CS248206B1

CS248206B1 - A method of preparing an infusion solution

Info

Publication number: CS248206B1
Application number: CS86185A
Authority: CS
Inventors: Lukas Kral; Zora Filadelfiova; Norbert Benuska
Original assignee: Lukas Kral; Zora Filadelfiova; Norbert Benuska
Priority date: 1985-02-08
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1987-02-12

Abstract

Riešenie sa týká spósobu přípravy infúzneho’ roztoku s iónmi vápnika, horčíka a fosforu na veterinárně použitie, a to tak, že sa pri deklarovanom množstve iónov na zábranu vzniku nerozpustných zlúčenín použije 1-hydroxykyselina a/alebo laktón polyhyidroxykyseliny v úhrnnom množstve 0,6 až 0,8 mól/1.The solution concerns the method of preparing an infusion solution with calcium, magnesium and phosphorus ions for veterinary use, by using 1-hydroxy acid and/or polyhydroxy acid lactone in a total amount of 0.6 to 0.8 mol/1 to prevent the formation of insoluble compounds.

Description

Vynález sa týká spósobu přípravy infúzneho roztoku β ió-nmi vápnika, horčíka a fosforu na použitie vo veterinárnom lefcárstve.The invention relates to a process for the preparation of an infusion solution with ions of calcium, magnesium and phosphorus for use in veterinary medicine.

V súĎasných podmienkach chovu hospodářských zvierat v technizovanom prostředí, nie vždy presne vybílancovanej minerálnej výživě a pri zvýšených požiadavkách na úžitkovosť, často dochádza k narušeniu vnútorného prostredia najma u vysokoprodukčných plemeníc v exponovaných obdobiach reproduikčného cyklu (tesne před a po otelení) alebo v kritických ročných obdobiach (v zimě a na jar). Rozmanité narušený minerálny profil často -sprevádza aj poškodenie pečene. Pri manifestných metaboilických ochoreniach je nevyhnutné doplnit chýbajúce ióny perenterálnou cestou a súčasne protektívne zasiahnuť i parenchymatózne orgány, najma pečen.Under current conditions of farm animal husbandry in a technical environment, not always precisely precluded mineral nutrition and increased performance requirements, the internal environment is often disturbed, especially in high-yielding breeds in exposed periods of the reproductive cycle (just before and after calving) or during critical seasons. (winter and spring). Multiple disturbed mineral profiles often accompany liver damage. In manifest metaboilic diseases, it is necessary to replenish the missing ions by the perenteral route and at the same time to protect the parenchymatous organs, especially the liver.

V súčaenej době farmaceutický priemysel vyrába široký sortiment infúznych roztokov s obsahom jednotlivých biogénnych iónov, ktorých deficit alebo dysballancia sú najčastejšie (vápník, fosfor, hořčík), ako aj infúzne roztoky s hepato-prot-ektívnym účinkom. Veterinárny terén však požaduje aj viaczložkový infúzny roztok s vhodné zvoleným pomerom týchto iónov a eventuálnym prídavíkom glukózy. Prípravok tohto typu je určený hlavně pre pohotovostnú službu alebo iniciálne stavy ochorení, kým nie je možná kauzálna terapia na základe laboratórneho vyšetrenia.At the present time, the pharmaceutical industry produces a wide range of infusion solutions containing individual biogenic ions whose deficiency or dysballants are most common (calcium, phosphorus, magnesium), as well as infusion solutions with hepato-protective effect. However, the veterinary terrain also requires a multi-component infusion solution with a suitable ratio of these ions and the possible addition of glucose. A preparation of this type is mainly intended for emergency services or initial conditions of illness until causal therapy is possible on the basis of laboratory examination.

Náročnost přípravy takéhoto infúzneho přípravku spočívá v známej skutočnoisti, že ióny vápnika a horčíka tvoria s fosforečnanmi v neutrálnom prostředí zlúčeniny prakticky nerozpustné vo vodě.The difficulty of preparing such an infusion formulation lies in the well-known fact that calcium and magnesium ions form practically water-insoluble compounds with phosphates in the neutral environment.

