CS253069B1 - Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production - Google Patents

Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production Download PDF

Info

Publication number
CS253069B1
CS253069B1 CS848539A CS853984A CS253069B1 CS 253069 B1 CS253069 B1 CS 253069B1 CS 848539 A CS848539 A CS 848539A CS 853984 A CS853984 A CS 853984A CS 253069 B1 CS253069 B1 CS 253069B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
platinum
polymer
group
groups
Prior art date
Application number
CS848539A
Other languages
English (en)
Other versions
CS853984A1 (en
Inventor
Jaroslav Drobnik
Dagmar Noskova
Frantisek Rypacek
Marie Metalova
Vladimir Saudek
Original Assignee
Jaroslav Drobnik
Dagmar Noskova
Frantisek Rypacek
Marie Metalova
Vladimir Saudek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jaroslav Drobnik, Dagmar Noskova, Frantisek Rypacek, Marie Metalova, Vladimir Saudek filed Critical Jaroslav Drobnik
Priority to CS848539A priority Critical patent/CS253069B1/cs
Priority to CH4665/85A priority patent/CH665774A5/de
Priority to GB08526982A priority patent/GB2168063B/en
Priority to US06/796,288 priority patent/US4659849A/en
Priority to DE19853539951 priority patent/DE3539951A1/de
Publication of CS853984A1 publication Critical patent/CS853984A1/cs
Publication of CS253069B1 publication Critical patent/CS253069B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0051—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Fructofuranans, e.g. beta-2,6-D-fructofuranan, i.e. levan; Derivatives thereof
    • C08B37/0054—Inulin, i.e. beta-2,1-D-fructofuranan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Makromolekulám! protirakovinné léčivo obsahující platinu a způsob jeho výroby
MaarommleeuUární protiaakovňnné léčivo, jehož hydroxylové skupiny bočních řetězců polymeru, mající charakter primárních, sekundárních nebo terciárních alkoholů, jsou zcela nebo částečně esteriiikovlny karboxylem v poloze 1,2,4-triarroxybbenzenu, přčeemž na karboxylech v poloze Cl a C2 je vázán atom platiny s koordinačně vázanými aminoligandami. Způsob výroby protirkkovňnného léčiva spočívá v tom, že polymer nesoucí alkoholické skupiny je acylován chlorřdem anhydridu kyseliny trimelitové vzorce II
COCI (II) v následujícím stupni se anhydrid hydrolyzuje a na vzniklé vicinllní karboxyly se váže atom platiny, nesoucí aminoligand.
Vynález se týká makromolekulárního protirakovinného léčiva, obsahujícího platinu a způsob jeho výroby.
Protirakovinná léčiva, která zásahem do genetického aparátu nebo způsobu přeměny látek poHačují růst rakovinných buněk (cytostatika) , oají vesměs nežádoucí účinky na zdravé buňky a orgán;/. Vývoj nových chemických struktur cytostatik smOřuje ke zvětšení poměru účinku na rakovinnou k účinku na zdravou buňku.
Tento poměr však není závislý jen na struktuře, ale také na Го1^с^€^пП^]^<^<^;1 cytostatika, které přichází do styku s oběma typy buněk. Posunout konceniračií poměr směrem k vyšší, koncentraci v okoH nádorových buněk se snaží různé metody aplikace cytostatik· Tak nappíklad se používá injekce do tepny, zásobuiící nádor krví, při ascitických formách nádorů se podávvjí cytostatika intrjpкritliкáliě, při nádorech močového měchýře se roztokem cytostatika plní přímo močový mOěhýř, pouužvvjí se ioppantáty, obsah^jcí cytostatika zaváděné do blízkosti tumoru a podobně.
Tyto metody však maaí povuítí jen ve speciálních případech. Obuc:nijší pouuítí by mOla cytostatika s dostatečně velkou odekulou, která by měla omezený prostup biologickými bariérami. Tím by se například zamenlo rychlému vylučován;! oaoč, což vyvolává nutnost častého podávání a kromě toho je příčinou poškození ledvin.
Byly vyvinuty na polymer vázané formy různých cytostatik, například adriamycinu, cyklofosfamidu, met^H^(^:^i^ltu, cytlsiijrjUiilsidu a podobně. Pokusy o přípravu polymerních cytostatik obsa^ujcí platinu nebyly však úspěšné, protože platina v nich vázaná nkш^l^la reagovat se složkami nádorových buněk způsobem, který je nezbytný pro' její protinádorové působení.
