CS262249B1

CS262249B1 - Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu

Info

Publication number: CS262249B1
Application number: CS875320A
Authority: CS
Inventors: Josef Ing Csc Hajicek; Pavel Pihera; Bohumila Ing Csc Brunova
Original assignee: Hajicek Josef; Pavel Pihera; Brunova Bohumila
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1987-07-13
Publication date: 1989-03-14
Also published as: CS532087A1

Abstract

Sloučenina vzorce I představuje důležitý meziprodukt výroby látek s protizánětlivý- mi účinky a připravuje se tak, že se 3-(4- -chlorbenzoyljpropioinitril vzorce II kondenzuje s fenylhydrazinem vzorce III v pří tomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny octové, bez rozpouště-. dla při teplotě 80 až 120 °C, nebo v methanolu nebo ethanolu při teplotě 20 až 55 °C. Získaný fenylhydrazon vzorce IV se potom cyklizuje působením nejméně 2 ekvivalentů chloridu fosforylu v dimethylforraamidu při teplotě 60 až 95 °C.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4-kyanmethyl-l-f enyl-3- (4-chlorf enyl) pyrazolu vzorce I.

Sloučenina vzorce I je známá a představuje důležitý meziprodukt výroby látek s protizánětlivými účinky.

Podle postupu známého z literatury [Rainer G. a spol.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (1), 649 (1981), belg. patent č. 755 924; brit. patent Č. 1 373 212] se sloučenina vzorce I vyrábí tak, že se fenylhydrazon 4-chloracetofenonu cyklizuje působením směsi chloridu fosforylu a dimethylformamidu, získaný 4-f ormyl-l-f enyl-3- (4-chlorf enyl) pyrazol se redukuje buď hydridoboritanem sodným, nebo natrium-bis(2-methoxyethoxyjdihydroaluminátem na alkohol, který se působením thionylchloridu převede na chlorid a ten se nakonec podrobí substituční reakci s kyanidem sodným. Nevýhoda tohoto postupu, přes obecně vysoké výtěžky, spočívá ve velké pracnosti, použití hydridových činidel při redukci, a dráždivých a vysoce jedovantých látek, jako jsou thionylchlorid a kyanid sodný. Podle druhého postupu (belg. patent č. 755 924) se sloučenina vzorce I vyrábí dehydratací příslušného amidu. Zjevná nevýhoda v tomto případě tkví v nutnosti nejprve pracným způsobem vyrábět výchozí amid.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se 3-(4-chlorbenzoyljpropionitril vzorce II

kondenzuje s fenylhydrazinem vzorce III CeH5—NH . NH2 (III) v přítomnosti H⁺ jako katalyzátoru při teplotě 80 až 120 °C, a získaný fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu vzorce IV se cyklizuje působením chloridu fosforylu, v množství nejméně 2 ekvivalentů, v dimethylformamidu při teplotě 60 až 95 °C.

Při kondenzaci látky vzorce II s látkou vzorce III se jako zdroje H⁺ používá kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové. Tato reakce se provádí bez rozpouštědla nebo stejně úspěšně v prostředí polárního organického rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu nebo acetonitrilu, při teplotě 20 až 55 °C.

Při cyklizaci sloučeniny vzorce IV, která je nová, působením chloridu fosforylu se dimethylformamid neuplatňuje pouze jako rozpouštědlo. Jeho reakcí s chloridem fosforylu totiž vzniká vlastní cyklizační činidlo, silně elektrofilní iminiová sůl.

Rylo zjištěno, že sloučeninu vzorce I je možno vyrábět méně pracným postupem, který je snadno realizovatelný i v technologickém měřítku. Navíc byla odstraněna práce s vysoce jedovatým kyanidem sodným a drahými hydridovými činidly.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklad 1

a) Fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu (IV)

