CS262249B1 - Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu - Google Patents
Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS262249B1 CS262249B1 CS875320A CS532087A CS262249B1 CS 262249 B1 CS262249 B1 CS 262249B1 CS 875320 A CS875320 A CS 875320A CS 532087 A CS532087 A CS 532087A CS 262249 B1 CS262249 B1 CS 262249B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrazole
- phenyl
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- UJXMMEVNYHPAPU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanenitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CCC#N)C=C1 UJXMMEVNYHPAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- SEISKGMLVBKBHK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1CC#N SEISKGMLVBKBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- -1 chlorobenzoyl-propionitrile Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUHJYUSTWIPBN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=C1C=O FTUHJYUSTWIPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina vzorce I představuje důležitý
meziprodukt výroby látek s protizánětlivý-
mi účinky a připravuje se tak, že se 3-(4-
-chlorbenzoyljpropioinitril vzorce II kondenzuje
s fenylhydrazinem vzorce III v pří
tomnosti katalytického množství kyseliny,
například kyseliny octové, bez rozpouště-.
dla při teplotě 80 až 120 °C, nebo v methanolu
nebo ethanolu při teplotě 20 až 55 °C.
Získaný fenylhydrazon vzorce IV se potom
cyklizuje působením nejméně 2 ekvivalentů
chloridu fosforylu v dimethylforraamidu
při teplotě 60 až 95 °C.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4-kyanmethyl-l-f enyl-3- (4-chlorf enyl) pyrazolu vzorce I.
Sloučenina vzorce I je známá a představuje důležitý meziprodukt výroby látek s protizánětlivými účinky.
Podle postupu známého z literatury [Rainer G. a spol.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (1), 649 (1981), belg. patent č. 755 924; brit. patent Č. 1 373 212] se sloučenina vzorce I vyrábí tak, že se fenylhydrazon 4-chloracetofenonu cyklizuje působením směsi chloridu fosforylu a dimethylformamidu, získaný 4-f ormyl-l-f enyl-3- (4-chlorf enyl) pyrazol se redukuje buď hydridoboritanem sodným, nebo natrium-bis(2-methoxyethoxyjdihydroaluminátem na alkohol, který se působením thionylchloridu převede na chlorid a ten se nakonec podrobí substituční reakci s kyanidem sodným. Nevýhoda tohoto postupu, přes obecně vysoké výtěžky, spočívá ve velké pracnosti, použití hydridových činidel při redukci, a dráždivých a vysoce jedovantých látek, jako jsou thionylchlorid a kyanid sodný. Podle druhého postupu (belg. patent č. 755 924) se sloučenina vzorce I vyrábí dehydratací příslušného amidu. Zjevná nevýhoda v tomto případě tkví v nutnosti nejprve pracným způsobem vyrábět výchozí amid.
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se 3-(4-chlorbenzoyljpropionitril vzorce II
kondenzuje s fenylhydrazinem vzorce III CeH5—NH . NH2 (III) v přítomnosti H+ jako katalyzátoru při teplotě 80 až 120 °C, a získaný fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu vzorce IV se cyklizuje působením chloridu fosforylu, v množství nejméně 2 ekvivalentů, v dimethylformamidu při teplotě 60 až 95 °C.
Při kondenzaci látky vzorce II s látkou vzorce III se jako zdroje H+ používá kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové. Tato reakce se provádí bez rozpouštědla nebo stejně úspěšně v prostředí polárního organického rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu nebo acetonitrilu, při teplotě 20 až 55 °C.
Při cyklizaci sloučeniny vzorce IV, která je nová, působením chloridu fosforylu se dimethylformamid neuplatňuje pouze jako rozpouštědlo. Jeho reakcí s chloridem fosforylu totiž vzniká vlastní cyklizační činidlo, silně elektrofilní iminiová sůl.
Rylo zjištěno, že sloučeninu vzorce I je možno vyrábět méně pracným postupem, který je snadno realizovatelný i v technologickém měřítku. Navíc byla odstraněna práce s vysoce jedovatým kyanidem sodným a drahými hydridovými činidly.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklad 1
a) Fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu (IV)
Ke směsi 50 g (0,258 molu) 3-(4-chlorbenzoyl)propionitrilu (II) a 27,9 g (0,258 molu) fenylhydrazinu (III) se při teplotě 80 °C přidá 0,75 ml kyseliny octové a reakční směs se zahřívá 20 minut na 110 °C. Ke krystalické směsi se po zchladnutí na 60 °C přidá 100 ml ethanolu nebo methanolu, ochladí se na teplotu 20 CC a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Krystaly se potom odsají a promyjí 10 ml téhož rozpouštědla. Získá se 68,3 g (93,3 °/o) krystalického produktu, obsahujícího jednu nečistotu v množství cca 5 °/o, vyhovující kvality pro následující cyklizaci. Rekrystalizací ze směsi acetonu a hexanu je možno tuto nečistotu odstranit. Teplota tání je 197 až 200 °C.
b) 4-kyanmethyl-l-fenyl-3- (4-chlorfenyl )pyrazol (I)
K 1C ml suchého dhnethylformanndu se při teplotě 15 až 20 CC přikape za míchání během 5 minut 3,24 g (21,1 mmolu) chloridu fosforylu, roztok se míchá 15 minut při teplotě 20 °C a přidá se najednou 2,0 g (7 mmolů) fonylhydrazonu 3-(4-chlorbenzoyljpropionitrilu (IV). Směs se zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje za míchání při této teplotě 2,5 hod. Směs se ochladí, přidá se 40 ml vody a 50 ml etheru a po protřepání se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje 15 ml etheru. Spojené výtřepy se promyjí vodou (20 ml] a solankou (.15 ml), a po vysušení síranem sodným se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se krystaluje z ethanolu nebo methanolu. Získá se 0,79 g krystalů s teplotou tání 122 až 124 CC. Výtěžek odpovídá 38,6 % teoretického množství.