Tak například C.E. Carraher jr. popsal polymer, ve kterém je atom platiny zabudován do hlavního řetězce polymerů tvořeného diaminy, obecného vzorce
Cl
Cl (Pt-N^-R-N^L· z z n nebo platinový derivát, kde am.i^(^;L:^c^<^i^(^(^m je poly-Ui8(okthylaoiil)phosphazen, polyvinylaoii, kopolymer polyvinylamidu s viiylsllloiáteo, nebo polyktUylkíioií.
Kromě výše zmíněné nevýhodné reaktivity atomu platiny oají tyto polymery další nevýhodu v rezistenci k biologické degradaai. Jejich podávání pacientům by vyvolalo nebezpečí hromadění v těle.
Autoři vynálezu nyní zjistili, že je možné připravit ookkomolekrlární látku, která v biologickém prostředí zvolna uvolňuje íízklooOekuláríí koordinační komplex platiny, který může vstupovat do buněk a působi-t tak, že vyvolává protiraklviííý účinek.
Předmětem vynálezu je ookt:omoOeeklární látka, vyznačená tím, že hydroxylové skupiny bočních řetězců polymeru, vybraného ze skupiny zahunující polyaminilryskiíy, polytacUariay, polyamidy obsah^jcí jLfa-hyaroxykyyskiiy, charakter prioárnicU, sekundárních nebo terciárních alkoholů, jsou zcela nebo částečně кttкriirOováiy karboxylem v poloze C4 1,2,4-trirarUlxyUeíZknu, přičemž na karboxylech v poloze Cl a C2 je vázán atom platiny s koordinačně vázanými aoinoligandami, které jsou představovány dvěma mooekulaoi monoaminu ze skupiny amoniak, alkylamin, kde alkyl je tvořen lineárním nebo rozvětveným řetězcem, obsahuiícío 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylyjamineo, kde iyrllalryl je tvořen 4 až 7 atomy uhlíku nebo diaminem, jehož uhlíkový řetězec má lineární nebo větvenou strukturu obsah^jcí 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1,2-aijoiíocyкlljlkyleo, kde iyrloalryl je tvořen kruhovou strukturou obsah^uící 4 až 7 atomů uhlíku nebo diaminem obecného vzorce I (CH~) -NH~ z m z
R (I)
- <CH2>n-NH2 kde R je cykloalkylen o počtu uhlíkových atomů 4 až 7 a m = 0, 1 nebo 2 a η = 1 nebo 2.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby maakomooeekUárního léčiva vyznačený tím, že polymer nesoucí výše uvedené alkoholické skupiny je acylován chloridem anhydridu kyseliny trioeeitové vzorce II
(II) v následujícím stupni se anhyddid hydrolyzuje a na vzniklé vicinální karboxyly se váže atom dvoumocné platiny nesoucí výše uvedené aminooigandy.
Výhodou oaakomoOedkjární látky podle vynálezu je to, že může být připraven z makromolekul, které po odštěpení platónového kqmplexu jsou v těle plně rozloženy a stráveny, dále to, že mooekulová hmoonost může být přizpůsobena požadavkům terapie, dále to, že oddělování nízkomooekkuárního komplexu může být do značné míry regulováno, dále to, že odštěpovaný komplex může být vybrán ze sloučenin, jejichž protinádorová akkivita byla již prokázána.
Výhodou oaakomoledkjární látky podle vynálezu je také to, že nízkomoleenuární ' účinný komplex platiny je v těle od ooaromooekuly odštěpován, za přispění enzymů nebo i bez jejích účaasi, což je dáno hydrolýzou esterové vazby maai hydroxyly na bočních řetězcích polymeru a karboxylem kyseeiny trioelioové (1,2,4-trkarrOoxybdnzdnu) . Výhodou je dále to, že stabilita a tudíž rychlost hydrolýzy se dá snadno regulovat charakterem a okolím zúčastněných hydroxylů na polymeru.
Výhodou oaakomoleekjární látky podle vynálezu je dále to, že aminoligand se dá vybrat ze skupiny prověřených a osvědčených aminoligand z hlediska lékové účinnoosi, neboť způsob vazby na polymer a rychlost odštěpování není v povaze aminoligandu závislý.
