CS250574B1 - Cefalosporínové deriváty - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká nových cefalosporínových derivátov všeobecného vzorca I a ich netoxických solí. Ri znamená vodík, acetoxyskupinu, substituované 4-amíno-5-triazoly, substituované 5-triazoloacetáty a R2 znamená 5 substituový 2-furfuryl alebo (2- -amíno-l,3-tlazol) -2-metoxyimíno skupinu. Zlúčeniny sa používajú ako polosyntetické antibiotika. Zlúčeniny I sa pripravujú acyláciou kyseliny 7-amínocefalosporánovej alebo jej derivátov

Description

250574

Vynález sa týká nových cefalosporínovýchderivátov všeobecného vzorca I

O N M' '1

(0 kde

Ri značí vodík, skupinu acetoxy, 5-metyl--l,3,4-tiadiazol-2-yltio-, 1-metyl-lH-tetrazol--5-yl-tio alebo skupinu všeobecného vzorcaII

N~N (íf) kde

Ra představuje rovný alebo rozvětvenýalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu—CH2CO2R‘, v ktorej R‘ značí vodík aleboekvivalent alkalického kovu rovný alebo roz-větvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, sku-pinu —CO2R“, v ktorej R“ značí vodík, ale-bo ekvivalent alkalického kovu, rovný ale-bo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlí-ka, fenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-furyl, 2-furfu-ryl, 5-fenyl-2-furyl, 5-(2,6-dichlórfenyl )-2--furyl, 5- (4-chlórfenyl)-2-furyl, RB předsta-vuje skupinu NH2, alebo skupinu —CH2CO2R1“, kde R‘!‘ představuje vodík alebo ekvivalentalkalického kovu, rovný alebo rozvětvenýalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R2 představuje skupinu všeobecného vzor-ca III

nyl, 2,6-dichlórfenyl, skupinu nitro, aleboskupinu všeobecného vzorca IV /t í; ~

RcNl·^ N>vOCH3 (I V) pričom

Rc znamená vodík, tritylovú skupinu,chlóracetylovú skupinu a vlnitá čiara zna-mená, že skupina OCH3 sa móže nachádzaťv jednej alebo druhej z možných poloh synalebo anti, A znamená atom vodíka alebo ekvivalentalkalického kovu alebo amínovej organickejbáze, ako aj spósobu přípravy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú vý-razná antibiotickú účinnost jednak vočigrampozitívnym baktériam, ako sú napříkladstafylokoky a streptokoky a jednak vočigramnegatívnym baktériam, ako sú napříkladkoliformné baktérie, preto je možné tietozlúčeniny a ich fyziologicky neškodné solipoužit ako liečivá bakterických infekcií.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pódiavynálezu pripravujú reakciou derivátov ky-seliny 7-amínocefalosporánovej všeobecnéhovzorca V

CO^A kde

Ri značí ako v hoře uvedenom vzorci Ia A značí katión alkalického kovu, amónio-vý katión alebo katión typu Ri‘R2‘R3‘N+, kdeRi*R2<R3< je vodík, alkyl s Cl až Ce alebocykloalkyl s C3 až C6 alebo 1'ahko hydroly-zovatefné skupiny ako silylestery s kyseli-nou všeobecného vzorca VI

R2CO2H (VI) .x-CH2 fííř) kde R2 značí ako v hoře uvedenom vzorci I,alebo s reaktívnym derivátom tejto kyselinyako je chlorid alebo anhydrid, v přítomnostibázického činidla pri teplote —30 “C až 50stupňov Celsia. Alebo alternativně sa v zlú-čenine všeobecného vzorca I, kde R2 značíako v hoře uvedenom vzorci I a Ri značíacetoxyskupinu nahradzuje acetoxyskupinapósobením 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiolu, kde R je vodík, fenyl, 2-chlórfenyl, 4-chlórfe- 2 3 0 3 7 4 l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiolu alebo tiolovvšeobecného vzorca II, kde RA a RB majúvyššie uvedený význam vo vodnom a/aleboorganickom prostředí.