Rozpustnost fosforečnanu vápenatého je cca 4,5 mg/1 (=13 μ,ιηόΐ/ΐ), fosforečnanu horečnatého cca 6,5 mg/1 (=0,25 mmóll/1). Sú rozpustné iba v silných minerálnych kyselinách, čo riie je možné využit pri přípravě liečivých prípravkov; rozpustnost pomocou kyseliny pctovej sa zvýši iba přechodné.The solubility of calcium phosphate is about 4.5 mg / l (= 13 μ, ιηόΐ / ΐ), magnesium phosphate is about 6.5 mg / l (= 0.25 mmol / l). They are only soluble in strong mineral acids, which can be used in the preparation of medicinal products; solubility with acetic acid only increases transiently.

Hydrofosforečnan vápenatý je vel'mi ťažko rozpustný (1,38 mmól/1) a dihydrofosforečnan ťažko rozpustný (21,5 mmól/1 j, čo nie je dostatočné na přípravu infúzneho roztoku. Organická zlúčenina fosforu — glycerof-osforečna-n vápenatý — je tiež málo rozpustný (10 mmól/1) a má nízký obsah fosforu — 12,6 %.Calcium hydrophosphate is very sparingly soluble (1.38 mmol / l) and sparingly soluble dihydrophosphate (21.5 mmol / l), which is not sufficient to prepare the infusion solution. The organic phosphorus compound - glycerophosphate-calcium - is it also has low solubility (10 mmol / l) and a low phosphorus content of 12.6%.

Kyselina citrónová a vinna, ktoré sa odporúčajú přidat’ na zvýšenie rozpustnosti, ju nezlepšia natotko, aby sa dosiahla dostatečná koncentrácia na terapeutické účely; okrem toho sa tieto- látky nehodlá na parenterálne účely pre svoje fyziologické vlastnosti. Do injekčných roztokov sa móžu použit iba látky lokálně dobré znášané, systémovo netoxické, terapeuticky účinné a biologicky dobré dostupné.Citric acid and tartaric acid, which are recommended to be added to increase solubility, do not improve it to a sufficient concentration for therapeutic purposes; moreover, they are not intended for parenteral purposes because of their physiological properties. Only substances that are locally well tolerated, systemically non-toxic, therapeutically effective, and bioavailable are acceptable for injection solutions.

Tieto vysoké nároky počet do úvahy prichádzajúcich látok velmi zmenšujú. Okrem toho je nutné, aby kvapalina zostala dlhú dobu (najmenej 2 roíky) bez zřetelných i skrytých fyzikálnych a chemických zmien za obyoajných podmienok, ale i po sterilizácii parou a pri podchladení.These high demands greatly reduce the number of candidate substances. In addition, it is necessary for the liquid to remain for a long time (at least 2 years) without apparent and hidden physical and chemical changes under normal conditions, but also after steam sterilization and undercooling.

Uvedené problémy sú příčinou, že infúznych roztokov tohto druhu je v zoznamoch veterinárií vel'mi málo.These problems result in very few infusion solutions of this kind in veterinary lists.

-V novšej době sa inkompatibiilita iónov vápnika a horčíka s fosforečnanmi rieši použitím dvojlkomorových -nádohiek z plastov a oddělením roztokov dohře rozpustných chloridov Od dihydrofosforečnanu sodného-. O-b-a roztoky sa zmiešajú tesne před aplikáciou. Avšak aj pri takomto riešení je koncentrácia dihydrofosfore-čnanového aniónu velmi nízká (8,0 mmól/1).More recently, the incompatibility of calcium and magnesium ions with phosphates has been solved by the use of bicameral plastic pockets and by the separation of the solutions of the super-soluble chlorides from sodium dihydrogen phosphate. The O-b- and solutions are mixed just prior to application. However, even in such a solution the concentration of dihydrophosphate anion is very low (8.0 mmol / l).

Uvedené nevýhody -odstraňuje spósob přípravy infúzneho roztoku na báze iónov vápnika o koncentrácií 0,4 mól, iónov horčíka o -koncentrácii 0,15 mól a iónov fosforu 0,3 mól v ilitri podta vynálezu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa ako stabilizátor fyzikálneho stavu sústavy použije vhodná 1-hydroxykyselina a/alebo laktón polyhydroxykyseliny, s výhodou kyselina 1-hydroxypropiónová a laktón kyseliny glukónovej alebo glukoheptónovej; roztok sa krátko povarí, -aktuálna acidita roztoku sa upraví hydroxidom alkalického kovu na 4 až 6 a vodou na injekcie doplní objem -na 1 liter.These disadvantages are eliminated by a process for the preparation of an infusion solution based on 0.4 moles of calcium, 0.15 moles of magnesium and 0.3 moles of phosphorus in a liter according to the invention, characterized in that it is a physical stabilizer. a suitable 1-hydroxy acid and / or polyhydroxy acid lactone, preferably 1-hydroxypropionic acid and gluconic or glucoheptonic acid lactone, are used in the system state; the solution is briefly boiled, the current acidity of the solution is adjusted to 4-6 with an alkali metal hydroxide and made up to 1 liter with water for injection.

