CS248630B1 - Způsob výroby aryloxyalkanhydroxamových kyselin - Google Patents

Abstract

Způsob výroby aryloxyalkanhydroxamových kyselin obecného vzorce 1 Ar - 0 - /CH/ - CO - HH - OH /1/ ) n R kde Ar znaěl 1-naftyl nebo 2-naftyl, R značí vodík, je-li n » 2 až 10, nebo značí alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku v případě, že η = 1, reakcí odpovídajícího naftolátu alkalického kovu s esterem halogenalkanová kyseliny obecného vzorce 11 X - /CH/ - COOR* 1 /11/ i n R kde n a R mají shora uvedený význam, X značí halogen, jako chlor nebo brom a R1 je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v prostředí rozpouštědel a následnou reakcí isolovaných esterů odpovídajíc! naftyloxyalkanové kyseliny se solí hydroxylaminu v přítomnosti bází, spočívá v tom, ze se reakce naftolátu alkalického kovu s esterem halogenalkanové kyseliny obecného vzorce II provádí v inertním aprotickám polárním rozpouštědle, například dimethylsolfoxidu, s maximálním obsahem vody 0,1 %, při teplotě 10 až 35 °C. Uvedené látky mají fungicidnl a baktericidní účinky, čehož se v

Description

248630 2

Vynález se týká nového způsobu výroby aryloxyalkanhydroxamových kyselin obecného vzor-ce I

Ar - O - (CH)„ - CO - NH - OH /1/

I nH v němž

Ar značí 1-naftyl nebo 2-naftyl R značí vodík, je-li n * 2 až 10, nebo značí alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku v případě, žen 1.

Sloučeniny ze skupiny derivátů hydroxymových kyselin jsou známé a vykazuji různé cennébiologické účinky.

Tak například jsou popsány trypanocidnl účinky kyseliny salicylhydroxamové. Dále jeznámé použiti některých kyselinu<-(2-naftoxy)alkanhydroxamových jako fungicidně a baktericid-ně účinných látek použitelných v zemědělství a lesnictví (DD patent č. 141 293). V literatuře se popisuji dalěl příznivé farmakologické vlastnosti sloučenin výěe uvede-ných obecného vzorce, které umožňuji jejich použiti v humánní i veterinární medicíně k léče-ni nejráznějělch onemocněni, jako jsou zejména různé formy bronchiálnlho astmatu, alergic-kých onemocněni, trombóz a dále hnisavé záněty a revmatická onemocněni. Příznivé farmakologické účinky sloučenin výěe uvedených obecného vzorce se vysvětlujitlm, že tyto sloučeniny působí předevělm jako účinné inhibitory arachidonat-lipozygenázy.Vzhledem ke zmíněným účinkům se ze sloučenin výěe uvedeného vzorce jeví jako zvláětě výhod-né zejména kyselina 2-(2-naftoxy)acethydroxamová a kyselina 2-(2-naftoxy)-2-n-nonylacethydro-xamová..

Uvedené sloučeniny mají značně vyěěl účinek, než například známé antiastmatikum inhibu-jící lipoxygenázu-3-amino-N-(3-trifluor-methylfenyl)pyrazolin-2.

Sloučeniny výěe uvedeného obecného vzorce je možno připravit např. reakci naftolátů al-kalických kovů s estery halogen-karboxylových kyselin v prostředí nižělch alkoholů nebo aro-matických uhlovodíků s následnou reakci vzniklých esterů karboxylových kyselin a hydroxyla-minem.

Jiný způsob pro přípravu sloučenin výěe uvedeného obecného vzorce je např. postup (DDpatent č. 141 253)> při němž reaguji estery odpovídajících karboxylových kyselin s přebytkemvolného hydroxylaminu nebo s jeho solemi v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu a přeby-tečného alkoholu.

Nedostatkem uvedených způsobů jsou relativně nízké výtěžky při reakci, vysoké reakčnlteploty, dlouhé reakčnl doby a tedy značná spotřeba času a energie. V klasickém provedeni,to je dvoustupňovém reakčnlm sledu fenolát - ester - hydroxamová kyselina, při kterém seIzoluje vysokovroucl ester (t.v. 200 °C a vyěěl při tlaku 1,3 kPa) uvádí literatura Angev.Chem. 86,419 (1974), Przem. Chem. 35, 640 (1956), Chem. Abstr. 1953, 2740, Roczniki Chem.30, 633 (1956) výtěžky naftoxyalkanhydroxamových kyselin okolo 60 %. Při reprodukci pokusuve větělm měřítku se věak dosahuji výtěžky podstatně nižěí.

