CS249394B1

CS249394B1 - Process for preparing 7-acetyloxymethyl-5-chlorobicyclo [2.2.1] heptan-2-one

Info

Publication number: CS249394B1
Application number: CS852541A
Authority: CS
Inventors: Bohumil Zak; Jan Stanek; Vladimir Votava; Jiri Mostecky; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka
Original assignee: Bohumil Zak; Jan Stanek; Vladimir Votava; Jiri Mostecky; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka
Priority date: 1985-04-05
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1987-03-12
Also published as: CS254185A1

Abstract

Způsob výroby 7-acetýloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I spočívá v tom, že se k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II po ochlazení na -10 Í20 °C přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru II, ponechá se za občasného promí chání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vylou čené krystalické srostlice se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsí toluen-hexan v objemovém poměru 1:3 až 5, ochlazené na -15 +10 °C, vysušený získaný krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C se nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoacetátu vzorce II, načež se reakční směs po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě zředí 2 až 4násobným objemovým množ stvím chladné vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a po jejich vysušení se získá čistý produkt vzorce I. Uvedená sloučenina vzorce I je meziproduktem při syntéze prostaglandinů a jejich analogů.The method for producing 7-acetyloxymethyl-5-chlorobicyclo(2.2.1)heptan-2-one of formula I consists in adding 0.1 to 1% by weight to the crude oily ketoester of formula II after cooling to -10-20°C. of crystalline ketoester II, is left with occasional stirring at the above temperature for 3 to 5 days, the precipitated crystalline aggregates are filtered off after partial crushing, washed with a toluene-hexane mixture in a volume ratio of 1:3 to 5, cooled to -15 +10 °C, the dried crystalline ketoester of formula II is dissolved in glacial acetic acid to a 40 to 60% mass solution and at a temperature of 20 ±10 °C it is saturated with a 1.05 to 1.5 molar amount of anhydrous gaseous hydrogen chloride based on 1 mol of ketoacetate of formula II, after which the reaction mixture is diluted with a 2 to 4-fold volume amount of cold water after standing for 24 to 100 hours at the above temperature, the precipitated crystals are filtered off, washed with water and after drying, the pure product of formula I is obtained. The above compound of formula I is an intermediate in the synthesis prostaglandins and their analogues.

Description

Způsob výroby 7-acetýloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I spočívá v tom, že se k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II po ochlazení na -10 Í20 °C přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru II, ponechá se za občasného promíchání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vyloučené krystalické srostlice se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsí toluen-hexan v objemovém poměru 1:3 až 5, ochlazené na -15 +10 °C, vysušený získaný krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C se nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoacetátu vzorce II, načež se reakční směs po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě zředí 2 až 4násobným objemovým množstvím chladné vody, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou a po jejich vysušení se získá čistý produkt vzorce I.A process for the preparation of 7-acetyloxymethyl-5-chlorobicyclo (2,2,1) heptan-2-one of formula I is characterized in that 0.1-1% by weight is added to the crude oily ketoester of formula II after cooling to -10 ° C. wt. of crystalline ketoester II, allowed to stir occasionally at said temperature for 3 to 5 days, the precipitated crystalline crystals are suctioned off after partial crushing, washed with toluene-hexane in a volume ratio of 1: 3 to 5, cooled to -15 +10 ° C, dried the obtained crystalline ketoester of formula II is dissolved in glacial acetic acid to a 40 to 60% by weight solution and saturated at a temperature of 20 ± 10 ° C with 1.05 to 1.5 molar amounts of anhydrous hydrogen chloride gas relative to 1 mol of ketoacetate of formula II. After standing for 24 to 100 hours at the above temperature, the mixture is diluted with 2-4 times by volume of cold water, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried to give the pure product of formula I.

Uvedená sloučenina vzorce I je meziproduktem při syntéze prostaglandinů a jejich analogů.Said compound of formula I is an intermediate in the synthesis of prostaglandins and their analogs.

Vynález se týká způsobu výroby 7-acetyloxymethyl-5-chlor-bicyklo(2,2,1)heptan-2-onu vzorce I.The present invention relates to a process for the preparation of 7-acetyloxymethyl-5-chlorobicyclo (2,2,1) heptan-2-one of formula I.

