z 2-amino-6-chlor-4-pyrimidinolu a 2-thenylaminu a konečným získaným produktem byl 9-(2-thenyl) guanin o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Příklad 5
Za použití vhodných výchozích sloučenin byl způsobem podle vynálezu vyroben 8-amino-9-[ (3-ipyridyl)methyl jguaniin o teplotě tání vyšší než 300 qC.
přičemž dále byly rovněž připraveny následující sloučeniny a) až e):
a) 8-amino-9-(2-thenyl)guanin nebo 8-amino-9-[ (2-thienyl)methyl]guanin ve formě hydrochloridové soli, 0,5 H2O, o teplotě tání v rozmezí od 223 do 2:26 °C (za rozkladu),
b) 8-amino<-9- (2-furanylmethyl) guanin ve formě mono chloridové soli, monohydrát, o teplotě tání v rozmezí od 197 do 199 °C (za rozkladu),
c) 8-amino-9-[ (3-thie.nyl)methyl]guanin, ve formě monohydrochloridové soli, monohydrát, o teplotě -tání v rozmezí od 275 do 278 °C (za rozkladu),
d) 8-amino-9- [ (3-methyl-2-thienyl) methyl] guanin, 0,25 H2O, o teplotě tání 290 °C (za rozkladu),
e) 8-amino-9-[ (benzo/b/thien-3-yl) methyl] guanin, 0,5 H2O, o teplotě tání vyšší než 300 °C (za rozkladu).
Výchozí sloučeniny, použité při těchto postupech přípravy, jako 2-ipyridylmethylamin,
3-pyridinylmethylamin nebo 4-pyridylmethylamin, 2-.thenylamin rovněž označovaný jako 2-[aminomethyl]thiofen, nebo 2-thiofenmethylamin, a 2-furfurylamin, jsou běžně obchodně přístupné látky (například je možno uvést výrobky firmy Aldrich Chemical Company). Substituované thenylaminy je možno synteticky připravit ze substituovaných thiofenů, přičemž se použije postu-
pů běžně známých z ^dosavadního stavu techniky (viz H. D. Hartough a S. L. Meisel, J. Am. Chem. Soc, 70, 4 018, (1948).
Použitý 2-amino-6-chlor-4-hydroxy-5-nitroipyrimidin je možno synteticky připravit metodou, která je popisována v literatuře (viz A. Stuart a H. C. S. Wood, J. Chem. Soc, 1963: 4 186).
Uvedený 2-amino-6-:Chlor-4-pyridinol ve formě monohydrátu je komerčně dostupný (od firmy Aldrich Chemical Comp-any).
Příklad 6
Příprava 2-amino-4[ (2-thienyl)methylformamido-6-pyrimidinolu
2-amino-6-chlor-4-pyrimidinol ve formě monohydrátu (85 %, 100,0 g, 0,5197 molu) byl suspendován v methoxyethanolu (v 7Ό0 mililitrech), přičemž к takto připravené suspenzi byl přidán 2-thiofenmethylamid (96 %, 61,3 g 0,5197 molu). Takto získaná směs byla potom zahřívána za teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, přičemž potom bylo přidáno- 73 ml triethylaminu (d = 0,726, 0,52 molu) a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem pokračovalo potom po dobu dalších 18 hodin. Reakce byla sledována chro.matogr-afic.ky v tenké vrstvě, přičemž byla získaná výsledná červenavě zbarvená nitrososloučenina, která byla potom oddělena odfiltrováním a nakonec byla promyta vodou (reakce byla sledována pozorováním barevné změny při tvorbě sraženiny).