Na uvedený známý dvojstupňový způsob v pozitivním smyslu, navazuje způsob podle vynále-ZU| při němž se připravuji aryloxyalkanhydroxamové kyseliny výěe uvedeného obecného vzorce 1s reakci odpovídajíc! naftolátů alkalického kovu s esterem halogenalkanové kyseliny obecné-ho vzorce II X - (CH)n - COOR’ Á /11/ 3 246630 kde n a H mají shora uvedený význam X značí halogen, jako chlor nebo brom a r’ je alkyl obsahující t až 3 atomy uhlíku, v prostředí rozpouštědel s následnou reakcí izo-lovaných esterů odpovídající naftyloxyalkanové kyseliny se solí hydroxylaminu v přítomnostibází,

Podstatou způsobu podle vynálezu je provádění reakce naftolátu alkalického kovu s este-rem halogenalkanové kyseliny výSe uvedeného vzorce II v Inertním rozpouštědle s maximálnímobsahem vody 0,, % při teplotě 10 až 35 °C. Jako inertního rozpouštědla se používá apro-tického dipolárního rozpouštědla, jako je dimetylsulfoxid. Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, Se se připraví z 2-naftolu působením methanolátu nebo ethanolátu sodného 2-naftolát sodný, ke kterému se přidá aprotické dipolérní rozpouětědlo, a výhodou dimethylsulfoxid s destilací za sníženého tlaku v inertní atmosféře sez reakční směsi oddestiluje voda, takže se její obsah sníží pod 0,1 % s výhodou pod 0,05

Potom se reakční směs ochladl na teplotu 10 až 35 °C, s výhodou na 20 až 30 °C a přidáse 1,1 až 1,3 molu esteru obecného vzorce II na I mol 2-naftolátu sodného, naSež se průběhreakce sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu. Po ukoniení reakce se reakSní směs vlije do vody a produkt se extrahuje etherem, benzenem, nebo toluenem.

Spojené organické podíly se promyji vodným roztokem hydrogenuhliřitanu sodného, vysuělbezvodým síranem sodným nebo hořečnatým a po oddestilovánl se získá odpovídající ester naf-tyloxyalkanové kyseliny, který je možné bez izolace převést působením solí hydroxylaminuv přítomnosti baží na sloučeniny obecného vzorce I. Výhodou způsobu podle vynálezu ve srovnání se známým způsobem jsou vysoké výtěžky pro-duktů reakce a úspora drahýh esterů halogenalkamových kyselin, dále úspora energií a pracov-ního Sasu. Způsobem podle vynálezu se dosahuje výtěžků 60 až 85 %, přiSemž klesá i pracnostprovedení, což je dokumentováno příklady. Přikladl

Reakce se provádí v tříhrdlé baňce opatřené dělící nálevkou, míchadlem, vpichovou deštilaSní kolonkou délky 20 až 25 cm. Co baňky se předloží 16,6 g /0,1 molu/ bezvodého naftolátusodného /připraveného z methanolátu sodného a 2-naftolu/ a 100 ml dimethylsulfoxidu s max.obsahem 0,5 % vody, naSež se destilací za sníženého tlaku /1 až 1,1 kP/ v inertní atmosféře/dusík nebo argon/ oddestiluje 30 až 50 g dimethylsulfoxidu společně s vodou.

Destilace se provádí při refluxním poměru 1:5 až 20. Konečný obsah vody v reakčnl smě-si je 0,2 až 0,3 %. Potom se směs ochladí na teplotu 30 °C a během 10 až 20 minut se přidá30,7 g /0,11 molu/ ethylesteru 2-bromdakánové kyseliny /atmosféra dusíku/ při výže uvedenáteplotě reakční směsi. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě sili-kagelu.

