CS261526B1 - Method for pentakaine hydrochloride incorporating into antacide suspension - Google Patents

Description

261526 3

Vynález sa týká spsobu inkorporovanialokálneho anestetika hydrochloridu penta-kainu do antacidnej suspenzie so zretelomna rychlost jeho liberácie z přípravku.

Antacida zaujímajú důležité miesto v tera-pii tých chorobných stavov, kde je přítom-nost kyslého žalúdočného sekretu důležitouzložkou pri pato,geneze ochorenia. Preto ú-lohou terapie je potlačit agresivně faktory,alebo zvýšit protektívnu schopnost sliznič-nej bariéry íráviaceho traktu. Pretože pod-stata ochranných mechanizmov nie je eštecelkom známa, ťažiskom liečby vredovejchoroby je potlačenie kyslosti žalúdočnéhoobsahu a zníženie žalúdočnej sekrécie (Hor-ňáková E.: Farm. obzor 52, 275 /1983/). Nazníženie pH žalúdočného obsahu sa použí-vají! antacida (Kišoň Š., Halko J., Lehký M.:Nežiadúce účinky liekov. Bratislava 1977,str. 568), výhodné sú najma přípravky ad-sorpčného typu (Gómez Puch L. M., Ríos So-lans G., Muňoz Fernandez J. R.: Arzneim.Forsch 34 /11/, 1 378 /1984/). V terapii vredovej choroby sa uplatňujúaj lokálně anestetiká podávané súčasne santacidami. Podlá Babulovej a spol. (Babu-1'ová A. a spol.: Ceskoslov. fysiol. 31, 123/1982/) důvodom pre ich používáme je po-tlačenie bolesti anestezujúcim účinkom nasliznicu gastrointestinálneho traktu a na-viac sa můžu uplatnit aj ich účinky spasmo-lytické a antihistamínové. Tento eíekt sapředpokládá aj u hydrochloridu pentakainu,původně syntetizovaného Benešom a spol.'(Beneš L,. Borovanský A., Kopáčová L.:'Arzneim. Forsch. 19, 1902 /1969/) ako lokál-'ne anestetikum, ktorý však má aj mukoso-protektívny účinok. Vyplývá to z výsledkupokusoy Babulovej a spol. (BabuTová A. aspol.: Ceskoslov. fysiol. 31, 123 /1982/) aTomčíkovej a spol. (Tomčíková O. a spol.:Pharmazie 40, 48 /1985/), pri ktorých sa zis-til jeho významný protektívny účinok nažalúdočnú sliznicu pokusných zvierat.

Hydrochlorid pentakainu je trans-2-(l--pyrolidinyl) cyklohexylester kyseliny 3--pentyloxyfenylkarbámovej, sumárneho vzor-ca C22H34N2O3. Je stabilný v kyslom prostře-dí, kde nedochádza k jeho deštrukcii, aledokonca sa jeho lokálně anestetická účin-nost zvyšuje. Keďže ide o novosyntetizovanúlátku, jej použitie do antacidne] suspenzienie je popísané a teda neriešili sa doslal' anitechnologické otázky jej spracovania do tej-to liekovej formy.

Tekuté, resp. gél ovité přípravky sú velmivýhodné z hladiska aplikácie a účinku anta-cíd. Celkový povrch suspendovaných častícv suspenzií je váčší, ako v tuhých príprav-koch, například v tabletách, preto ako sauvádza (Brouwers J. R. B. J., Tijtgat G. N.:'Pharm. Weekbl. 111, 1 244 /1976/), sú tekutéantacida účinnejšie. Tekuté antacidné pří-pravky majú naviac okrem vlastného účin-ku i protektívny účinok na sliznicu žalúdka,pretože vytvárajú na jeho povrchu mecha-nická ochrannú vrstvu. Tým nepriamo pod- porujú antacidný účinok (Mertl L., TechnikP.: Prakt. lékař 60, 521 /1980/). 1 Antacidným prípravkom na liečenie gas-troduodenálnych vredov a iných ochorenígastrointestinálneho traktu sa zaoberá švaj-čiarsky patent (Switz. Pat. CH 643 144, 30.5. 1984). Prípravok v tuhej alebo gélovitejformě obsahuje okrem látok s apitacidnýmúčinkom aj lokálpe anestetiká lignokain aoxomemazin. Patejnt sa prevažne zaoberáfarmakologickým a klinickým hodnotenímpřípravku so zamýraním na antiulceróznuúčinnost lokálnycji anestetik. Nerieši všakproblém technologie přípravy a nezaoberása ,ani spósobom spracovania liečiva do pří-pravku. Přitom technologický postup inkor-porovania lokálneho anestetika může doznačnej miery ovplyvniť jeho liberáciu z pří-pravku a tým i rýchlosť nástupu účinku,iprípadne dlžku jeho trvania.

Predmetom tohto vynálezu je spůsob in-korporovania hydrochloridu pentakainu doantacidnej suspenzie. Podstata riešenia spo-čívá v tom, že sa 1,0 až 10,0 g 5,0 až 20 %--ného hmot. roztoku hydrochloridu penta-kainu v 50 až 70 %-nom hmot. etanolu při-dá clo 50,0 až 90,0 g pripravovanej suspen-zie vo fáze reakcie hlinitých, horečnatýcha vápenatých zlúčenín, kedy sa pH reakčnejzmesi pohybuje v rozmedzí 9,0 až 13,0. Výhodou tohto sposobu spracovania jeskutočnosť, že liečivá látka sa nachádza vsystéme vo· formě soli aj bázy. Táto skutoč-nosť kladné ovplyvňuje btologickú dostup-nost, nakofko cez biologické membrány lie-čivá látka prechádza v neionizované) for-mě. Liečivá látka vo formě bázy působí poaplikácii ako lniciálna dávka, ktorá začneihned' účinkovat. Přítomnost liečiva vo for-mě bázy tak urýchli nástup jeho' účinku.

Vhodnost technologického sposobu spra-covania hydrochloridu pentakainu sa po-sudzovala na základe rýchlcsti liberácieliečiva zo suspenzií pri pH 2,0, ktoré zcd-povedá patologlckej aciditě a zo suspenziíis pH 4,5 zodpovedajúceho fyziologickej aci-ditě v pokuse in vitro za použitia semiper-meabilnej membrány (používanej ako uměláoblička).

Zistilo sa, že na 180 minút sa z takto při-pravené) suspenzie uvolní pri pH 2,0 = 7,2perccnta a pri pH 4,5 = 14,25 !% hydrochlo-ridu pentakainu pri rýchlosti uvolňováni®vyjádřeného rýchlostnou konštantou k(h_1)= 0,025, resp. 0,055. Výsledky liberácie savyhodnotili matematicko-štatistickou meto-dou, ktorá potvrdila aj rovnoměrnost roz-iptýlenia inkorporovanej liečivej látky. U suspenzií připravených pcdl'a tohto vy-nálezu sa dalej hodnotili antacidná účin-nost, neutralizačná mohutnost' a reologickécharakteristiky. 1 Pri sledovaní antacidnej účinnosti dyna- mickou metódou in vitro, ktorej podstatou 'je sledovanie pH zmesi antacidnej suspenzie s umelou žalúdočnou šťávou po přidaní ky-

Claims (1)

1. 251326 5 seliny chlorovodíkové) (koncentrácia 0,2molu. I"1) sa hranica pH :pri dávke 10 mlsuspenzie dosiahla za 37 až 91 sekund. Za120 minut hodnota pH nepřekročila hranicufyziologického optima (pH = 5,0), maxi-málně dosiahnuté pH bolo 3,90. Neutralizačná mohutnost vyjádřená ipo-otom mililitrov 0,1 mó'lu. I“1 kyseliny chlo-rovodíkové]' potrebnej k neutralizácii 1 gsuspenzie bota 12,19 ml. Tieto výsledky poukazujú na sku-točnosť,že nástup účinku suspenzie je dostatočnerýchly (menej ako 2 minúty), jej účinok jeprotrahovaný (trvá viac ako 60 minut) apH reakčnej zmesi sa nezvýší do alkalické)oblasti, čo by mohlo mať za .následok ref-'lektorické spatné zvýšenie sekrécie kyseli-ny v žaludku. Změnou navrhovaného technologickéhopostupu inkorporovania hydrochloridu pen-'takainu sa dosiahli horšie charakteristikyliberácie a změnili sa aj Teologické vlast-nosti suspenzií. Ak sa namiesto liehového roztoku spra-cuje hydrochlorid pentakainu vo forměprášku v prvej fáze přípravy suspenzie, u-volhené množstvo liečiva za 180 minut pripH 4,5 poklesne na 11,1 % a pri pH 2,0 na'5,8 0/o. Nevýhodné k spracovaniu hydrochloridupentakainu do suspenzie je aj použitie ten-zidu, například polysorbátu 80 (TweenR80).Tenzid sa použil preto, aby vzniknutá lipo-filnú bázu liečivej látky rovnoměrně dis-pergoval v hydrofilnom heterogénnom sy-stéme. Ukázalo sa, že pri použití 0,5 %-néhof 'hmot. vodného roztoku polysorbátu 80 uvol-něné množstvo liečiva za 180 minút pokles- 'ne pri pH 4,5 na 9,2 % a pri pH 2,0 na 4,4percenta, čo možno zdůvodnit tvorbou zmie-š-aných micíel. Přísada tenzidu vyvolala ajčiastočnú deflokuláciu systému a zníženiekinetickej stability. Liberácia hydrochloridu pentakainu sazníži aj v tom případe, ak sa liečivo přidávánakoniec až do hotovej suspenzie. Výsledkyukázali, že ak sa takto inkorporuje hydro-chlorid pentakainu ako liehový roztok, u-volní sa zai 180 minút 9,8 % liečiva pri pH4,5 a 5,0 % pri pH 2,0. Příklad 1 Do zmesi vzniknutej reakciou medzi 13,1gramu síranu hlinitého, 4,2 g síranu horeč-natého, 4,3 g oxidu vápenatého a 53,5 g vo-dy sa pri pH 9,0 až 13,0 přidá roztok hyd-rochloridu pentakainu připravený tak, že0,2 g liečivej látky sa rozpustí v 2,0 g 60- %--ného hmot. etanolu. Potom sa přidá 7,5 gsorbitolu, 7,5 g glycerínu a nakoniec 0,1 gxanthenovej gumy a 0,1 g cyklamátu sod-ného. Příklad 2 5,1 g oxidu vápenatého, 13,3 g síranu hli-nitého a 1,6 g oxidu horečnatého sa zmiešas 50 g vody. Keď má táto zmes pH 9,0 až13,0, inkorporuje sa roztok hydrochloridupentakainu připravený tak, že 0,2 g liečivejlátky sa rozpustí v 2,0 g 60 %-ného hmot.etanolu. Potom sa přidá 7,5 g propylé-ngly-kolu, 7,5 g sorbitolu, 0,1 g xanthenovej gu-my a 0,1 g cyklamátu sodného. PREDMET Sposob inkorporovania hydrochloridu pen-takainu do antacidnej suspenzie vyznačujúcisa tým, že sa 1,0 až 10,0 g 5,0 až 20,0 %-né-ho- hmot. roztoku hydrochloridu pentakainuv 50 až 70 %-nom hmot. etanolu přidá do VYNÁLEZU 50,0 až 90,0 g pripravovanej suspenzie vofáze reakcie hlinitých, horečnatých a vápe-natých zlúčenín, kedy sa pH reakčnej zme-si pohybuje v rozmedzí 9,0 až 13,0.