Ke směsi 50 g (0,258 molu) 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu (II) a 27,9 g (0,258 molu) fenylhydrazinu (III) se při teplotě 80 °C přidá 0,75 ml kyseliny octové a reakční směs se zahřívá 20 minut na 110 °C. Ke krystalické směsi se po zchladnutí na 60 °C přidá 100 ml ethanolu nebo methanolu, ochladí se na teplotu 20 ^CC a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Krystaly se potom odsají a promyjí 10 ml téhož rozpouštědla. Získá se 68,3 g (93,3 °/o) krystalického produktu, obsahujícího jednu nečistotu v množství cca 5 °/o, vyhovující kvality pro následující cyklizaci. Rekrystalizací ze směsi acetonu a hexanu je možno tuto nečistotu odstranit. Teplota tání je 197 až 200 °C.

b) 4-kyanmethyl-l-fenyl-3- (4-chlorfenyl )pyrazol (I)

K 1C ml suchého dhnethylformanndu se při teplotě 15 až 20 ^CC přikape za míchání během 5 minut 3,24 g (21,1 mmolu) chloridu fosforylu, roztok se míchá 15 minut při teplotě 20 °C a přidá se najednou 2,0 g (7 mmolů) fonylhydrazonu 3-(4-chlorbenzoyljpropionitrilu (IV). Směs se zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje za míchání při této teplotě 2,5 hod. Směs se ochladí, přidá se 40 ml vody a 50 ml etheru a po protřepání se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje 15 ml etheru. Spojené výtřepy se promyjí vodou (20 ml] a solankou (.15 ml), a po vysušení síranem sodným se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se krystaluje z ethanolu nebo methanolu. Získá se 0,79 g krystalů s teplotou tání 122 až 124 ^CC. Výtěžek odpovídá 38,6 % teoretického množství.

Příklad 2

K roztoku 5,0 g (25,8 mmolu) 3-(4-chlorbenzoyl)prnplouitrilu (II) v 25 ml ethanolu se při teplotě 35 °C přidá 2,79 g (25,8 mmolu) fenylhydrazinu (III) a 5 kapek kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 55 °C a potom se ochladí. Po stání 1 hod. při 20 °C se vyloučené krystaly odsají a matečné louhy se zahustí na 1/3 původního objemu. Vyloučené krystaly se spojí a vysuší za teploty laboratoře. Získá se 89,1 % (6,5 g) fenylhydrazonu 3-(4-chlorbenzoyl)propioniírilu (IV), který obsahuje tutéž nečistotu jako produkt z příkladu la, v množství 6,5 %.

Příklad 3

Postupem podle příkladu 1b s tím rozdílem, že se použije 2 ekvivalentů chloridu fosforylu, se získá nitril vzorce I ve výtěžku 20,4 «/o.

Příklad 4

Postupem podle příkladu 1b s tím rozdílem, že se kondenzace provádí při teplotě 60 ^CC, se připraví nitril vzorce I ve výtěžku 28,7 %.

Příklad 5

Postupem podle příkladu lb s tím, že se kondenzace provádí při teplotě 95 ^CC, se získá nitril vzorce I ve výtěžku 37 %. Příklad 6

Postupem podle příkladu la s tím rozdílem, že se místo kyseliny octové použije kyseliny mravenčí nebo koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se získá fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 89 %.

Příklad 7

Postupem podle příkladu la s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, nebo při teplotě 120 °C po dobu 15 minut, se připraví fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 92 %.

PříkladS

Postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a místo ethanolu se použije methanolu nebo acetonitrilu, se získá 79 procent fenylhydrazonu IV.

Příklad 9

Postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se místo kyseliny octové použije kyseliny mravenčí nebo kyseliny chlorovodíkové koncentrované, se získá fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 86,7 %.

Claims

1. Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-fenyl-3-(4-chlorf enyljpyrazolu vzorce I

YNÁLEZU vyznačující se tím, že se 3-(4-chlorbenzoyljpropionitril vzorce II kondenzuje s fenylhydrazinem vzorce III CeHs-NH. NHz (III) v přítomnosti H⁺ jako katalyzátoru při tep262249 lotě 80 až 120 °C, a získaný fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl jpropionitrilu vzorce IV se cyklizuje působením chloridu fosforylu, v množství nejméně 2 ekvivalentů, v dimethylformamidu při teplotě 60 až 95 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje H⁺ používá kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce látky vzorce II s látkou vzorce III povádí v prostředí polárního organického rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu nebo acetonitrilu, při teplotě 20 až 55 °C.