Postupy přípravy zlúčenín podl'a vynále-zu sa uskutočňujú tak, že sa k 1 mól. dielusodnej, draselnej, amóniovej, trietylamónio-vej a pod. soli 7-amínocefalosporánovej ky-seliny (pripravenej zo 7-amínocefalosporá-novej kyseliny a vhodnej bázy, napr. hydro-genuhličitanu sodného, trietylamínu a pod.)alebo jej derivátu všeobecného vzorca V ale-bo ich silylesterov, připravených konvenč-nými metodami, například reakciou 7-amí-nocefalosporánovej kyseliny a halogénsilá-nov, ako je trimetylchlórsilán alebo silaza-nov, ako je hexametyldisilazan, přidá 0,8 až1,3 mól, dielu reaktívneho derivátu substi-tuované] octovej kyseliny všeobecného vzor-ca III.

Ako reaktívny derivát možno použit ha-logenid kyseliny, najma chlorid alebo bro-mid, anhydrid kyseliny alebo zmesný anhyd-ríd, azid kyseliny alebo reaktívny estei’ kyse-liny ako uvádza například E. Flynn [o.d.)Cephalosporins and penicillins AcademiePress. New York, 1972. Výrazom zmesný anhydrid kyseliny móže-me označit například zmesný anhydrid sosubstituovanou kyselinou octovou alebo al-kyluhličitou. Výrazom reaktívny ester je o-značený například kyanometylester, p-nitro-fenylester, N-hydroxysukcínimidoester,hydroxybenzotriazolester. V případe, že sa pracuje s acylhalogeni-dom, je výhodné použit bázické agenty, akonapříklad uhličitany alkalických kovov aleboterciárně organické bázy, zvláš" je výhodnépoužit nadbytok bázy tvoriacej katión soliderivátov 7-amínocefalosporánovej. Acylač-ná reakcia může byť uskutočnená v bezvo-dnom alebo vodnom prostředí. Ako bezvad-né prostredie sú vhodné halogenované uhlo-vodíky, ako dichlórmetán alebo estery kyse-lin ako etylacetát.

Ako reakčné médium može byt použitázmes vody s organickým rozpúšťadlom, akonapříklad acetónom, acetonitrilom, tetrahyd-rofuránom. Zmiešanie komponent reakcieprebieha pri teplote —30 °C až 60 °C, s vý-hodou —10 °C až 25 °C. Na doreagovanie jepotřebná doba 1 až 5 hodin.

Po ukončení reakcie sa látky všeobecné-ho vzorca I izolujú tak, že sa organické roz-púšťadlo oddestiluje a po následnom okysle-ní vodnej vrstvy na hodnotu pH 1,0 až 2,5sa zlúčenina vzorca I izoluje filtráciou ale-bo extrakciou s následným oddestilovanímextrakčného činidla.

Zlúčeninu vzorca I možno izolovat i tak,že sa převedení acelácie v bezvodnom pro-středí oddestiluje organické rozpúštadlo adestilačný zvyšok sa rozpustí prídavkomvodného roztoku soli alkalického kovu. Akovhodné soli možno volit uhličitany, hydro- genuhličitany, hydroxidy alebo soli slabýchorganických kyselin, ako octová, z takéhotovodného roztoku možno látku vzorca I zís-kat například okyslením alebo lyofilizáciou,s výhodou po predchádzajúcom čistění vod-ného roztoku soli zlúčeniny I na neinogen-ných živiciach, ako například XAD-2. K odštepeniu chrániacich skupin ako tri-tylová sa používá s výhodou bezvodej kyse-liny triíluoroctovej alebo vodných roztokovkyseliny mravčej alebo octovej. Výhodnéodštepenie chlóracetylovej skupiny je mož-né působením tiomočoviny v neutrálnom a-lebo kyslom prostředí. Tento typ reakcie o-písal Masaki (J. A. C. S. 90, 4508/1968/).