Výhodou ooakomoOeekjární látky podle vynálezu je dále to, že může být připravena z makrooooekuu, které po odštěpení platňoového komplexu jsou v těle kompletně rozloženy a stráveny a není tedy.nebezpečí jejich hromadění a s tím spojených nežádoucích účinku ohrožuuících pacienta.
Výhodou je dále to, že oooekulová hmcitnost může být podřízena zájmům terapie a že makrooooekula může obsahovat ještě další chemické skupiny, které požadovaným způsobem ovlivn^í pohyb ooaromoOeduly v těle a pooitivně její terapeutickou účinnost.
Předmět vynálezu je dokumentován následuuícíoi příklady, aniž je jimi omezen.
P říkl a d 1
1,5 g pply N-(2-hyУiOtyedhyl)-D,L-aspartaoiiu bylo rozpuštěno v 45 ml N,N-dimiehhlaccdamidu, přidáno 1,05 g chloridu anhydridu kyseliny trioelioové a 10 ol pyridinu. Směs byla míchána při teplotě oístnoosi 48 hodin. Poté přidáno 10 ml konc. kyseliny octové a směs lita pomilu do 750 ml vychlazeného acetonu. Sraženina prooyta acetonem, rozpuštěna v 25 Ol vody, pH upraveno na 5,0 pomocí hydroxidu sodného (NaOH) 1 ol.l a dialyzováno protá deionizované vodě 4 dny. Objem dialyzátu upraven na 25 ml při vlnové délce 283 nm dále kalibrační křivky stanoveno oonouSví navázaného 1,2,4-trkkaytoxy-benzdnu. Bylo dosaženo 43% subbsituce hydroxylových skupin. Do vodného roztoku bylo přidáno 75 i. roztoku 1,4 g traos-1,2-diaointcyklohexan
-dinitroplatnatého komplexu ve vodě. Směs byla míchána 72 hodin ve tmě při teplotě místnosti. Poté byla dialyzována proSi deionizovant vodě 7 dní. Po dialýze byl objem upraven na 40 ml, obtah platiny stanoven neutronovou aktivační analýzou a obtah 1,2,4-triatboxibeenzenu změřen spektroskopicky ve vzorku, který byl naředěn 5% roztokem jodidu draselného a ponechán stát 8 hodin. Bylo zjišěěno, že koncentrace platini je 56,4 mtml.l- a tooncentrace celkov^o 1,2,4-triatrOxlbbenzenu 89,1 . mm .1 1, sušina 67,3 mm/ml. Vytušený polymer byl podroben elemeenámi analýze a stanoveno složeni, které je v tabulce 1.
Příklad 2 .
1,7 g poli N-(2-hydroxypropyl)-D,L-nspartamidu bylo rozpuštěno v 45 ml N,N-dimlehulanyeamidu, přidáno 2,1 g chloridu annihlridu kyseliny tifieLio^izt a 10 ml pyridinu. Směs byla míchána při teplotě m!5t^ι^c^rSiL 48 hodin a polymer dále zpracován jako v příkladu 1. Bylo dosaženo 39,5 % ^ιΙιοθ a alkoholových skupin. K roztoku polymeru vyčišěěného dialýzou přidáno 50 ml vodného roztoku 1,04 g trnzs-1,2-dinminooyiiorhean-dinZtrntoolntzntéUo kommpexu. Po 72 hodinách byla směs [Zalyžována a analyzována jako v příkladu 1. Složení produktu je v tah. 1.
PPiklad 3
1,7 g pply N-(22hhldt>oχlthhlL_L-/lutlminu bylo zpracováno jako v ppikladu 1. Acylace alkoholových skupin proběhla do 3 %. Proto bylo pouužto 1,56 g trnzs-1.,2-diήminrcykloUnxandinitroplatnaééhr kommlexu v 75 1l vody. Výsledný produkt měl složeni jak uvedeno v tabulce 1. Příklad 4
1,9 g póly --(2-hydroxypooopl)-L-/lunaminu bylo zpracováno jako v příkladu 2. Bylo dosaženo 18 % acylace alkoholových skupin. Pro vazbu platiny bylo pouuito 0,72 g Ьгпп^1,2-^п11nocyliohhxxndinitrotrntoplatnntého komplexu v 35 ml vody. Složení produktu viz tabulka 1.