Takto získaný surový nitrosopyrimidin byl potom rozdělen -na dvě vsázky, přičemž každá z těchto vsázek byla redukována dithioničitanem sodným (méně než 901%, v množství 70 gramů, což odpovídá 0,36 -molu) ve formamidu (v množství 300 mililitrů); a 90-% kyselinou mravenčí (v množství 300 mililitrů) při teplotě 80 °C, přičemž potom bylo provedeno zahřívání těchto- směsí při teplotě varu po dobu 20 minut. V této fázi zpracování byla teplota v rozmezí od 130 do 140 °C. Reakce byla dokončena v okamžiku, kdy úplně zmizelo červené zabarvení, přičemž se vysrážela anorganická sůl. Reakční směs byla potom zředěna vodou (v množství 300 mililitrů) a- potom bylo opět prováděno- zahřívání při teplotě varu po dobu dalších 30 minut, vzniklá reakční směs byla za horka zfiltr-ována a poto-m byla ponechána vykrystalizovat v chladicím boxu. Průběh reakce byl sledován až po dokončení metodou chromatografie v tenké vrstvě (S102, 20i% methanol v trichlormeth-anu). Tímt-o způsobem byl potom získán surový N-formylderivát, to znamená 2-amino-4[ (/2-thieny.l/methyl jiamino ] -5- (formamido )-6-pyrimidinol, v množství 100 gramů, který byl poto-m oddělen filtrací, promyt vodou a usušen, přičemž tato sloučenina byla potom použita pro další stupeň zpracovávání bez dalšího čištění.
Příklad 6A
V tomto příkladu bylo postupováno tak, že byl postup podle příkladu 6 opakován, přičemž podle tohoto postupu byl připraven 2-amino-[ (/3-thienyl/-methyl)amino]-5-(fo-rmamido )-6-pyrimidinol a výchozí použitou sloučeninou byl 3-thiofenmethylamin a 2-amln-o-6-chlor-4-pyrimidinol.
Příklad 7
Příprava 2-amino-4- [ (2-furanylmethyl)amino]-5-,( formamido )-6-pyrimidmolu.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs 2-amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinolu (viz J. Chem. Soc, 1962, str. 4 186) (v množství 31,5 gramu, což odpovídá 0,15 molu); methanolu (v množství 1 200 mililitrů) a furfurylaminu (v množství 29,1 gramu, což odpovídá 0,3 molu) míchána a zahřívána při teplotě varu a pod dusíkovou atmosférou po dobu šesti hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zfiltrována, promyta vodou a nakonec byla sušena na vzduchu, přičemž bylo získáno 34,43 gramu žluté pevné látky o teplotě tání v rozmezí od 286 do 289 CC (za rozkladu), přičemž tato látka byla potom použita pro následující reakci.
Surový nitropyrimidin (v množství 33,9 gramu, což -odpovídá 0,135 molu); byl suspendován ve formamidu (v množství 290 mililitrů) a 88% kyselině mravenčí (‘v množství 145 mililitrů), přičemž potom byla tato směs zahřáta na teplotu 80 °C. К této horké suspenzi o teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C byl potom v dalším postupu přidáván pomalým způsobem dithioničitan sodný (v množství 57 gramů, což odpovídá 0,327 molu), přičemž toto přidávání bylo prováděno během Intervalu 50 minut, potom byla teplota směsi udržována na přibližně 85 °C po d-obu dalších 30 minut, dále byla směs zředěna vr-oucí vodou (v množství 1 200 mililitrů) a potom byla opět tato směs zahřívána při teplotě okolo 85 °C po idobu dalších 20 minut, přičemž se vytvořily žlutohnědé krystalky. Takto získaný produkt byl zfiltrován, potom byl promyt v-odou a sušen pomocí oxidu fosforečného za použití vakua p-o dobu přes noc. Výtěžek byl 23,4 gramu, přičemž teplota tání takto získaného- produktu se pohybovala v rozmezí od 246 d-o 247 °C (za rozkladu). Ve většině případů byly tyto sloučeniny převáděny reakčními stupni bez charakterizace.
P ř í к 1 a d 7A
V tomto příkladu bylo postupováno tak, že byl postup p-odle příkladu 7 opakován, přičemž v tomto provedení byly připraveny následující 2-amino-4-[ (/heteroaryl/methyl)amino ] -5- (formamido) -6-pyrimidinoly nebo vhodných heteroarylmethylaminů nebo sub stituovaných heteroarylmethylaminů a 2
-amino-6-chlor-5-nitro-4-pyrimidinolu.