Alternatívny postup získania derivátovvšeobecného vzorca I, ktorý spočívá v sub-stitúcií acetoxyskupiny je obecne známa me-toda, ako uvádza například E. Flynn (ed)in. Cephalosporins and penicillins, AcademiePress New York, 1972. Náhrada acetoxysku-piny sa obvykle uskutočňuje vo vodnom pro-středí za pH, ktoré može byť neutrálně, mře-me kyslé alebo mierne zásadité, totiž v roz-sahu pH 5,0 až 9,5. S výhodou pH reakčnejzmesi na počiatku asi 6,5 až asi 9,0. Žiada-né pH. sa nastaví přidáním pufrovacieho pro-stredia ako je například fosforečnan drasel-ný terciárny. Alebo sa použijú na reakciusoli příslušných tiolov, ,ako sol1 draselná a-lebo amóniovú. Reakcia sa uskutočňuje prizahrievaní reakčnej zmesi na teplotu asi 50stupňov Celsia až 100 °C, s výhodou okolo70 °C. Reakcia je uskutočnená asi za 2 až 8hodin. Izolácia sa uskutočňuje konvenčný-mi postupmi, ako je extrakcia alebo filtráciaokyslenej reakčnej zmesi. Náhrada acetoxy-skupiny v bezvodnom prostředí je opísanánapříklad v DOS 2 804 896. Pre přípravu far-makologicky akceptovatelných solí sa po-užívajú známe metody ako uvádza napří-klad Cs. AO 154 646. Může sa uskutečnit na-příklad reakciou volnej kyseliny s minerál-nou bázou alebo reakciou so sofami slabýchorganických kyselin. Reakcia sa uskutečňu-je v rozpúšťadlách ako například voda, eta-nol alebo v ich zmesíach.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solduzlúčeniny obecného vzorca I, připravenoupostupom podlá vynálezu, je běžná netoxic-ká sol, pričom v skupině takýchto zlúčenínje zahrnutá sol kovu ako například sol' alka-lického kovu ako sodná, draselná, amóniovásol' alebo substituovaná amóniová sol' akotrimetylamóniová dicyklohexylamóniová.

Antibiotika podlá vynálezu můžu byť po-dávané konvenčným sposobom analogickýmpre iné beta-laktamové zlúčeniny ako pa-renterálne, alebo vo vhodnom vehikulu akosuspenzie alebo roztoky vo vhodnej forměpre absorpciu gastrointestinálnym traktom.

Podrobnosti jednotlivých spósobov přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch pre- vedenia bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzovali. 250574 Příklad 1

Kyselina 7- [ 2- (5-fenyl-2-furyljacetamido ]--3-acetoxymetyí-3-cefém-4-karboxylová 0,2 g kyseliny 5-fenyl-2-furyloctovej a 0,21gramov chloridu fosforečného sa mieša v15 ml dichlórmetáne a 0,93 ml N,N-dimetyl-acetamidu počas 20 minút. Následné sa při-dá 0,3 g kyseliny 7-amínocefalosporánoveja 0,29 ml trietylamínu v 15 ml dichlórme-táne při teplote —5 °C. Reakčná směs samieša pri teplote 0 °C počas 3 hodin. Reakč-ná zmes sa okyslí na hodnotu pH 2,2 prí-davkom 2N kyseliny chlorovodíkovej. Orga-nická vrstva sa vysuší, odfarbí aktivnymuhlím ia vákuovo zahustí na 1/5 povodnéhoobjemu. Prídavkom éteru sa vylúči 0,31 gkyseliny 7-[ (5-fenyl-2-furyl]acetamido]-3--acetoxymetyl-3-cefém-4-karboxylovej. Příklad 2

Kyselina 3-[ (5-/4-hydroxyfenyl/-4--karboxymetyl j - (4H j -l,2,4-triazol-3--yl-tiometyl ] -7- [ 2- (2-amíno-4-tiazolyl) ] --2- (Z ] -[ metoxyimino {acetamido J ] -3 --cefém-4-karboxylová 4,77 g sodnej soli kyseliny 3-acetoxyme-tyl-7- [ 2- (2-amíno-4-tiazolyl ] ] -2- [ (metoxy-imino j acetamido J -3-cef ém-4-karboxylovejsa zahrieva s 2,51 g 5-(4-hydroxyfenylj-3--merkapto- (4H ]-l,2,4-tiazol-4-yloctovej kyse-liny počas 2 hodin pri teplote 65 °C v 150mililitroch vody. Po ochladení na 5 °C saokyslí reakčná zmes na hodnotu pH 2,0 amieša 15 minút. Vylúčený produkt sa od-filtruje, premyje 20 ml etanolu. Získá sa4,91 g produktu. IČ spektrum (KBrjvniax — 1772 cm-1 (/3-lak-tám). Příklad 3