P říkl ad 5
1,5 g inulinu přesráženého acetonem a vysušeného bylo rozpuštěno v 2)5 ml Ν,Ν--1ιο^1^1acetamidu. Bylo přidáno 2 g chloridu anhydridu trmeli-tové kyseliny a 8 ml pyridinu. Po 48 hodinách míchání za teploty místno^i byl roztok přesrážen desetnnásobným noostvím acetonu. Produkt byl rozpuštěn ve fosfáoovém pufru o pH 5 a dialyzován protii deionizované vodě. Po upravení objemu na 25 1l bylo nalezeno tpekkrofotomeericil 2 m^mOy zbytku triarrOχyybenzenu v celkovém mn^^ví. Bylo přidáno ekvimooární 1пп^^1 ttlnt-1.,2-dinminooclio0hxan-dinitroplatnntého komplexu a po dvou dnech opět dialyzováno. Složeni produktu viz tabulka 1.
PPíklad 6
1,5 g polyamidu o složení NH(CH2)2NH.CO(CHOH)4CH . připraveného kondenzaac 1^-diaminoethanu a kyse^ny slzzové (/alnitnrové) bylo rozpuštěno v 45 ml N^-dimetylmcetamidu a zpracováno jako v případu 5. Složení produktu viz tabulka 1.
pPiklad 7
Polymer nesoucí zbytky triatrOχУbeenznzu bbl připraven jako v příkladu 1 a tnn/rváz s 100 ml vodného roztoku obsaaujícího 1,14 g dinmindinattntoolatnatéUo krmm0nxu. Daaší postup bbl stejný jako v případu 1. Složení produktu viz tabulka 1.
Příklad 8
Polymer nesoucí zbytky trinrrOχУbbenzenu byl připraven jako v příkladu 1 a tna/rván se 100 ml vodného roztoku obsahmuícího 1,22 g etllezdinminzdnitrnroonaZnatéUr irmmlnxu. Po zpracování jako v příkladu 1 byl získán produkt, jehož složení je v tabulce 1.
Příklad 9
Polymer nesoucí zbytky trikarboxybenzenu byl zpracován jako v příkladu 1 a reagován s 100 ml vodného roztoku obsahujícího 1,45 g trans-(1-aminomethyl-l-amino)cyklohexan-dinitratoplatnatého komplexu. Bylo ponecháno reagovat jako v příkladu 1. Analýza produktu je v tabulce 1.
Příklad 10
Polymer nesoucí zbytky trikarboxybenzenu byl zpracován jako v příkladu 1 a reagován se 100 ml vodného roztoku obsahujícího 1,4 g cis-/bis(isopropylamin)dinitroplatnatého komplexu a ponecháno reagovat jako v příkladu 1. Analýza produktu je v tabulce 1.
Tabulka 1
Složení roztoku polymerů po dialýze a zahuštění, připravených podle příkladů 1 až 10
Aminoligand Složení roztoku Zastoupení monomerů3^ Elementární analýza
Příklad vázaný na atom platiny sušina % obs.Pt mmol/1 základní mol.% : tma mol.% mol.% C % H % N % Pt %
1 1,2-diaminocyklohexan (trans) (DACH) 6,73 56,4 57,1 15,7 27,1 42,6 4,65 11,0 16,34
2 DACH 6,23 46,5 60,5 15,6 23,9 44,8 5,06 10,8 14,54
3 DACH 7,42 54,1 64,8 12,7 22,5 44,9 5,17 11,1 14,23
4 DACH 6,00 33,5 82,1 3,1 14,8 47,4 6,25 12,1 10,90
5 DACH 5,30 33,5 77,2 5,6 17,2 40,1 5,30 1,77 12,33
6 DACH 5,50 30,4 69,7 10,5 19,8 39,9 5,05 6,28 10,78
7 NH3 4,10 42,7 57,1 13,6 29,2 37,23 4,45 12,14 20,35
8 1,2-diaminoetan 4,40 36,4 57,1 17,6 25,2 40,8 4,54 11,5 16,15
9 1-aminometyl-l-aminocyklohexan 5,10 45,8 57,1 12,5 30,4 42,6 4,76 10,8 17,34
10 isopropylamin 3,20 21,6 57,1 22,3 20,6 43,7 5,09 11,07 13,18
a)Uvádí se nesubstituovaný monomer jako základní, monomer acylovaný 1,2,4-trikarboxybenzenem jako TMA a monomer substituovaný 1,2,4-trikarboxybenzenem, na který je vázán atom platiny s aminoligandem jako Pt.mol.% je počet daného monomeru na 100 monomerních jednotek.