2-amino-4-( (/substituovaný heteroaryl/.methyl) amino ] -5- (f ormamido) -6-ipyrimidimoly (viz tabulka 1), přičemž se vycházelo ze
Tabulka 1
NH
1—A p
Ar
2- thienyl
3- thienyl
3-furanyl (2-thienyl) methyl
3- methyl-2-thienyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-pyridinyl benzo[b]thien-2-yl
2-thiazoly.l
4- thiazolyl neboli
Ar
4-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-tl.iienyl
Příklad 8
Příprava 3,5-diami.no-4-[ (2-thienylmethyl )amino ]-pyrimidin-6-olu dihydrochloridu
Formylový derivát v surovém stavu, připravený postupem podle příkladu 6 (v 40 gramů, což odpovídá 0,1508 molu) se suspendoval v bezvodém methanolu (500 ml) a tímto roztokem byl potom veden plynný proud suchého chlorovodíku, přičemž tento roztok byl zahříván na teplotu varu. Tato reakce lbyla prováděna po dobu 2,5 hodiny, přičemž vznikl čistý roztok, ze kterého v.ykrystalovala krystalická sraženina. Vše bylo ochlazeno na ledové lázní a potom zfilrovámo, přičemž byla získána požadovaná sůl, tzn. 2,5-diamino-4-[ (2-thienylmethyl )amino]pyrimidin-6-ol-dihydrochloridu (28,6 gramu). Odpařením matečného louhu bylo získáno další množství této soli (8,65 gramu). Celkový výtěžek tohoto postupu byl 37,2'5
Tabulka 2 gramu, což odpovídá 79 °/o. Tato látka byla v dalším postupu použita bez dalšího přečišfování.
V alternativním provedení byl N-formylový derivát zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem s 5% methanolickým roztokem chlorovodíku, přičemž byl získán požadovaný hydrochlorid aminosloučeniny.
Příklad 8
V tomto příkladu byl opakován postup podle příkladu 8, přičemž byly připraveny následující 2,5-diamino-4-[ (/heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl )imethyl/amimo ] pyrimidin-6-oly ve formě dihydrochloridových solí (viz tabulika 2), přičemž se při těchto postupech vycházelo ze vhodných 2-amino-4-[ (/heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl/methyl )amino ] -5- (formamido) -6-pyrimidinolů (viz tabulka 1).
на
Ar
3-thienyl
2-furanyl . nebolí
Ar
3-methyl-2-thienyl
2-methyl-3-thienyl
5-methyl-2-thienyl
2-pyridi>nyl benzo [ b J thien-2-yl
2-thiazolyl
4- thlazolyl (3-thienyl) methyl
5- methyl-3-thlenyl
5-meťhyl-2-f uranyl
4-methyl-3-thienyl
4-methyl-2-thienyl
Г
26426В
Příklad 9
Příprava 8-amino-9-[ (2-thienyl)methyl ]guaninu
Postupuje-li se způsobem podle příkladů uvedených svrchu, vyrobí se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 219 až 222 °C (za rozkladu).
Tabulka 3
Příklad 9A
Postupuje-li se způsobem podle příkladů uvedených svrchu, vyrobí se 8-amino-9[ (heteroairy.1)methyl Jguaniny nebo 8-amino-9-[ (substituovaný heteroaryl)methyljguaniny (viz sloučeniny uvedené v tabulce 3).