Kyselina 3-[ (5-karboxymetyl-4-karbo-xymetyl ] - (4H j -l,2,4-triazol-3 -yl--tiometyl ]-7-[ 2- (2-amíno-4-tiazolyl) ] -- (Z)-2-[ (metoxyimino) acetamido ] -3--cefém-4-karboxylováStupeň A K 2,72 g kyseliny 7-amínocefalosporáno-vej v 50 ml acetonitrilu sa přidá 2,18 g 9--karboxymetyl-3-merkapto (4H ]-1,2,4-triazol--4-yloctovej kyseliny a 6,5 ml bortrifluóré-terátu. Zmes sa mieša pri 50 °C počas 2hodin pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa vákuovo oddestiluje, přidá sa 15 ml vo-dy a pH sa upraví na hodnotu 7 α následnésa prídavkom kyseliny chlorovodíkovej upra-ví hodnota pH na 3,6. Vylúčená zrazeninasa premyje vodou a vysuší. Získá sa 2,0 g kyseliny 3-[ (5-karboxyme-tyl-4-karboxymetyl/4H/-l,2,4-triazol-3-yl) -tiometyl ] -7-amíno-3-cef ém-4-karboxylo ve j st. t. 235 až 238 °C.

Stupeň B 2,2 g kyseliny 2-(2-chlóracetamido-4-tia-zolyl)-2-metoxyiminooctovej sa přidá do roz-toku 1,82 g chloridu fosforečného' v 20 mldichlórmetánu pri teplote 5 °C. Reakčnázmes sa mieša pol hodiny a potom sa pře-filtruje. Získá sa 2,37 g chloridu hydrochlo-ridu kyseliny 2-(2-chlóracetamido-4-tiazo-lyl j-2-metoxyiminooctovej. Získaný produktmá konfiguráciu syn.

Stupeň C 1,1 g produktu získaného v stupni B sapřidá k 1,51 g produktu získaného' v stupniA a 2,02 g N,O-bis-(trimetylsilyljacetamiduv 40 ml etylacetátu pri teplote 5 °C. Reakč-ná zmes sa mieša 2 hodiny a následné sapřidá 5 ml metanolu. Vylúčený produkt saodfiltruje a vysuší. Získá sa 1,42 g kyseliny3- [ (5-karboxymetyl-4-karboxymethyl-/4H/-acetamido]-3-cefem-4-karboxylovej.

-1,2,4-triazol-3-yl) tiometyl ] -7- [ 2- (2-chlór-acetamido-4-tiazolyl j ]-2-[ (metoxyimino)-Stupeň D 1,25 g produktu získaného v stupni C samieša s 0,37 g tiomočoviny v 151 ml dimetyl-formamidu pod atmosférou dusíka počas 3hodin. Následné sa reakčná zmes vyleje nal'ad a vylúčený produkt sa odfiltruje a vysu-ší. Surový produkt sa rozpustí v nasýtenomroztoku hydrogenuhličitanu sodného a lyofi-lizuje. Získá sa surová sodná soí, ktorá sarozpustí v malom množstve vody, pH sa upra-ví na 2. Získá sa 0,82 g kyseliny 3-[ (5-kar-boxymetyl-4-karboxymetyl-/4H./-l,2,4-triazol-- 3-y 1) tiometyl ] -7- [ 2- (2-amíno-4-tiazolyl) ] --2- [ (metoxyimino) acetamido ] -3-cef ém-4--karboxylovej. Příklad 4 až 25

Nasledujúce cefalosporínové deriváty ho-li připravené analogicky podl'a příkladu 3a sú uvedené v tabulke č. 1. Zlúčeniny súpotvrdené spektrálnými dátami a elemen-tárnou analýzou. 250574