Příklad 11
Samcům SPF-myší o hmotnosti 20 g il g byl intraperitoneálné vpraven roztok polymeru připraveného podle příkladu 2 příslušně naředěného 5% roztokem glukózy. Myši byly chovány standardním způsobem a sledován úhyn. Úhyn v závislosti na dávce je v tabulce 2.
Tabulka 2
Úhyn samců SPF myší v závislosti na dávce (vyjádřené v/Umolech Pt na kg živé hmotnosti) polymeru připraveného podle příkladu 2.
Dávka yúmol/kg počet v pokusech uhynulo % úhynu
168 6 6 100
121 6 3 50
84 6 1 17
42 6 0 0
Příklad 12
Samcům SPF-myší o hmotnosti 20 g Í0,8 g bylo do ocasní žíly podáno
a) 0,7 umolu nrans-1,2-diaoinoocУrotuxaau-Urimol·itrttilatnatéUt komplexu v 0,2 ml 5% glukózy,
b) 0,4 umolu cit-diamiodίchltrsρlaOnatéht komplexu ve 0,2 ml fyziooogikkého roztoku,
c) 0,9 umolu planiny v podobě produktu příkladu 3 v 0,2 ml 5% glukózy.
V určitých časových intervalech byla zvířata utracena a odebrány vzorky krve, ledvin, jater, sleziny a svalu. Byla stanovena sušina a obtah platiny. Výsledky jsou v tabulce 3.
Tabulka 3
Obsah platiny v ppm v sušině
Látka a Látka b Látka c
1 h 6 h 24 h 4 h 8 h 28 h 1 h 6 h 24 h
Krev 13,9 6,56 3,71 3,1 3,2 3,8 249 97,2 34,9
Ledvina 27,1 12,4 24,1 13,2 31,6 52,9 13,1 11,9 57,1
Játra 8,9 13,9 10,1 16,1 8,7 95,5 12,7 12,0 98,1
Slezina 5,2 3,2 9,5 7,8 6,3 67,1 2,8 6,0 65,1
Sval 3,2 2,3 2,3 2,0 6,0 8,6 2,0 1,6 16,8
Na distribuci se příznivě projevuje maaromoleekuirní charakter, zejména dlouhodobou hladinou v krvi a nízkou hladinou v ledvinách.
Příklad 13
Myším samcům DBB/2-J bylo naočtov^o i.ntra^rioone^n! (ip) 10$ buněk i-eu^mie p 368. Byly rozděleny na 4 skupiny: Kontrola - neošetřené, TMA - kterým byl aplikován l^-diaminoiyklohexxaOrrmolitrtoplatoaný komplex v 5% glukóze upravené hydrouUličnanneo sodným na pH = 7,2, P1 - kterým byl aplikován polymer připravený podle příkaadu 1, a P3 - kterým byl aplikován polymer připravený podle případu 3. V obou případech byly polymery ředěny vodou pro injekce. Bylo sledováno přežití ve dnech a hodnoceno v % kontroly jako ILS. Výsledky jsou v tabulce 4.
Příklad · 14
Myším samicím H bylo intraperitonerl·ně (ip) aplikováno 0,2 ml exsudátu obsahujícího 2x10? buněk asciic^ého nádoru. Kontrolní skupina byla ponechána bez ošetření, skupině P1 byl podán polymer z příkaadu 1, skupině P2 polymer, připravený podle případu 2 a skupině cDDP byl aplikován roztok iis-diaoindiiUlorplatnatéUo komplexu (cis-platina) ve fyziotogirkéo roztoku. Každá skupina čítala 20 zvířat. 10 bylo utraceno 10. den po podání a stanovena buněčnatost exsudátu centrifugací v kapiláře (astittrryn) a UmoOnost exsudátu. DdIší skupina 10 zvířat byla ponechána na přežití. Výsledky jsou vyjadřovány v % kontroly. Jsou uvedeny v tab. 5.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Tabulka 4
Účinek preparátů na leukémii P 388 hodnocení podle délky přežití. Preparáty ip v den 1.