Příklad 2
K roztoku 5,0 g (25,8 mmolu) 3-(4-chlorbenzoyl)prnplouitrilu (II) v 25 ml ethanolu se při teplotě 35 °C přidá 2,79 g (25,8 mmolu) fenylhydrazinu (III) a 5 kapek kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 55 °C a potom se ochladí. Po stání 1 hod. při 20 °C se vyloučené krystaly odsají a matečné louhy se zahustí na 1/3 původního objemu. Vyloučené krystaly se spojí a vysuší za teploty laboratoře. Získá se 89,1 % (6,5 g) fenylhydrazonu 3-(4-chlorbenzoyl)propioniírilu (IV), který obsahuje tutéž nečistotu jako produkt z příkladu la, v množství 6,5 %.
Příklad 3
Postupem podle příkladu 1b s tím rozdílem, že se použije 2 ekvivalentů chloridu fosforylu, se získá nitril vzorce I ve výtěžku 20,4 «/o.
Příklad 4
Postupem podle příkladu 1b s tím rozdílem, že se kondenzace provádí při teplotě 60 CC, se připraví nitril vzorce I ve výtěžku 28,7 %.
Příklad 5
Postupem podle příkladu lb s tím, že se kondenzace provádí při teplotě 95 CC, se získá nitril vzorce I ve výtěžku 37 %. Příklad 6
Postupem podle příkladu la s tím rozdílem, že se místo kyseliny octové použije kyseliny mravenčí nebo koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se získá fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 89 %.
Příklad 7
Postupem podle příkladu la s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, nebo při teplotě 120 °C po dobu 15 minut, se připraví fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 92 %.
PříkladS
Postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a místo ethanolu se použije methanolu nebo acetonitrilu, se získá 79 procent fenylhydrazonu IV.
Příklad 9
Postupem podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se místo kyseliny octové použije kyseliny mravenčí nebo kyseliny chlorovodíkové koncentrované, se získá fenylhydrazon vzorce IV ve výtěžku 86,7 %.
Claims (3)
1. Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-fenyl-3-(4-chlorf enyljpyrazolu vzorce I
YNÁLEZU vyznačující se tím, že se 3-(4-chlorbenzoyljpropionitril vzorce II kondenzuje s fenylhydrazinem vzorce III CeHs-NH. NHz (III) v přítomnosti H+ jako katalyzátoru při tep262249 lotě 80 až 120 °C, a získaný fenylhydrazon 3-(4-chlorbenzoyl jpropionitrilu vzorce IV se cyklizuje působením chloridu fosforylu, v množství nejméně 2 ekvivalentů, v dimethylformamidu při teplotě 60 až 95 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje H+ používá kyseliny octové, mravenčí nebo chlorovodíkové.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce látky vzorce II s látkou vzorce III povádí v prostředí polárního organického rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu nebo acetonitrilu, při teplotě 20 až 55 °C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS875320A CS262249B1 (cs) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS875320A CS262249B1 (cs) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS532087A1 CS532087A1 (en) | 1988-07-15 |
CS262249B1 true CS262249B1 (cs) | 1989-03-14 |
Family
ID=5397882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS875320A CS262249B1 (cs) | 1987-07-13 | 1987-07-13 | Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS262249B1 (cs) |
-
1987
- 1987-07-13 CS CS875320A patent/CS262249B1/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS532087A1 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
HU196382B (en) | Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives | |
SK278414B6 (en) | Producing method of pyrazoles | |
US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
BE897952A (fr) | Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet | |
CS262249B1 (cs) | Způsob výroby 4-kyanmethyl-l-íenyl-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu | |
US3139455A (en) | Phenoxyacetamidoximes | |
US2519038A (en) | Production of lysine and intermediates | |
JP2578797B2 (ja) | N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法 | |
JPH0573738B2 (cs) | ||
KR100277510B1 (ko) | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 | |
US4065465A (en) | Process for the preparation of substituted trichloroacetamidine derivatives | |
JP2002155058A (ja) | 1位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
JP3719736B2 (ja) | ピラゾロン類の製造法 | |
HU202491B (en) | Process for producing pyrroline derivatives | |
JPS6121472B2 (cs) | ||
RU2231526C2 (ru) | Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3- дихлорфенил)-1,2,4-триазина | |
JPH02124868A (ja) | N―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法 | |
SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
US3159648A (en) | Process to prepare i | |
JPS5814438B2 (ja) | ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
JPH0244465B2 (cs) | ||
JPS6272675A (ja) | ヒドロキシメチルイミダゾ−ルの製法 | |
JPH0253435B2 (cs) |