CS263975B1 - Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli - Google Patents
Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS263975B1 CS263975B1 CS88563A CS56388A CS263975B1 CS 263975 B1 CS263975 B1 CS 263975B1 CS 88563 A CS88563 A CS 88563A CS 56388 A CS56388 A CS 56388A CS 263975 B1 CS263975 B1 CS 263975B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salts
- azepine
- dibenz
- formula
- methylpiperazine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- KRNSRCBAMKWWLM-UHFFFAOYSA-N 1-benzo[b][1]benzazepin-11-yl-2-chloroethanone Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 KRNSRCBAMKWWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinyl benzilate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je derivát 5H-idibenz- (b,f Jazepinu, konkrétně 5-[2-(4-methyl-l-pi- perazinyl Jacetyl] -5H-dibenz(b,f) azepin, a dále jeho soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látka a její soli jsou málo toxické a vyznačují se vysokým stupněm protivředo- vé a anticholinergické účinnosti. Přicházejí tedy v úvahu jako léčiva proti vředové chorobě. Jmenovaná látka je přístupná substituční reakcí 5-(chloracetyl)-5H-dibenz(b,f )- azepinu s 1-methylpiperazinem. Získaná báze je krystalická a neutralizačními reakcemi poskytuje soli, z nichž jsou uvedeny bis- (hydrogenmaleinát) a idihydrochlorid
Description
Vynález se týká derivátu 5H-dibenzo(b,f )azepinu vzorce I
CÓCHZ r~\
NNCH^ (I) a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látku vzorce I podle vynálezu lze označit jako 5-[2-(4-methyl-l-píperazinyl)acetyl ] -5H-diibenz (b,f Jazepin.
Látka vzorce I a její soli, s výhodou dihydrochlorid, se vyznačují protivředovou a anticholinergickou účinností, takže přicházejí v úvahu jako léčiva proti vředové chorobě. Akutní toxicita dihydrochloridu při orálním podání, stanovená na myších, je velmi nízká; LDso = 928 mg/kg. Protivředová účinnost v testu indomethacinem vyvolávaných žaludečních lézl u krys je značná; střední inhibiční dávka EDso při orálním podání je 42,3 mg/kg. Látka je svou účinností velmi blízká protivředovému preparátu ,,pirenzeplnu“ (Kitagawa H. et al., Arzneim.— Forsch. 28, 2 122, 1978), jehož EDň0 je 32,7 mg/kg. Anticholinergická aktivita, která je typická pro právě jmenovaný „pirenzepin“, byla pro látku podle vynálezu prověřována dvěma metodami. V první řadě to byl test mydriasy u myší. Mydriatický účinek byl stanovován po podání orálních dávek 10 a 100 mg/kg a byl hodnocen počtem positivně reagujících zvířat v procentech z celkového počtu zvířat v pokusu. V tomto testu je látka vzorce I podle vynálezu rovnocenná pirenzepinu, protože obě látky jsou v obou dávkách 100i% účinné. Jako druhé kritérium anticholinergní aktivity byla zvolena afinita látky k muskarinovým receptům v krysím mozku. Jako ligand byl použit (3H)chinuklidlnylbenzilát v koncentraci 0,5 nM a afinita látky vzorce I byla vyjádřena jako střední inhibiční koncentrace (ICso v nM), která inhibuje z 50% vazbu ligandu na receptory: ICso = 439,8 nM (afinita pirenzepinu je jen o málo vyšší (ICso = 275,3 nM).
Látka vzorce I podle vynálezu je přístupná substituční reakcí známého 5-(chloracetyl)-5H-dibenz(b,f)azepinu (Arya V. P. et al., Indián J. Chem. 15 B, 148, 1977) s 1-methylpiperazinem. Tuto reakci lze provést za různých podmínek: při teplotách 40 ,až 100 stupňů Celsia, v různých netečných rozpouštědlech nebo bez prostředí, za použití přebytku 1-methylpiperazinu nebo za přítomnosti alkalických kondenzačních činidel, s výhodou alkalických uhličitanů a potom za použití ekvivalentu 1-methylpiperazinu atd. Jednoduché provedení této reakce, které je popsáno v příkladu, používá 1-methylpiperazinu jako reakčního prostředí, tj. za použití jeho přebytku, kdy reakce probíhá dostatečně rychle již při teplotách 50 až 75 °C.
Látka vzorce I je nová; její identita byla zajištěna analyticky i pomocí spekter. Báze vzorce I je krystalická a k jejímu čištění je vhodná krystalizace ze směsi ethanolu a etheru. Neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytuje krystalické soli, které jsou zahrnuty do předmětu vynálezu a pro farmakologické testy i pro přípravu lékových forem jsou výhodnější než báze.
Podrobnosti jedné z možností přípravy látky I jsou uvedeny v příkladu, který představuje pouhou ilustraci těchto možností.
Příklad
Směs 5,0 g 5-(chloracetyl)-5H-dibenz(b,f)azepinu a 7,4 g 1-methylpiperazinu se míchá 6 h při teplotě 55 °C. Za tepla se zředí 100 ml chloroformu, roztok se po· ochlazení promyje několikrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek stáním krystalizuje a představuje 4,9 g (79%) surového· produktu vzorce I, který taje při 121 až 126,5 °C. Vzorek pro analýzu se překrystalizuje ze směsi ethanolu a etheru, t. t. 128,5 až 131 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický bis(hydrogenmaleinát) tající při 107 až 110 °'C. Neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický dihydrochlorid, t. t. 203,5 až 207 °G (95 % ethanol-ether).
Claims (1)
- vynalezuDerivát 5H-dibenz(b,f) azepinu vzorce ICOCHZ N NCH3 a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88563A CS263975B1 (cs) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88563A CS263975B1 (cs) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS56388A1 CS56388A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263975B1 true CS263975B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5337918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS88563A CS263975B1 (cs) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263975B1 (cs) |
-
1988
- 1988-01-29 CS CS88563A patent/CS263975B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS56388A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040214808A1 (en) | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors | |
| NO122814B (cs) | ||
| JPS6016976A (ja) | 芳香族化合物およびその製法 | |
| US4594190A (en) | Quaternary salts of dibenzo[1,4]diazepinones, pyrido-[1,4]benzodiazepinones, pyrido[1,5]benzodiazepinones with antiulcer, antisecretory, spasmolytic and antimusarinic activities | |
| US3998832A (en) | Anti-diarrheal compounds | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| Eberlein et al. | Tricyclic compounds as selective antimuscarinics. 1. Structural requirements for selectivity towards the muscarinic acetylcholine receptor in a series of pirenzepine and imipramine analogs | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| PT79375B (fr) | Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclise leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| PT99673B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| FI83317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| CS263975B1 (cs) | Derivát 5H-dibemz(b,f Jazepinu a jeho soli | |
| JPS61106577A (ja) | フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| Ellefson et al. | Synthesis and biological evaluation of some 2-amino-4-aryl-3H-1, 5-benzodiazepine analogs of clozapine | |
| US3635966A (en) | 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines | |
| PT93228A (pt) | Processos para a preparacao de novos derivados da 1-arilsulfonil 2-piperidona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| JPH01287070A (ja) | 新規の１―アリールスルホニル―２―ピロリジノン誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| US3657238A (en) | 3-morpholinoalkyl-2 1-benzoisothiazolines | |
| Cingolani et al. | Indolizine derivatives with biological activity V. 1-(2-Aminoethyl)-2-methylindolizine and its N-alkyl derivatives | |
| US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers |