CS257471B1 - Spdsob přípravy aminotiazolových derivátov - Google Patents

Description

257471 2

Vynález

sa týká spčsobu přípravy aminotiazolových derivátov všeobecného vzorca I

(i) , kde

Rj značí vodík alebo metyl a R^ metyl alebo etyl, ako aj ich adičních solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčeniny, ktoré majú Z-konfiguráciu oxiimino skupiny, sa používají!ako medziprodukty pre přípravu tzv. aminotiazolových beta-laktámových antibiotik.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ a Rj má vyššie uvedený význam, sa pripravujúreakciou tiomočoviny s etylesterom kyseliny 4-chlór-2-metoxyimino-3-oxobutánovej vo vodnommetanole za neutralizujúceho účinku octanu sodného v 69 %-nom výtažku (Brit. pat. spisč. 2 025 933).

Francúzsky patentový spis č. 1 581 184 uvádza pre přípravu zlúčeniny vzorca I, kdeRj je etyl a Rj metyl, reakciou tiomočoviny s etylesterom kyseliny 4-chlór-2-metoxyimino-3--oxobutánovej v bezvodom etanole v 24 5-nom výtažku, obdobné ako nemecký patentový spisč. 2 728 766. M. Ochiai a spol. (nemecký pat. spis č. 2 715 385 a 280 565) uvádza pre pří-pravu titulných zlúčenin vzorca I, reakciu tiomočoviny s metyl- alebo etyl esterom kyseliny 4-bróm-2-metoxyimino-3-oxobutánovej v diraetylformamide, etanole alebo vodnoorganickomrozpúšťadle izolovaných extrakciou s následnou separáciou geometrických izomérov. M. Ochaia spol. (J. Antibiotics 33, 1 022, 1980) zistili, že reakcia etylesteru kyseliny 4-chlór-2--hydroxyimino-3-oxobutánovej s tiomočovinou v závislosti od vodnoorganického alebo organickéhoréakčného prostredia,poskytuje zmesi geometrických E a Z-izomérov derivátu vzorca I, kdeR2 je vodík a Rj je etyl a navýše uvádzajú nutnost použit v reakcii neutralizačně činidlá.

Nevýhodou doterajších postupov je, že vedú k zmesi geometrických izomérov so zložitýmspracovaním reakčnej zmesi pri izolácii produktu, dadej použitie ekonomicky nevýhodnýchorganických rozpúšíadiel nutných pre rozpustenie látky všeobecného vzorca II vo vodě.

Uvedené nedostatky odstraňuje spósob podlá vynálezu, týkajúci sa přípravy aminotiazolovýchďerivátov všeobecného vzorca I

H,N N-η- Λ7 C - COjR.

II

N x'or2 kde 1*2 značí vodík alebo metyl a R^ je metyl alebo etyl, ako aj ich adičních solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo

bromovodíkovou, ktorého podstata spočívá v tom, že se nechá vo vodě reagovať1 molárny diel zlúčeniny všeobecného vzorce II XCÍÍoC0C-C0,5R, 2 j 2 1 N (II) , °R2 kde X představuje atom brómu alebo chlóru a a R^ vyššie uvedený význam s 0,8 až 1,5 molárnym díelom tiomočoviny pri hodnotě pH 1,2 až 6,5 reakčnej zmesi, za 3 257471 přítomnosti 0,1 až 15 % hmotnostných-počítané na zlúčeninu vzorca II - kation-aktívnych alebo neionových tenzidov alebo ich zmesí, charakterizovaných hydro-filnolipofilnou rovnováhou (HLB) s hodnotou 8 ať 17,5 a schopnosťou znižovatvelkost miciel zlúčeniny všeobecného vzorca II vo vodnej emulzii pri teplote-5 až 60 °C a s dlžkou uhlíkatého reťazca v molekule vacšou.ako reťazec v zlúčeninevzorca II, pričom pri hodnotě konečného pH 4,5 až 6,5 sa připraví zlúčenina vzor-ca I, a pri hodnotě konečného pH 1,2 až 3,5 jej adičné soli s kyselinou chlorovo-díkovou alebo bromovodíkovou. Výhodou spósobu přípravy podlá vynálezu je selektívna syntéza Z-izoméru požadovanéhoderivátu a vyhnutie sa separačným operáciám so zjednodušeným spracovaním reakčnej zmesi,náhrada organických rozpúšťadiel, dalej sa v porovnaní s doteraz známými postupmi dosahujezvýšený výťažok produktu.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k 1 molárnemu dielu zlúčeniny všeobecnéhovzorca II přidá 0,1 až 15 hmotnostných %, počítané na zlúčeninu vzorca II, tenzidu, vybranéhozo skupiny kationaktívnych, alebo neionových tenzidov alebo ich synergických zmesí. Zmiešanieuvedených komponent prebieha pri teplote -5 až 60 °C s výhodou ?a teploty 15 až 25 °C. Následné sa postupné přidá voda v takom objeme, že v následné vytvorenej emulziialebo mikroemulzii charakterizovanéj zánikom Tyndallovho efektu, je koncentrácia zlúčeninyvzorca II od 5 do 25 % hmotnostných^ Alternativně je možné zmes látky všeobecného vzorca IIa tenzidu zavádzať do vody. Použitie tenzidov na vytvorenie vodných emulzii používanýchnamiesto pravých roztokov a metody veduce k zníženiu velkosti miciel vo vodnej emulziivyužitím fyzikálnochemikých efektov bez nutnosti použit mechanické zariadenia je opísanénapr. v knihe Blažej,A. a spol.j Tenzidy Alfa, 1977 (Bratislava) alebo v americkom patentovomspise č. 3 813 345.