Sloučenina vzorce X představuje významný meziprodukt při syntéze základních typů prostaglandinů a jejich analogů. Prostaglandiny jsou označovány jako tkáňové hormony a vykazují vedle vysoké biologické účinnosti široké spektrum aplikací. Jsou používány v porodnictví a gynekologii, v oblasti kardiovaskulárních onemocnění, při léčení vředové choroby, ve veterinární medicíně pak při synchronizaci říje hospodářských zvířat, indukci porodů u prasnic i v terapii některých onemocnění (viz: V INTERNATIONAL CONFERENCE ON PROSTAGLANDINS, Florence, Italy, May 1982, Chem. Eng. News 1982, Ang. 16, str. 30; S.M.Roberts, F,.Scheinmann: Chemistry and Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1978; Advances in Pharmacological Research and Practice, Prostanoids, Ed.V.Kecskemeti, Budapest 1980) .The compound of formula X represents an important intermediate in the synthesis of the basic types of prostaglandins and their analogs. Prostaglandins are referred to as tissue hormones and exhibit a wide range of applications in addition to high biological activity. They are used in obstetrics and gynecology, in the field of cardiovascular diseases, in the treatment of ulcer disease, in veterinary medicine in the synchronization of animal heat, induction of births in sows and in the therapy of certain diseases (see: INTERNATIONAL CONFERENCE ON PROSTAGLANDINS, 1982, Eng. News 1982, Eng. 16, p. 30; SMRoberts, F, Scheinmann: Chemistry and Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1978; Advances in Pharmacological Research and Practice, Prostanoids, Ed.V.Kecskemeti Budapest 1980).

Doposud se uvedená sloučenina vzorce I připravuje štěpením snadno dostupného ketoaoetátu vzorce II (čs. AO 227 225) , působením značného přebytku kyseliny chlorovodíkové v prostředí organického rozpouštědla a alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě reakční směsi 40 až 150 °C, načež se rozpouštědla odpaří, destilační zbytek extrahuje do organického rozpouštědla, zbaví zbytků kyseliny promytím hydrgenuhličitanem sodným a po odpaření se získaný produkt použije v dalším reakčním stupni, popřípadě se ještě překrystalizuje.To date, said compound of formula (I) is prepared by cleavage of the readily available ketoaoetate of formula (II) (U.S. Pat. No. AO 227,225), by treating with a large excess of hydrochloric acid in an organic solvent and a C 1 -C 4 alkanoic acid at 40 to 150 ° C. then the solvents are evaporated, the distillation residue is extracted into an organic solvent, the acid residues are washed off with sodium bicarbonate and, after evaporation, the product obtained is used in the next reaction step, optionally recrystallized.

Nevýhodou tohoto postupu je značná spotřeba rozpouštědel, halogenovodíkové kyseliny, energie a vysoká pracnost. Je tudíž z ekonomického hlediska málo výhodný.The disadvantage of this process is the considerable consumption of solvents, hydrohalic acid, energy and high labor intensity. It is therefore not economically advantageous.

Další způsob chráněný US patent, spisem 3 943 151 při štěpení cyklického systému acetátu XI 10 až lOOnásobným hmotnostním přebytkem konc. halogenovodíkové kyseliny při teplotě 100 až 150 °C, kde dochází současně k hydrolýze acetátu a vzniká 7-hydroxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on. K získání produktu vzorce I je nutné provést následnou esterifikaoi.Another method protected by U.S. Pat. No. 3,943,151 by cleaving the cyclic acetate system XI with a 10 to 100 fold excess weight of conc. of hydrochloric acid at a temperature of 100 to 150 ° C, where the hydrolysis of the acetate co-forms and 7-hydroxymethyl-5-chlorobicyclo (2,2,1) heptan-2-one is formed. In order to obtain the product of formula (I), it is necessary to carry out the subsequent esterification.

Tento způsob provedení je jednak z technického hlediska, použití vysoké teploty, přebytku konc. halogenovodíkové kyseliny, která se musí po ukončené reakci odpařit, poměrně složité izolaci produktu, tak i z ekonomického hlediska značně nevýhodný.This embodiment is, from the technical point of view, the use of high temperature, the excess conc. the hydrohalic acid, which has to be evaporated after the reaction is completed, has a relatively complicated product isolation and is also economically disadvantageous.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu.These known processes are followed in a positive manner by the process according to the invention.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se před další operací k surovému olejovitému ketoesteru vzorce II, po ochlazení na -10 ±20 °C, přidá 0,1 až 1 % hmot. krystalického ketoesteru IX, ponechá se za občasného promíchání při uvedené teplotě 3 až 5 dnů, vyloučené krystalové srostlioe (shluky) se po částečném rozdrcení odsají, promyjí směsi toluen-hexan (1:3 až 5) ochlazené na -15 ±10 °C a vysuší.The principle of the process according to the invention consists in adding 0.1 to 1% by weight to the crude oil ketoester of formula II, after cooling to -10 ± 20 ° C, before further operation. of crystalline ketoester IX, allowed to stir occasionally at said temperature for 3-5 days, the precipitated crystalline aggregates are suctioned off after partial crushing, washed with toluene-hexane (1: 3 to 5) cooled to -15 ± 10 ° C and dried.