Po 3 až 5 hodinách se výsledná reakčnl směs smísí s vodou a extrahuje etherem, spojenéetherické roztoky se promyji vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuěí bezvodýmsíranem hořečnatým a po odpaření rozpouětědla se získá 32,3 g světle nažloutlého ethyleste-ru kyseliny 2-(2-naftoxy)-2-n-oktyloctové, s obsahem 96,5 % podle plynově chromatografickéanalýzy, který se přidá po kapkách ke směsi 250 ml methanolického roztoku methanolátu sodné-ho /připravený z 10 g sodíku a 250 ml absolutizovaného methanolu/ a 30,1 g hydroxylaminhydro·chloridu a směs se míchá při teplotě' 30 až 40 °C po dobu 10 až 12 hodin a nakonec se zahřívá2 až 3 hodiny k varu. 248630 4

Po odpaření rozpouštědel ve vakuu a po ochlazeni se vyloučený produkt odsaje, promyjevodou a krystalizacl se získá 27,3 g kyseliny 2-(2-naftyloxy)-2-n-oktylacethydroxamové t.t.157 ež 159 °C za rozkladu. Příklad 2 K 50 ml ethanolického rozteku ethanolétu sodného s obsahem 0,15 molu CgH^ONa (připra-veného z hydroxidu sodného a ethanolu azeotropickou destilaci) bylo přidáno 21,6 g 2-nafto-lu a 150 ml dimethylsulfoxidu, načež byl přebytečný alkohol oddestilován za atmosférickéhotlaku (dusíková atmosféra) do teploty lázně 155 až 160 °C. Zbývající alkohol a zbytek vodybyl odstranén vakuovou destilací při teplotě lázně 60 až 70 °C a tlaku 13,3 kPa, jako v pří-kladu 1.

Takto získaný dimethylsulfoxidový roztok obsahuje 0,025 % vody. Po ochlazení na 35 °Cbylo přidáno po kapkách 27,2 g 2-chlorpentanoátu ethylnatého, reakění směs byla míchána5 hodin, vlita do vody, produkt extrahován toluenem a po analogickém zpracováni jako v při-kladu 1, bylo získáno 35,1 g produktu obsahujícího podle plynové chromatografické analýzy 97,5 % ethylesteru kyseliny 2-(2-naftoxy)-2-n-propyloctové, který byl přidán po kapkáchk 215 ml ethanolickáho roztoku 1,2 11 ethanolátu sodného a 17,8 g hydroxylaminhydrochloridu,při teplotě místnosti.

Po 10 hodinách míchání při této teplotě byla reakění směs zahřívána 4 hodiny k varu,ponechána přes noc při teplotě místnosti a po analogickém zpracování jako v příkladu 1 bylozískáno 26,2 g 2-(2-naftyloxy)-2-n-propylacethydroxamové kyseliny ve formě amorfních krysta-lů. Příklad 3 Z roztoku ,6,6 g 2-naftolátu sodného ve ,10 ml dimethylsulfoxidu byla oddestilována vo-da jako v příkladě 1. K reakění směsi obsahující 0,032 X vody bylo při teplotě 20 až 25 °Cpřidáno 13,4 ethylesteru kyseliny chloroctové a po 3 hodinách míchání byla reakění směs zpracována jako v příkladu 1.

Bylo získáno 19,4 g produktu s obsahem 97,6 % (stanoveno pomocí plynově chromatografic-ké analýzy) ethylesteru 2-(2-naftoxy)octové kyseliny, který byl přidán k ethanolickému roz-toku hydroxylaminu (připravený z 2,91 g sodíku rozpuštěného ve ,50 ml ethanolu a 8,7 g hyd-roxylaminhydrochloridu) a po analogickém zpracování jeko v příkladu 2 bylo získáno 13,6 g2-(2-naftoxy)acethydroxamové kyseliny t.t. ,62 až 163 °C. Příklad 4 Z roztoku 33,2 g 2-naftolátu sodného ve 200 ml dimethylsulfoxidu bylo při teplotě láz-ně 70 °C oddestilováno za sníženého tlaku cca 50 ml dimethylsulfoxidu Jako v příkladu 1.

Po ochlazení reakění směsi obsahující 0,045 X vody na 20 °C bylo přidáno 64,5 g ethyleste-ru kyseliny 2-bromundekanové a reakění směs po 6 hodinách míchání zpracována jako v příkla-du 2.