λ
I----Ar
Ar neboli
Ar
X Teplota tání
K°C)
2-furanyl
a. 3-thienyl
b. 3-fura.nyl
c. (2-thienyl) methyl
d. 2-methyl-3-.thienyl
e. 5-methyl-2-thienyl
f. 2-pyridi'nyl
g. benzo[b]thien-2-yl
h. 2-thiazolyl
1. 4-thiazolyl
j. (3-thie.nyl) methyl
HC1 253 až 257
HC1. H2O
HC1
HC1. H2O
HC1
HC1.0,25 H2O
1,5 HC1.0,25 H2O
0,25 H2O
1,2 HC1
1,2 H2O
1,1 HC1
0,3 H2O
0,9 HC1. H2O
275 až 27,8 (za rozkladu)
293 až 294 (za rozkladu)
1'53 až 154 (za rozkladu)
266 až 268 (za rozkladu)
260
270 až 272 (za rozkladu) > 300 (za rozkladu) > 250 > 250
177 až 183 (za rozkladu)
X
Teplota tání 'ГС1,
Ar neboli
к. 5-methyl-3-thienyl
1. 5-methyl-2-furanyl
HC1.0,5
H2O
HC1. 1,15
H2O
212 až 215 (za rozkladu)
212 až 214 (za rozkladu)
m. 4-methyl-3-thienyl
0,9 FICI
1,25 H2O
240 (za rozkladu)
n. 4-methyl-2-thie.nyl

Claims (7)

1. Způsob výroby purinových derivátů 0becného vzorce I
Ar n
(!) kde
Ri znamená skupinu vzorce OH nebo SH, R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo skupinu vzorce NHR, ve kterém R představuje atom vodíku, nebo skupiinu vzorce CORe, ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího· nesubstituováný fenyl, fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinou, nebo airylalkylovou skupinu, kde arvlová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, n značí nulu nebo 1, m znamená nulu, 1, 2 nebo 3, s podmínkou že m nebo n je alespoň jedna,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nesubstituovaný fenyl, fenyl substituovaný atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, nebo arylalkylovou skupinu, kde arylová skupina má výše uvedený význam a alkylový řetězec obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Ar znamená 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl .neibo 2-, 4nebo 5-thiazolyl, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční seli s kyselinou nebo bazické soli, s výjimkou sloučenin, kde substituentem Ri je hydroxyskupina, substituentem R2 je aminoskupina, substituentem R3 je atom vodíku, n je nula, m je jedna a substituentem Ar je 2-furanylová skupina, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV
O li .NHCHO
14 1 ' NH Г I )_______ -Ir ‘ řVI ' «5
(IV) kde
R4, Rs, Ar, m a n mají výše uvedený vy2 6 4 2 6 6
z.nam, s kyselinou mravenčí a s formamidem při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a popřípadě se převede takto získaná výsledná sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom bromu a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a dále na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce NHR, kde R znamená atom vodíku, nebo skupinu vzorce COR6, kde R6 a také ostatní symboly mají výše uvedený význam, a potom na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo bazickou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde
Ri znamená skupinu vzorce OH nebo SH, R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, n značí nulu nebo 1, m značí nulu nebo 1, přičemž n nebo m musí být jedna,
R4 a Rs navzájem nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar značí:
2- f uranylovou skupinu nebo
3- furainylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu .nebo také
2- furanylovou skupinu nebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienytovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu nobo 2-thiazolylovou skupinu,
4- thiazolylovou skupinu nebo
5- thiazolylovou skupinu, substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, vazbou —C=C—C=C— připojenou к přilehlým atomům uhlíku za vzniku benzoskupiny, nebo atomem halogenu, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo na bazickou sůl.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde
Ri znamená hydroxyskupinu, fR3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, n značí 1, m značí 1 a
Ar znamená:
2- furanylovou skupinu -nebo
3- furanylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu nebo dále znamená:
2- furanylovou skupinu nobo
3- furanylovou skupinu,
2- thienylovou skupinu nebo
3- thienylovou skupinu,
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu,
4- thiazolylovou skupinu, nebo
5- thiazolylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou substituovány methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou nebo vazbou —C=C~C=C— připojenou к přilehlým atomům uhlíku a vytvářející tak benzoskupinu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená 2-furanylovou skupinu nebo 3-furanylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
'5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde Ar znamená
2- pyridylovou skupinu,
3- pyridylovou skupinu nebo
4- pyridylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
7. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že za použití kyseliny mravenčí, formamidu a příslušné sloučeniny Obecného vzorce IV se vyrábí deriváty svrchu uvedeného obeoného vzorce I, kde Ar 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu ne28 bo 5-thiazolylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