Aplikované tenzidy móžu byť klasifikované ako kationaktívne, anionaktívne alebo neiono-vé. Preferované je použitie neionových tenzidov v^kombinácii s anionaktívnym tenzidom. Pří-klady kationaktívnych tenzidov podlá vynálezu zahrňujú terciárně a kvartérne vodorozpustnéaminy, stearyl dimetyl benzyl amonium chlorid, amidoalkyl - aminoxidy, alkylpyridíniovésoli. Sú známe napr. pod obchodnými značkami Slovamin S-7 alebo S-20 (CHZWP-Nováky n. ?.).Příklady anionických tenzidov, ktoré možno použiť podlá vynálezu, sú známe pod obchodnýmiznačkami Triton, napr. Triton X-152 (Rohm, Haas CO) Hostapon (Hoechst) alebo Neokal (Spolek). Všeobecne je preferované použitie neionových tenzidov, s výhodou v synergickej kombináciis ionovými. Příklad neionových tenzidov, ktoré móžu byť použité podlá vynálezu, zahrňujúpolyoxyetylen sorbit.an estery zmesi mastných kyselin pod obchodným názvom Atlox (AtlasChem. Ind.) alebo polyoxyetylen (20) sorbiťan monooleat pod obchodným názvom Tween 80(Atlas Chem. Ind.), alkylpolyglykoletery pod obchodným názvom Slovasol 0 (CHZWP-Nováky n. p.),neionové tenzidy na báze propylénoxidu pod obchodným názvom Slovanik M-640 (CHZWP-Novákyn. p.) alebo tenzidy vyrobené na báze vyšších mastných kyselin ako Emulgát.or 45 (CHZWP-Novákyn. p.). Ako synergickú zmes neionových tenzidov možno použiť Slovapon N (CHZWP-Nováky n. p.)alebo zmes neionového tenzidu s ionovým tenzidom pod obchodným názvom Slovasol PLS (CHZWP-No-váky n. p.). K vytvorenej emulzii alebo mikroemulzii vo vodě sa přidá 0,8 až 1,5 mol tiomočovinyvo vodnom roztoku alebo s výhodou v pevnej formě pri teplote -5 až 60 °C, s výhodou priteplote 15 až 30 DC. Reakčná zmes móže mať hodnotu pH 1,2 až 6,5, ktorú možno dosiahnuťnásledným prídavkom činidiel, ako sú anorganické soli, napr. hydrogenuhličitan sodný alebosoli organických kyselin, ako octan sodný. Na doreagovanie je potřebná doba 0.,2 až 3 hodiny,charakterizovaná vyl učením krystalického produktu z reakčného prostredia.

