CS262056B1 - Způsob přípravy imidazolu a 4(5)-methylimidazolu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy imidazolu a 4(5 j-methylimidazolu reakcí formamidu s 1,2-dichlordiethyletherem nebo 1,2- -dichlordi-n-propyletherem a cyklizací vzniklého meziproduktu. Připravované látky slouží jako surovina pro syntézu látek s fyziologickou aktivitou.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy imidazolu a jeho 4(5)-methylderivátu obecného vzorce I

(I) kde R znamená vodík nebo methyl, limidlazol, známý též pod triviálním názvem glyoxalin, se připravuje působením amoniaku na glyoxal, který se získá oxidací ethanolu kyselinou dusičnou za teploty kolem 20 ^eC. Tato metoda je spojena s první přípravou dané látky (Debus H.: Ann. 102, 20, 1 857; Ann. 107, 199, 1858). Další metoda využívá kondenzace amoniaku s formlaldehydem a glyoxalem (Radziewski B.: Ber. 15, 645, 1 882). Tyto kondenzační metody zůstaly základem výroby imidazolu dodnes.

4(5 j-methylimidazol, nazývaný též methylglyoxalin, byl připraven zahříváním aminoacetonu s rhodanidem draselným v kyselém prostředí a následujícím oxidačním odbouráním thiolové skupiny zahříváním se zředěnou kyselinou dusičnou (Gabriel S.: Beir. 26, 2 197, 1893; Marchwlald W.: Ber. 25, 2 361, 1 892). Avšak od počátku století (Windaus A.: Ber· 38, 1161, 1905], dosud (Ježo I.: Chem. zvěsti 17, 126, 1963) se připravuje reakcí glukózy nebo jiného cukru s amoniakem v alkalickém vodném prostředí, v řadě úprav optimalizujících tlak, teplotu, účinek kovových iontů a způsob izolace produktu. Také zde je výhodná přítomnost formaldehydu, která zvyšuje výtěžek produktu (Ježo I.: Chem. zvěsti 17, 865, 1 963).

Syntetické způsoby přípravy methylglyoxalinu vycházejí z acetonu, z něhož se chlorací získá chloraceton dále reagující v alkoholickém prostředí s octanem draselným na acetol. Ten dále s amoniakálním roztokem chloridu měďnatého vytváří methylglyoxalin kondenzací vznikajícího methylglyoxalu s amoniakem a formaldehydem (Madelung W.: Ber. 65, 940, 1932). Výtěžek nepřevyšuje 40 % (Weidenhagen R.: Ber. 68, 1 961, 1935).

Další cesta syntézy methylglyoxalinu využívá schopnosti formamidinu tvořit reakcí s chloracetonem tento produkt přímo (Grimmet M. R.: Advances in Heterocyclic Chemistry. 12, 120, 1970). Určitým nedostatkem je složitější cesta přípravy formamidinu, který váže uvolněný chlorovodík a je tedy třeba jej použít v množství 2 molů na mol chloracetonu.

Nyní bylo zjištěno, že imidazol i 4(5)-methylimidazol je možno připravit reakcí 1,2-dichlordiethyletheru nebo 1,2-dichlordi-n-propyletheru (II) s formamidem a následující termickou cyklizací meziproduktu (III), podle rovnice 2 a 3. Přitom je výhodné připravit chlorované ethery přímou chlorací odpovídajícího etheru za teploty 20 až 45 °C podle rovnice 1.

R-atCHrO-CHzCH^-R--^K I £ ⁴ cl a >_rCH-CH-0-CH₉-CH₂-R ^Í£2Í!ÍKr-C=CH-NH-CHO

I I Cl Cl (D (2) r-<=ch--nh-cho~^hcq^» R

NH-CHO (lil)

NH-CHO (3) (I) f Β

R znamená vodík nebo methyl.

Výhodné ti tohoto způsobu přípravy je to, že lze vycházet ze snadno dostupných 1,2-dichloretherů, které Jsou prvními izolovatelnými produkty chlorace příslušných, též snadno dostupných etherů při chloraci nad 20 °C (Normand H.: Compt. Rend. 226, 186, 1948). Další výhodou je jednoduché provedení syntézy bez nutnosti izolace meziproduktů, a to s dobrými výtěžky.

Imídazol i 4(5}-methylimidazol jsou látkami, které slouží jako surovina pro syntézu dalších cenných sloučenin, mezi nimiž jsou mnohé s fyziologickou aktivitou, především antihistaminického typu.

Příklad 1

150 ml 1,2-dichlordiethyletheru bylo postupně přidáno k 300 ml formamidu v 1 000 milílitrové baňce opatřené mícháním a zpětným chladičem. Směs byla vyhřívána na lázni o teplotě 150 °C. Po zahájení reakce počala směs vřít při 80 °C. Byl odebrán destilát obsahující jako hlavní složku ethanol a směs dále za míchání zahřívána na 180 °C po 6 hodin. Poté byla směs ochlazena a přidáno 70 g uhličitanu draselného v nasyceném vodném roztoku, zflltrováno a roztok odpařen do sucha v rotační vakuové odparce z vodní lázně. Odparek byl extrahován bezvodým acetonem, extrakt zfiltrován a rozpouštědlo vakuově oddestilováno. Překrystalováním z acetonu bylo získáno 35 g (49 %) imidazolu o teplotě tání 88 °C.

Příklad 2

150 ml 1,2-dichlordi-n-propyletheru bylo přidáno k 250 ml formamidu. Směs byla vyhřátá na lázni o teplotě 150 °C za míchání pod zpětným chladičem. Po zahájení reakce vystoupila teplota reagující směsi na 100 °C. Byla odebrána frakce obsahující převážně propanol. Dalších 8 hodin byla směs za míchání zahřívána na 180 °C. Poté byla směs ochlazena a přidáno 70 g uhličitanu draselného v nasyceném vodném roztoku. Po filtraci byl roztok odpařen z vodní lázně na vakuové rotační odparce. Odparek byl extrahován bezvodým acetonem. K extraktu byla přidána kyselina šťavelová v roztoku bezvodého acetonu. Po zahuštění se vytvořily krystaly 4(5)-methylimidazoloxalátu, které byly odfiltrovány, promyty bezvodým acetonem. Bylo získáno 35,2 g (49 %) produktu o teplotě tání 206 ^CC. Převedením na pikrát a rekrystalizací z vody vznikly krystaly o teplotě tání 160 °C.

1,7 g takto připraveného 4(5)-methylimidazoloxalátu bylo rozpuštěno ve vodě a přidáno 1,4 g bezvodého uhličitanu draselného. Byla provedena extrakce etherem, extrakt vysušen uhličitanem draselným, ether oddestilován a tak získán olejový 4(5)-methyllmidazol o teplotě varu 263 °C. Olej měl po ztuhnutí teplotu tání 56 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy imidazolu a 4(5)-methylimidazolu obecného vzorce I (I) kde R znamená vodík nebo methyl, vyznaVYNÁLEZU čený tím, že na 1,2-dichlordiethylether nebo 1,2-dichlordi-n-propylether se působí formamidem a vzniklý meziprodukt se po odstranění ethanolu nebo propanolu bez izolace cyklizuje na konečný produkt zahříváním na teplotu 160 až 200 °C po dobu 2 až 8 hodin za odštěpení kyseliny mravenčí.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, Že molární přebytek formamidu k chlorovanému etheru je dán poměrem 4 až 12.