Ri

Rz OAc 5-(2,6-Cl2-Ph)-2-Fu MMTD 5-(4-Cl-Ptl)-Z-Fu

7'.....N ’í . 'í~co,; 2-Am-Th 5-Ph-2-Fu C HijC i )-->? >

2-Am-Th 2-Fu

N—N

ŇHg 2-Fu

MMTZ OAc

MMTD 2-Fu 2-Fu 5-(2,6-Cl2-Ph)-2-Fu 5-Ph-2-Fu 5-(4-Cl-Ph)-2-Fu 5-[2,6-Cl2-Ph)-2-Fu

N~~N Λ 1 2-Am-Th 2-Fu

Cik

.OnC

N--N

'N ch2co2h 2-Am-Th 2-Fu 5-(2,6-Cl2-Ph)-2-Fu

MMTD

H

H

H

5-NO2-2-FU 5-(2,6-Cl2-Ph)-2-Fu 5-(4-Cl-Ph)-2-Fu 5-Ph-2-Fu

Claims (3)

1. 250574 10 Pre Ri sú použité skratky, kde značí:OAc = —O—C0CH3MMTD =
2. 2-Fu = 2-furyl,
3. 5-Ph-2-Fu = S-fenyl-2-furyl, 5-(4-Cl-Ph)-2-Fu = 5-(4-chlórfenyl)-2-furyl,5-(2,6-Cl2-Fu = 5-nitro-2-furyl a2-Am-Th = -s N~~-N a \> J/ Z \ c- MMTZ = N— N// \ ch3 a pre R2 sú použité skratky, kde značí:Tabulka 2 vo formě syn. V príkliadoch prevedenia získané produk-ty boli testované in vitro voči gram- pozi-tívnym a gram- negativným bakteriálnymkmeňom. Výsledky v porovnaní s cefazolínom —sodná sol', sú uvedené v tabulke č. 2. Příklad E. coli Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu (^g/ml)S. lutea S. pyogenes S. aureus IEM Eck 67/59 IEM Sar 5/58 IEM Al/49 Mau 78/71 1 0,06 0,06 0,25 0,03 2 32 4 4 1 10 0,25 1 4 0,25 9 0,125 0,5 1 0,06 17 0,03 006 0,25 0,5 Cefazolín-Na 1,0 0,5 128 0,5 MIC boli stanovené zrieďovacou metodou v tekutom médiu (Mueller-Hinton bujón) sprídavkom metylénovej červene. PREDMET VYNÁLEZU Cefalosporínové deriváty všeobecnéhovzorca I N.....N

   A O

   kde kde Ra představuje rovný alebo rozvětvený al- kyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu Ri značí vodík, skupinu acetoxy, 5-metyl--l,3,4-tiadiazol-2-yltio-, 1-metyl-lH-tetrazol--5-yltio alebo skupinu všeobecného vzorcaII (I) 11 —CH2CO2R' 250574 12 kde v ktorej R‘ značí vodík alebo ekvivalentalkalického kovu, rovný alebo rozvětvenýalkyl s 1 až 4 latómami uhlíka, skupinu—CO2R“, v ktorej R“ značí vodík alebo ekvi-valent alkalického kovu, rovný alebo roz-větvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, fe-nyl, 4-hydroxyfenyl, 2-furyl, 2-furfuryl, 5-fe-nyl-2-furyl, 5-(2,6-dichlórfenyl)-2-furyl, 5-(4--chlórfenyl)-2-furyl, RB představuje skupinuNH2, alebo skupinu —CH2CO2R“1, kde R‘“představuje vodík alebo ekvivalent alkalic-kého kovu, rovný alebo rozvětvený alkyl s1 až 4 atómami uhlíka, R2 představuje sku-pinu všeobecného vzorca III

   (in) R je vodík, fenyl, 2-chlórfenyl, 4-chlórfe- nyl, 2,6-dichlórfenyl, skupinu nitro, alebo skupinu všeobecného vzorca IV C ~ Rc (IV) pričom Rc znamená vodík, tritylovú skupinu, chló-racetylovú skupinu a vlnitá čiara znamená,že skupina —OCH3 sa móže nachádzať v jed-nej alebo druhej z možných poloh syn ale-bo anti, A znamená atom vodíka alebo ekvivalentalkalického kovu alebo amínovej organickejbáze.