Zlúčeninu vzorca I možno izulovať v dostatočnej čistotě tak, že pH v reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 4,5 až 6,5. Hodnotu pH možno upraviť použitím akéhokolvek vhodného 257471 činidla, napr. soli silnej bázy a slabej kyseliny alebo prídavkom hydroxidu alkalickýchkovov alebo hydroxidu amonného. Zlúčeninu vzorca 1 možno izoloval z reakčnej zmesi odstředěnímfiltráciou. Ďalšiu možnost prípravy'zlúčeniny vzorca I představuje prevedenie reakcie prihodnotě pH 1,2 až 3,5 s následnou izoláciou zlúčeniny v.zořca I, vylúčenej z reakčného rozto-ku vo formě jej adičných solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodikovou. V Salšom je predmet vynálezu popísaný v příkladech. Tieto příklady vynález bližšiepopisujú bez toho, aby rozsah vynálezu akokolvek obmedzovaii. Přikladl

Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát

Do 20 ml vody pri teplote miestnosti sa za miešania přidá zmes 2,5 g etyl 2-metoxyimi-no-3-oxo-4-brómbutyrátu a 0,075 g Slovasolu O. K vzniknutéj emulzi! sa přidá 0,76 g tiomočo-viny. Přidáváním nasýteného roztoku uhličitanu draselného sa hodnota pH upraví na 5, produktsa odsaje, premyje vodou a vysuší. Vysušený produkt sa suspenduje v 20 ml zmesi hexandichlórmetán (5:1). Suspenzia sa odsaje a vysuší. Získá sa 2,03 g etyl/2-aminotiazol-4-yl)--(Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 89 % s t.t. 158 až 163 °C. Přiklad 2

Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát

Postup ako v příklade 1 s tým, že sa použije Slovasol A a surový produkt sa suspendujev 20 ml dietyléteru.

Priklad3až24

Nasledujúce aminotiazolové deriváty bolí připravené analogicky podlá příkladu 1 s tým,že sa použili tenzidy uvedené v tabulce č. 1.

n—ir-c-I J II C-COjH, on2

Tabulka č. 1 Přiklad R~ R·. Tenz i.d t.t. Výtažok č. 2 1 (°C) (%) 3 CH3 C2H5 Slovasol PLS " 157-162 79 4 CH3 CH3 Slovapon CT 160-165 83 5 CH3 CH3 Slovasol 0 161-164 94 6 H C2H5 Slovanik M-640 200-202 86 7 CH3 C2«5 Slovasol EL 158-161 85 8 H C2H5 Slovasol EL 200-202 82 9 CH3 C H Slovasol 24 30 160-363 89 10 CH3 C2«5 Tween 80 159-162 92 11 H ^5 Tween 80 202-205 90 12 CH3 C2H5 Tween 85 158-161 88 13 H cA Tween 85 200-203 81 14 H c Ή Slovafol 910 202-204 7 8 15 Cřl3 ch3 Slovamin SM 20 159-165 83 5 257471

Tabulka č. 1 - pokračování Příklad č. R2 R1 Tenzid t.t. <°C) Výtažok (%) 16 CH3 C2H5 Slovapon N 157-162 83 17 H C2H5 Slovapon N 200-202 87 18 H ch3 Slovapon N 187-188 81 19 CH3 C2H5 Slovanik M 640 157-161 82 20 H C2«5 Slovasol 205 200-202 78 21 CH3 C2«5 Slovasol 205 159-162 81 22 CH3 'C2«5 Slovamin S-7 160-162 89 23 H Cři3 Slovamin S-7 185-187 87 24 CH3 C2H5 Slovamin S-20 158-162 84 Příklad 25

Hydrobromid etyl(2-aminotiazol~4-yl)-(2)-2-metoxyiminoacetátu

Do 20 ml vody sa pri teplote 25 až 30 °C za miešania přidá zmes 2,5 g etyl 2-metoxy-imino-3-oxo-4“brómbutyrátu a 0,075 g Slovasolu 0. K vytvořenéj emulzii sa přidá 0,76 gtiomočoviny. Po ustáleni pH reakčnej zmesi na 1,8 až 1,4 sa reakčná zmes mieŠa ešte 1 ho-dinu. Získá sa 2,9 g hydrobromidu etyl(2-aminotiazol-4~yl)-(Z)-2-metoxyimino-acetátu,tj , 94 %. Příklad 26