Bylo získáno 31,5 g světle žlutého oleje s obsahem 97,4 % (stanoveno pomocí plynověchromatografické analýzy) ethylesteru 2-(2-naftyloxy)-2-n-nonyloctové kyseliny. Získaný es-ter byl přidán při teplotě místnosti k 280 ml ethanolického roztoku hydroxylaminu připrave-ného z 270 ml ethanolu, 35,74 triethylaminu a 24,4 g hydroxylaminhydrochloridu při teplotě35 až 40 °C.

Po 10 hodinách míchání byla reakění směs zahřívána 5 hodin k varu, ponechána přes nocv klidu a po zpracování, jako v příkladu 2 bylo získáno 22,6 g 2-(2-naftoxy)-2-n-nonylacet-hydroxamové kyseliny t.t. 149 až ,51 °C /ethenol-voda/.

Claims (1)

1. 5 248630 Příklad 5 Z roztoku 8,3 g 2-nařtolátu sodného v 75 ml dimethylsulfoxidu byla destilací za sníže-ného tlaku jako v příkladu t odstraněna voda. Po ochlazení reakční směsi (obsah vody 0,037 #)na teplotu 20 až 25°C bylo k reakSní směsi přidáno 15,7 g ethylesteru kyseliny 8-broaokta-nové a mícháno 15 hodin. Potom byla reakSní směs zpracována jako v příkladu 1 a získáno 12,3 g nažloutléhooleje, který podle plynově chromatografické analýzy obsahuje 96,9 % ethylesteru kyseliny8-(2-naftoxy)oktanové. Získaný surový ester byl přidán do ethanolického roztoku hydroxylaei-nu (připravený z 3,6 g sodíku, 280 ml ethanolu, 10,8 g hydroxylaminhydrochloridu) při teplo-tě 30 až 35 °C. Po analogickém zpracování směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 8,46 g 8-(2-naftoxy)ok-tanhydroxamové kyseliny t.t. 126 až 128 °C (rozklad). Příklad 6 Z roztoku ,6,6 g 1-naftolátu sodného ve 1,0 ml dimethylsulfoxidu byla oddestilována vo-da, jako v příkladu 1. K reakSní směsi obsahující 0,029 % vody bylo při teplotě 25 až 30 °Cpřidáno 13,1 g methylesteru kyseliny chloroctové rozpuštěného v 15 ml dimethylsulfoxidu a po3 hodinách míchání byla reakSní směs zpracována jako v příkladu 1 a získáno 20,2 g produk-tu 3 obsahem 96,4 g methylesteru 2-(1-naftoxy)octové kyseliny, který byl po rozpuštění ve30 ml abs. methanolu přidán k methanolickému roztoku hydroxylaminu (připravený z 2,96 g so-díku, ,60 ml methanolu a 8,9 g hydroxylaminhydrochloridu) a po analogickém zpracování reakS-ní směsi, jako v příkladu 1, bylo získáno 13,2 g 2-(,-naftoxy)acethydroxamové kyseliny t.t.139 až 140 °C (rozklad). PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob výroby aryloxyalkanhydroxamových kyselin obecného vzorce 1 Ar - O - /CH/ - CO - NH - OH /1/ 1 nR kde Ar značí 1-naftyl nebo 2-naftyl, R značí vodík, je-li n 2 až 10, nebo znaSÍ alkyls 2 až 10 atomy uhlíku v případě, že n = 1, reakcí odpovídajícího naftolátu alkalického ko-vu s esterem halogenalkanové kyseliny obecného vzorce 11, X - /CH/ - COOR1 /11/ I nR kde n a R mají shora uvedený význam, X značí halogen jako chlor nebo brom a R1 je alkyl ob-sahující 1 až 3 atomy uhlíku, v prostředí rozpouštědel a následnou reakcí izolovaných esterůodpovídající naftyloxyalkanové kyseliny se solí hydroxylaminu v přítomnosti bází, vyznačují-cí se tím, že se reakce naftolátu alkalického kovu s esterem halogenalkanové kyseliny obec-ného vzorce II provádí v inertním aprotickém polárním rozpouštědle, například dimethylsulfo-xidu, s maximálním obsahem vody 0,1 %, při teplotě 10 až 35 °C.