Z matečných louhů se po odpaření rozpouštědel získá výše uvedenou operací další krystalický produkt. Krystalický ketoester vzorce II se rozpustí v ledové kyselině octové na 40 až 60% hmotnostní roztok a při teplotě 20 ±10 °C nasytí 1,05 až l,5molárním množstvím bezvodého plynného chlorovodíku vztaženo na 1 mol ketoaoetátu vzorce II. Po 24 až 100 hodinách stání při výše uvedené teplotě se k reakční směsi přidá aktivní uhlí a po odfiltrování nerozpustných podílů se zředí 2 až 4násobným objemovým množstvím ledové vody. Po 2 až 10 hodinách stání se vyloučené krystaly odsají, promyjí ledovou vodou a po jejich vysušení se získá čistý (99 až 99,7 % podle plynově chromatografické analýzy) chlorketoaoetát vzorce I ve výtěžku nad 96%.From the mother liquors, after evaporation of the solvents, another crystalline product is obtained by the above operation. The crystalline ketoester of formula II is dissolved in glacial acetic acid to a 40 to 60% by weight solution and saturated at a temperature of 20 ± 10 ° C with 1.05 to 1.5 molar amounts of anhydrous hydrogen chloride gas per mole of ketoaoetate of formula II. After standing for 24 to 100 hours at the above temperature, activated carbon is added to the reaction mixture and after insoluble matter is filtered off, it is diluted with 2-4 times by volume of ice water. After standing for 2 to 10 hours, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with ice-water and, after drying, pure (99-99.7% by gas-chromatographic analysis) of the chloro-ketoacetate of formula I is obtained in a yield of over 96%.

Způsob podle vynálezu přináší řadu výhod:The method according to the invention brings a number of advantages:

a) podstatně se snižuje množství rozpouštědel,a) the amount of solvents is significantly reduced,

b) umožňuje provádět reakci ve větších kvantech a snižuje se pracnost celé operace,b) allows the reaction to be carried out in larger quantities and the workload of the whole operation is reduced,

c) snižuje se množství odpadních vod,c) the amount of waste water is reduced,

d) získaný produkt je vysoce čistý a před dalším zpracováním nevyžaduje dalšího dočištování.d) the product obtained is highly pure and does not require further refining before further processing.

Z uvedeného je zřejmá jeho technologická i ekonomická výhodnost.From this is evident its technological and economic advantage.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.The process according to the invention is illustrated by several examples which are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

PřikladlHe did

K 2 200 g surového olejovitého ketoesteru vzorce II s obsahem 83 % produktu podle plynově chromatografické analýzy bylo po ochlazení na -25 °C přidáno 10 g krystalického ketoesteru vzorce II a po promíchání ponechána směs při teplotě -15 až -10 °C (občasné promíchání) 4 dny. Vyloučené shluky krystalů byly po rozdrceni odsáty na skleněném filtru (frita Sl), promyty 2x 500 ml směsi toluen-hexan (1:4) vychlazené na -15 až -10 °C a po vysušení při teplotě 20 až 30 °C ve vakuové sušárně bylo získáno 1 502 g krystalického produktu vzorce II. Po odpaření matečných louhů bylo získáno 603 g olejovitého zbytku, který podle plynově chromatografické analýzy obsahoval 50 % ketoesteru vzorce II.To 2200 g of crude oily ketoester of formula II containing 83% of the product according to gas chromatographic analysis, after cooling to -25 ° C, 10 g of crystalline ketoester of formula II was added and after stirring left at -15 to -10 ° C (occasional stirring). ) 4 days. The precipitated crystal clusters were sucked off on a glass filter (frit S1) after crushing, washed with 2 x 500 ml toluene-hexane (1: 4) cooled to -15 to -10 ° C and dried at 20 to 30 ° C in a vacuum oven 1 502 g of crystalline product of formula II were obtained. Evaporation of the mother liquors yielded 603 g of an oily residue which, according to gas chromatography analysis, contained 50% of the ketoester of formula II.