Metyl(2-aminotiazol-4-yl)- (Z)-2-metoxyiminoacetát K zmesi 2,5 g metyl 2-metoxyimino-3-oxo-4-chlórbutyrátu a 0,25 g Slovasolu EL sapřidá pri teplote 35 až 37 °C postupné 20 ml vody a k vzniknutému roztoku sa přidá 0,98 gtiomočoviny. Ďalej sa postupuje spósobom uvedeným v příklade 1. Získá sa 2,4 g metyl(2-amino-tiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 86 % s t.t. 159 až 165 °C. Příklad 27

Etyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminoacetát

Do zmesi 2,5 g etyl 2-metoxyimino-3-oxo-4-brómbutyrátu a 0,2 g Slovasolu O sa přidá20 ml vody. K vzniknutej emulzii sa přidá 0,76 g tiomočoviny. Přidáváním nasýteného roztokuuhličitanu draselného sa upraví hodnota pH na 5, produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší.Vysušený produkt sa suspenduje v 20 ml toluenu, odsaje a vysuší. Získá sa 2 g etyl(2-amino-tiazol-4-yl)-{Z)-2-metoxyiminoacetátu, tj. 87 % s t.t. 157 až 162 °C. Příklad 28

Metyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)r2-hydroxyiminoacetát K zmesi 2,5 g metyl 2-hydroxyimino-3-oxo-4-chlórbutyrátu sa přidá pri teplote 30 °C0,5 g Slovasolu EL a po rozpuštění pri uvedenej teplote sa přidá 10 ml vody v troch dávkách. K vzniknutému roztoku sa přidá naraz 1,06 g tiomočoviny. Po 0,5 hodinovom miešaní sa hod- nota pH reakčnej zmesi upraví na 5,2 prídavkom JO % hydroxidu sodného. Vylúčená látka sa odfiltruje a premyje 15 ml benzínu. Získá sa 2,3 g metyl(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-hydro- xyiminoacetátu, tj. 82 %.

Claims (2)

257471 Příklad 29 Postup ako v příklade 1 s tým, že sa použije Slovasol 3520 a surový produkt sa premyje20 ml zmesi benzín - dichlórmetán (5:1). P r í k 1 a d 30 až 34 * Nasledujúce aminotiazolové deriváty boli připravené analogicky podlá příkladu 26 s tým,že.'Sa použili tenzidy uvedené v tabulke č. «2. Tabulka č. 2 Příklad č. R2 R1 Tenzid t.t. (°C) Výtažok (%> 30 CH3 c H Slovanik T-610 157-161 82 31 CH3 c2h5 Slovanik M 340 158-162 87 32 CH3 ^2R5 Slovanik PV-370 160-162 81 33 ch3 C2H5 Slovanik 310 159-161 89 34 H C2H5 Slovanik T-610 200-202 91 PREDMET VYNÁLEZU

1. Spósob přípravy aminotiazolových derivátov všeobecného vzorca I H2N

C COoRj II N xor2 Jede R2 značí vodík alebo metyl a R^ je metyl alebo etyl, ako aj ich adičných solí s kyselinou chlorovodíkovou alebo brómovodíkovou, vyznačujúci sa tým, že sa nechá vo vodě reagovat 1 molárny dielzlúčeniny všeobecného vzorca II XCHoC0C-C0oR1

2 II 21 N (II), č or9 kde X představuje atom brómu alebo chlóru a R| a má vyššie uvedený význam s 0,8 až 1,5 molárnym dielom tiomočoviny pri hodnotě pH 1,2 až 6,5 reakčnej zmesi, za přítomnosti 0,1 až 15 % hmotnostných počítanéna zlúčeniu II - kationaktívnych, anionaktívnych alebo neionových tenzidovalebo ich zmesi, charakterizovaných hydrofilno-lipofilnou rovnováhou s hodnotou8 až 17,5 a schopnostou znižovat velkost miciel zlúčeniny všeobecného vzorca IIvo vodnej emulzii pri teplote -5 až 60 °C s dlžkou uhlíkatého retazea v molekulevačšou ako retazce v zlúčenine vzorca II, pričom pri hodnotě konečného pH 4,5 až6,5 sa připraví zlúčenina vzorca I a pri hodnotě konečného pH 1,2 až 3,5 jejadičné soli s kyselinou chlorovodíkovou alebo brómovodíkovou.