Skupina Dávka /umol/ Pt/kg Průměrné p^<^ží1:í ILS %
K^r^Oirola 0 20,6 d 100,0
PÍ 61,5 43,2 209,7
PÍ 30,7 47,6 231,1
P3 20,5 46,0 223,3
P3 10,2 35,4 171,8
Kooórola 0 20,0 100,0
TMA 38,6 36,26 181,3
TMA 19,3 49,0 245,0
Tabulka 5
Účinek preparátů na ascitické nádory u samic myší H. Podtržené hodnoty jsou statisticky průkazné (p 0,01) .
Skupina Dávka /umol/kg
Aplikace
HnmOnoota)
Ascitokryt PpeŽžtí
Ehrlichův ascitický tumor
P1 51,5 ip 27 20 107
PÍ 25,6 ip 123 56 132
P2 46,6 ip 16 12 68
P2 23,3 ÍP 133 68 95
P2 11,6 ip 156 66 112
cDDP 16,7 ÍP 20 X5 107
CDDP 8,3 ÍP 20 50 127
Tabulka 5 (pokračování)
Skupina Dávka /ímol Pt/kg Aplikace
Hmmonoota)
Assitokryt Přežžtí
Ascitický myší sarkom S 37
PÍ 68,4 ip 1_6 2,5 55
PÍ 34,2 ip 22 ÍQ) 88
cDDP 16,7 ip 25 6 99
cDDP 8,3 ip 98 50 100
a)Hmolnost ascitu velmi kolísá a má tendenci se zvětšovat, neboť hlavním vedlejším účinkem platónových cytostatik je narušení bilance tekutin a elektrolytů, projevující se nadměrným pitím a spojené se změnou funkce ledvinových tubulů.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Maarc^o^m^eeklc^r^r^:í protilakooinoé léčivo obes^uící platinu, vyznačené tím, že hydroxylové skupiny bočních řetězců polymeru, vybraného ze skupiny zahanojící polylminolryelioy, polysachaaidy, polyamidy obssauiící alf a-hydrox^^/sse^ny, ma^cí charakter primárních, sekundárních nebo terciárních alkoholů, jsou zcela nebo částečně esteriiřOvváoy karboxylem v poloze C4 1,2,4-trrlrrOχyybeozeou, přieemž oa karboxylech v poloze Cl a C2 je vázán atom platiny s koordinačně vázanými lminoliglodlmi, které jsou představovány dvěma molekulami monoamiou ze skupiny amoniak, alkylamin, kde alkyl je tvořen lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů ' uhlíku nebo cykloalkylarnínem, kde cyklnalkyl je tvořen 4 až 7 atomy uhlíku nebo diaminem, jehož uhlíkový řetězec má lineární nebo větvenou strukturu obsahijící 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1,2-dihmiiocyklnhlkylem, kde cykloalkyl je tvořen kruhovou strukturou obsaaijící 4 až 7 atomů uhlíku nebo diaminem obecného vzorce I (CH2>m’NH2 \
    (CH2>n-NH2 (I) kde R je cyklnhlkylei o počtu uhlíkových atomů 41271ш=0, 1 nebo 2 a N ~ 1 nebo 2.
  2. 2. Způsob výroby mahkomoneekUárního léčiva podle bodu 1, vyznačený tím, že polymer, nesoucí výše uvedené alkoholické skupiny je acylován chlorřdem anhydridu kyseliny trimelioové vzorce II
    O „coci (II) v nás leduje: ím stupni se anhyclrid hydrolyzuje a na vzniklé viciiálií karboxyly se váže atom dvoumocné platiny nesoucí výše uvedené
CS848539A 1984-11-09 1984-11-09 Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production CS253069B1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS848539A CS253069B1 (en) 1984-11-09 1984-11-09 Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production
CH4665/85A CH665774A5 (de) 1984-11-09 1985-10-29 Makromolekulares antitumormittel mit am polymer gebundenem platin und verfahren zu seiner herstellung.