Po opakované, výše uvedené krystalizaci bylo získáno dalších 175 g produktu. Zbývající produkt z matečných louhů je možné izolovat pomocí sloupcové chromatografie. Krytalizacemi bylo získáno celkem 1 675 g ketoesteru vzorce II, který obsahuje podle plynově chromatografické analýzy 97 % produktu.After repeated crystallization of the above, an additional 175 g of product was obtained. The remaining product from the mother liquors can be isolated by column chromatography. By crystallization, a total of 1,675 g of the ketoester of formula II was obtained, which, according to gas-chromatographic analysis, contained 97% of the product.

Příklad 2Example 2

Roztok 1 500 g krystalického ketoesteru vzorce II z příkladu lvi 400 ml ledové kyseliny octové byl nasycen při teplotě 15 až 20 °C 350 g bezvodého plynného chlorovodíku. Po třech dnech stání při teplotě výše uvedené bylo ke směsi přidáno 30 g aktivního uhlí a po 10 až 20 minutách byly nerozpustné podíly odfiltrovány a promyty 2x 100 ml ledové kyseliny octové. Ke spojeným filtrátům bylo přidáno postupně 3 000 ml vody a 250 g octanu sodného rozpuštěného ve 2 000 ml vody. Po ochlazení byly po 10 hodinách vyloučené krystaly odsáty, promyty 2x 1 000 ml vody. Po vysušení bylo získáno 1 700 g chlorketoacetátu vzorce I, teploty tání 68 až 70 °C, který je podle plynově chromatografické analýzy 99,5%.A solution of 1500 g of the crystalline ketoester of formula II from Example lvi 400 ml of glacial acetic acid was saturated at 15-20 ° C with 350 g of anhydrous hydrogen chloride gas. After standing for three days at the temperature above, 30 g of activated carbon were added to the mixture and after 10 to 20 minutes the insoluble matter was filtered off and washed with 2 x 100 ml of glacial acetic acid. 3000 ml of water and 250 g of sodium acetate dissolved in 2000 ml of water were added successively to the combined filtrates. After cooling, the precipitated crystals were aspirated after 10 hours, washed twice with 1000 ml of water. After drying, 1700 g of the chloroacetate of formula (I), m.p. 68 DEG-70 DEG C., is obtained, which according to gas-chromatographic analysis is 99.5%.

Přiklad 3Example 3

Roztok 1 000 g krystalického ketoesteru vzorce II z příkladu lvi 100 ml ledové kyseliny octové byl nasycen 275 g bezvodého plynného chlorovodíku a po 4 dnech stání při teplotě 20 až 22 °C byla reakční směs zpracována jako v příkladu 2. Bylo získáno 1 085 g chlorketoacetátu vzorce I, teploty táni 67,5 až 70 °C.1000 g of glacial acetic acid was saturated with 275 g of anhydrous hydrogen chloride gas and after 4 days standing at 20 to 22 ° C, the reaction mixture was worked up as in Example 2. 1,085 g of chloroacetate was obtained. m.p. 67.5-70 ° C.

Claims

A process for the preparation of 7-acetyloxymethyl-5-chlorobicyclo (2,2,1) -heptan-2-one of formula I from tricyclic ketoacetate of formula II by treatment with hydrogen chloride in acetic acid, characterized in that the crude oily ketoester of formula II cooling to -10 ± 20 ° C, adding 0.1 to 1 wt. of crystalline ketoester II, allowed to stir occasionally at said temperature for 3-5 days, the precipitated crystalline crystals are suctioned off after partial crushing, washed with toluene-hexane in a volume ratio of 1: 3 to 5, cooled to -15 ± 10 ° C, dried the obtained crystalline ketoester of formula II is dissolved in glacial acetic acid to a 40 to 60% by weight solution and saturated at a temperature of 20 ± 10 ° C with 1.05 to 1.5 molar amounts of anhydrous hydrogen chloride gas relative to 1 mol of ketoacetate of formula II. After standing for 24 to 100 hours at this temperature, the mixture is diluted with 2-4 times by volume of cold water, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried to give the pure product of formula I.

2. The process of claim 1 wherein the reaction mixture is decolorized with an adsorbent such as activated carbon prior to dilution with water.