CS857242A 1985-08-22 1985-10-10 Process for preparing derivatives of purine CS264266B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS866210A CS264281B2 (cs) 1985-08-22 1986-08-26 Způsob výroby purinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/767,202 US4772606A (en) 1985-08-22 1985-08-22 Purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS724285A2 CS724285A2 (en) 1988-09-16
CS264266B2 true CS264266B2 (en) 1989-06-13

Family

ID=25078794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857242A CS264266B2 (en) 1985-08-22 1985-10-10 Process for preparing derivatives of purine

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4772606A (cs)
CS (1) CS264266B2 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923872A (en) * 1986-08-26 1990-05-08 Warner-Lambert Co. Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones
US5098905A (en) * 1986-10-24 1992-03-24 Warner-Lambert Company 7-deazaguanines as immunomodulators
US4921858A (en) * 1986-10-24 1990-05-01 Warner-Lambert Company 7-deazaguanines as immunomodulators
US5126347A (en) * 1989-02-13 1992-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. Isomeric dideoxynuclesides
DK0460116T3 (da) * 1989-02-27 1998-03-30 Biocryst Pharm Inc 9-substitueret-8-usubstitueret-9-deazaguaniner
US5726311A (en) * 1989-11-29 1998-03-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo 3,2-d!pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same
US5189039A (en) * 1989-11-29 1993-02-23 Biocryst, Inc. 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3H,5H-pyrrolo[3,2d]pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same
US6077823A (en) * 1991-03-11 2000-06-20 Creative Biomolecules, Inc. Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury
US6194376B1 (en) 1991-03-11 2001-02-27 Creative Biomolecules, Inc. Method for modulating inflammatory response comprising administering morphogen
US6043228A (en) * 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
FI951367A7 (fi) * 1994-03-28 1995-09-29 Japan Energy Corp Puriinijohdannaiset ja tulehdustautien tukahduttajat (suppressantit)
US5929046A (en) * 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
ATE404561T1 (de) 2001-04-17 2008-08-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Neue adeninderivate
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
EP1440072A4 (en) * 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
EP2145888A1 (en) * 2003-09-18 2010-01-20 Conforma Therapeutics Corporation Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors
WO2005048926A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 The General Hospital Corporation Methods for treating pain
CA2602257A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
US20070105874A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-10 Conforma Therapeutics Corporation Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors
EP2209785A1 (en) * 2007-10-05 2010-07-28 S*BIO Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
DK2209786T3 (da) 2007-10-05 2013-06-03 Verastem Inc Pyrimidinsubstituerede purinderivater
ES2376404T3 (es) * 2008-05-22 2012-03-13 Amgen Inc. Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.
CN102428085B (zh) 2009-04-03 2015-07-15 维拉斯通股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物
US20220054494A1 (en) 2019-03-13 2022-02-24 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for treating bladder and urethra dysfunction and disease

Also Published As

Publication number Publication date
CS724285A2 (en) 1988-09-16
US4772606A (en) 1988-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS264266B2 (en) Process for preparing derivatives of purine
US5866702A (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
TWI469977B (zh) ７－苯氧基唍羧酸衍生物
EP2240178A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
SK134698A3 (en) Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP3247360B1 (en) Heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporters
KR20010006143A (ko) 화합물
CA1260934A (en) Purine derivatives
CZ283281B6 (cs) Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
CA1293727C (en) 9-deazaguanines
US9248122B2 (en) Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US4952693A (en) Oxazolo-pyrimidine derivatives
NO180049B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner
US10874675B2 (en) Pteridine dione monocarboxylate transporter inhibitors
WO2007124545A1 (en) Integrase inhibitors - 2
KR101064227B1 (ko) 피라졸로나프티리딘 유도체
US5281708A (en) 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
WO1989005295A1 (en) Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
JPS61137886A (ja) プリン誘導体
CS264281B2 (cs) Způsob výroby purinových derivátů
US5061707A (en) 9-deazaguanines to treat psoriasis
US5051429A (en) &#34;Pyrimidine derivatives&#34;
CA1289138C (en) Intermediates for purine derivatives