GB08526982A GB2168063B (en) 1984-11-09 1985-11-01 Macromolecular coordination compound containing platinum with antitumor activity
US06/796,288 US4659849A (en) 1984-11-09 1985-11-08 Macromolecular coordination compound containing platinum with antitumor activity in rodents
DE19853539951 DE3539951A1 (de) 1984-11-09 1985-11-11 Makromolekulare platinverbindungen, ihre herstellung sowie ihre verwendung als antitumormittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS848539A CS253069B1 (en) 1984-11-09 1984-11-09 Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS853984A1 CS853984A1 (en) 1987-03-12
CS253069B1 true CS253069B1 (en) 1987-10-15

Family

ID=5436054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS848539A CS253069B1 (en) 1984-11-09 1984-11-09 Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4659849A (cs)
CH (1) CH665774A5 (cs)
CS (1) CS253069B1 (cs)
DE (1) DE3539951A1 (cs)
GB (1) GB2168063B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011959A (en) * 1986-11-17 1991-04-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
US4931553A (en) * 1988-05-11 1990-06-05 Gill Devinder S Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
EP0692252B1 (en) * 1994-06-14 2001-04-04 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Use of a composition containing inulin or oligofructose in cancer treatment
CN1098878C (zh) * 1998-09-10 2003-01-15 中国科学院长春应用化学研究所 高分子量聚酰胺酯的制备方法
CN1089348C (zh) * 1998-12-24 2002-08-21 浙江医科大学 高分子材料聚-(2-羟丁基)-dl-天冬酰胺
US7138520B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same
CN106103492B (zh) 2014-03-25 2020-04-10 巴斯夫欧洲公司 多糖的羧酸酯

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551502A (en) * 1979-09-14 1985-11-05 Howell Bobby A Macromolecular complexes of amidocarbonylic water-soluble polymers and square platinous and equivalent organometallics
US4283342A (en) * 1980-01-31 1981-08-11 University Of Delaware Anticancer agents and methods of manufacture
US4376782A (en) * 1980-05-21 1983-03-15 Research Corporation Complexes of square planar platinum II compounds and N-methyl glucamine
US4584392A (en) * 1982-11-10 1986-04-22 Inco Alloys International, Inc. Platinum and palladium complexes
US4565884A (en) * 1983-05-10 1986-01-21 Andrulis Research Corporation Bis-platinum complexes as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB8526982D0 (en) 1985-12-04
DE3539951A1 (de) 1986-05-15
GB2168063A (en) 1986-06-11
GB2168063B (en) 1988-06-02
CS853984A1 (en) 1987-03-12
CH665774A5 (de) 1988-06-15
US4659849A (en) 1987-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2335512C2 (ru) Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент
EP0111388B1 (en) Therapeutic compounds of platinum and palladium and their preparation
JPH0244836B2 (cs)
CN109293702B (zh) 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
Song et al. Synthesis, characterization, and tumor selectivity of a polyphosphazene–platinum (II) conjugate
CS253069B1 (en) Macromolecular anticarcinogenetic remedy containing platinum and method of its production
CA1251457A (en) Antineoplastic platinum (iv) complexes
PL128539B1 (en) Method of obtaining a platinum complex
NZ197746A (en) Rescue composition for reducing toxic side effects of platinum(ii)complexes in treatment of neoplastic growths
EP0333756B1 (en) 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
Nakashima et al. In vitro characteristics and in vivo plasma disposition of cisplatin conjugated with oxidized and dicarboxymethylated dextrans
KR100314720B1 (ko) 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제
EP3773733B1 (en) Metallo-liothyronine
JPH02108693A (ja) 白金（４）ジアミン錯体
US7129368B2 (en) Platinum carboxylate anticancer compounds
WO2008130121A1 (en) Tumor selective and biodegradable cyclotriphosphazene-platinum(ii) conjugate anticancer agent, and preparation method thereof
EP0270682A1 (en) Novel complexes, process for their preparation, and medicinal use of them
EP0356024B1 (en) Use of dextrin derivatives for the treatment of acidic conditions
RU2033998C1 (ru) Комплексное соединение цис-диаминоплатины (ii) с сополимером na-соли малеиновой кислоты и фурана, обладающее иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью, с широким интервалом терапевтических доз при низкой нефротоксичности
JPS59116221A (ja) 白金またはパラジウム錯体
US7268245B2 (en) Multinuclear platinum compounds
CN114716581A (zh) 一种多重改性透明质酸衍生物及其应用
CN107540752A (zh) 一种黑木耳酸性多糖顺铂复合物的合成方法及制备工艺
CS276046B6 (cs) Deriváty polyanhydroglukuronové kyseliny a způsob jejich výroby
Paul Host-Guest Chemistry of Pt (II) Metallodrugs and Cucurbiturils