CS249394B1 - Způsob výroby 7-acetyloxymethyl-5-chlorbicyklo/2,2,1/heptan-2-onu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 7-acetýloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I spočívá v tom, že se k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II po ochlazení na -10 Í20 °C přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru II, ponechá se za občasného promí­ chání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vylou­ čené krystalické srostlice se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsí toluen-hexan v objemovém poměru 1:3 až 5, ochlazené na -15 +10 °C, vysušený získaný krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C se nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoacetátu vzorce II, načež se reakční směs po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě zředí 2 až 4násobným objemovým množ­ stvím chladné vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a po jejich vysušení se získá čistý produkt vzorce I. Uvedená sloučenina vzorce I je meziproduktem při syntéze prostaglandinů a jejich analogů.

Description

Způsob výroby 7-acetýloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I spočívá v tom, že se k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II po ochlazení na -10 Í20 °C přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru II, ponechá se za občasného promíchání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vyloučené krystalické srostlice se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsí toluen-hexan v objemovém poměru 1:3 až 5, ochlazené na -15 +10 °C, vysušený získaný krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C se nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoacetátu vzorce II, načež se reakční směs po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě zředí 2 až 4násobným objemovým množstvím chladné vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a po jejich vysušení se získá čistý produkt vzorce I.

Uvedená sloučenina vzorce I je meziproduktem při syntéze prostaglandinů a jejich analogů.

Vynález se týká způsobu výroby 7-acetyloxymethyl-5-chlor-bicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I.

Sloučenina vzorce X představuje významný meziprodukt při syntéze základních typů prostaglandinů a jejich analogů. Prostaglandiny jsou označovány jako tkáňové hormony a vykazují vedle vysoké biologické účinnosti široké spektrum aplikací. Jsou používány v porodnictví a gynekologii, v oblasti kardiovaskulárních onemocnění, při léčení vředové choroby, ve veterinární medicíně pak při synchronizaci říje hospodářských zvířat, indukci porodů u prasnic i v terapii některých onemocnění (viz: V INTERNATIONAL CONFERENCE ON PROSTAGLANDINS, Florence, Italy, May 1982, Chem. Eng. News 1982, Ang. 16, str. 30; S.M.Roberts, F,.Scheinmann: Chemistry and Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1978; Advances in Pharmacological Research and Practice, Prostanoids, Ed.V.Kecskemeti, Budapest 1980) .

Doposud se uvedená sloučenina vzorce I připravuje štěpením snadno dostupného ketoaoetátu vzorce II (čs. AO 227 225) , působením značného přebytku kyseliny chlorovodíkové v prostředí organického rozpouštědla a alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě reakční směsi 40 až 150 °C, načež se rozpouštědla odpaří, destilační zbytek extrahuje do organického rozpouštědla, zbaví zbytků kyseliny promytím hydrgenuhličitanem sodným a po odpaření se získaný produkt použije v dalším reakčním stupni, popřípadě se ještě překrystalizuje.

Nevýhodou tohoto postupu je značná spotřeba rozpouštědel, halogenovodíkové kyseliny, energie a vysoká pracnost. Je tudíž z ekonomického hlediska málo výhodný.

Další způsob chráněný US patent, spisem 3 943 151 při štěpení cyklického systému acetátu XI 10 až lOOnásobným hmotnostním přebytkem konc. halogenovodíkové kyseliny při teplotě 100 až 150 °C, kde dochází současně k hydrolýze acetátu a vzniká 7-hydroxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on. K získání produktu vzorce I je nutné provést následnou esterifikaoi.

Tento způsob provedení je jednak z technického hlediska, použití vysoké teploty, přebytku konc. halogenovodíkové kyseliny, která se musí po ukončené reakci odpařit, poměrně složité izolaci produktu, tak i z ekonomického hlediska značně nevýhodný.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se před další operací k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II, po ochlazení na -10 ±20 °C, přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru IX, ponechá se za občasného promíchání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vyloučené krystalové srostlioe (shluky) se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsi toluen-hexan (1:3 až 5) ochlazené na -15 ±10 °C a vysuší.

Z matečných louhů se po odpaření rozpouštědel získá výše uvedenou operací další krystalický produkt. Krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoaoetátu vzorce II. Po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě se k reakční směsi přidá aktivní uhlí a po odfiltrování nerozpustných podílů se zředí 2 až 4násobným objemovým množstvím ledové vody. Po 2 až 10 hodinách stání se vyloučené krystaly odsají, promyjí ledovou vodou a po jejich vysušení se získá čistý (99 až 99,7 % podle plynově chromatografické analýzy) chlorketoaoetát vzorce I ve výtěžku nad 96%.

Způsob podle vynálezu přináší řadu výhod:

a) podstatně se snižuje množství rozpouštědel,

b) umožňuje provádět reakci ve větších kvantech a snižuje se pracnost celé operace,

c) snižuje se množství odpadních vod,

d) získaný produkt je vysoce čistý a před dalším zpracováním nevyžaduje dalšího dočištování.

Z uvedeného je zřejmá jeho technologická i ekonomická výhodnost.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Přikladl

K 2 200 g surového olejovitého ketoesteru vzorce II s obsahem 83 % produktu podle plynově chromatografické analýzy bylo po ochlazení na -25 °C přidáno 10 g krystalického ketoesteru vzorce II a po promíchání ponechána směs při teplotě -15 až -10 °C (občasné promíchání) 4 dny. Vyloučené shluky krystalů byly po rozdrceni odsáty na skleněném filtru (frita Sl), promyty 2x 500 ml směsi toluen-hexan (1:4) vychlazené na -15 až -10 °C a po vysušení při teplotě 20 až 30 °C ve vakuové sušárně bylo získáno 1 502 g krystalického produktu vzorce II. Po odpaření matečných louhů bylo získáno 603 g olejovitého zbytku, který podle plynově chromatografické analýzy obsahoval 50 % ketoesteru vzorce II.

Po opakované, výše uvedené krystalizaci bylo získáno dalších 175 g produktu. Zbývající produkt z matečných louhů je možné izolovat pomocí sloupcové chromatografie. Krytalizacemi bylo získáno celkem 1 675 g ketoesteru vzorce II, který obsahuje podle plynově chromatografické analýzy 97 % produktu.

Příklad 2

Roztok 1 500 g krystalického ketoesteru vzorce II z příkladu lvi 400 ml ledové kyseliny octové byl nasycen při teplotě 15 až 20 °C 350 g bezvodého plynného chlorovodíku. Po třech dnech stání při teplotě výše uvedené bylo ke směsi přidáno 30 g aktivního uhlí a po 10 až 20 minutách byly nerozpustné podíly odfiltrovány a promyty 2x 100 ml ledové kyseliny octové. Ke spojeným filtrátům bylo přidáno postupně 3 000 ml vody a 250 g octanu sodného rozpuštěného ve 2 000 ml vody. Po ochlazení byly po 10 hodinách vyloučené krystaly odsáty, promyty 2x 1 000 ml vody. Po vysušení bylo získáno 1 700 g chlorketoacetátu vzorce I, teploty tání 68 až 70 °C, který je podle plynově chromatografické analýzy 99,5%.

Přiklad 3

Roztok 1 000 g krystalického ketoesteru vzorce II z příkladu lvi 100 ml ledové kyseliny octové byl nasycen 275 g bezvodého plynného chlorovodíku a po 4 dnech stání při teplotě 20 až 22 °C byla reakční směs zpracována jako v příkladu 2. Bylo získáno 1 085 g chlorketoacetátu vzorce I, teploty táni 67,5 až 70 °C.

Claims (2)

1. Způsob výroby 7-acetyloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)-heptan-2-onu vzorce I z tricyklického ketoacetátu vzorce II působením chlorovodíku v prostředí kyseliny octové, vyznačený tim, že se k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II po ochlazeni na -10 ±20 °C, přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru II, ponechá se za občasného promíchání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vyloučené krystalické srostlice se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsí toluen-hexan v objemovém poměru 1:3 až 5, ochlazené na -15 ±10 °C, vysušený získaný krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C se nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoacetátu vzorce II, načež se reakční směs po 24 až 100 hodinách stání při uvedené teplotě zředí 2 až 4násobným objemovým množstvím chladné vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a po jejich vysušení se získá čistý produkt vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakční směs před zředěním vodou odbarví pomocí adsorbentu, jako aktivního uhlí.