Spósob podta vynálezu umožňuje jednoducho a nepopísaným spósohom odstrániť inkompatibilitu infúzneho roztoku s obsahom uvedených iónov a přitom udržať celú sústavu dlhú dobu bez změny čirosti, viskozity a farby. Osvědčilo sa uchovávat infúzny roztok priprave-ný spósobom podta vynálezu v siklenej ftaši na infúzne roztoky.The method according to the invention makes it possible to eliminate the incompatibility of the infusion solution containing said ions in a simple and unspecified manner, while maintaining the whole system for a long time without changing the clarity, viscosity and color. It has been found useful to keep the infusion solution prepared according to the invention in a squeezed bottle for infusion solutions.

Princip sposobu podta vynálezu -spočívá v použití stabiilizátora typu 1-hydroxykyseliny, pričom sa móže použit iba jedna alebo komhiná-cia viacerých 1-hydroxykyselín alebo laktónov polyhydroxykyselín v optimál-nom množstve. Overi-lo sa, že pri nedodržaní spósobu přípravy roztoku podta vynálezu dojde k zvýšeniu viskozity roztoku alebo tvorbě sedimentu.The principle of the present invention is to use a 1-hydroxyacid type stabilizer, whereby only one or a combination of a plurality of 1-hydroxyacids or polyhydroxyacid lactones in an optimal amount can be used. It has been verified that if the method of preparation of the solution according to the invention is not observed, the solution's viscosity or sediment formation will increase.

Spósobom podta vynálezu sa připravilo velké množstvo roznych infúznych roztokov, ktoré všetky -dohře vyhovovali svojími fyzikálnochemic-kými vlastnosťami. Naviac holi testované klinicky na hova-dzo-m dobytku a pri všetkých sa dokázala neškodnost, dobrá lokálna znáš-anlivosť a terapeutický účinofc.A large number of different infusion solutions have been prepared by the method of the invention, all of which have been well suited to their physicochemical properties. In addition, they have been tested clinically on cattle, and all have shown harmlessness, good local tolerance and therapeutic efficacy.

Vzhladom na via-ceré možnosti roznych vhodných kombinácii 1-hydroxykyselín a laktónov polyhydroxykyselín sú v nasledujúcich príkladoch re-alizácie uvede-né len najzákladnejšie infúzne roztoky připravené spósobom podlá vynálezu. Tým sa ale nijako neobmedzuje rozsah vynálezu.Because of the variety of suitable combinations of 1-hydroxyacids and polyhydroxyacid lactones, only the most basic infusion solutions prepared according to the invention are mentioned in the following Examples. However, this does not limit the scope of the invention in any way.

Příklad 1Example 1

V 500 ml vody na injakcie sa suspendujeSuspend in 500 ml of water for injection

SWITH

0,3 mól glyceirofosforečnanu vápenatého, 0,1 mól glukónanu vápenatého a 0,15 mól chloridu horečnatého liekopisnej kvality. Přidá sa 0,6 mól kyseliny l-hyidroxypropiónovej, zmes sa 5 minút povarí a po vychladnutí upraví aktuálna acidita hydroxidom sodným na pH 5; vodou na injekcie sa doplní na 1 liter. Roztok sa sterilně přefiltruje cez membránový filter a naplní do infúznych fliaš, v Iktorých sa sterilizuje 30 minút pri 115 °C.0.3 mol of calcium glyceirophosphate, 0.1 mol of calcium gluconate and 0.15 mol of pharmacopoeial magnesium chloride. 0.6 M of 1-hydroxypropionic acid is added, the mixture is boiled for 5 minutes and, after cooling, the current acidity is adjusted to pH 5 with sodium hydroxide; make up to 1 liter with water for injections. The solution is sterile filtered through a membrane filter and filled into infusion bottles in which it is sterilized for 30 minutes at 115 ° C.

Příklad 2Example 2

K suspenzii 0,3 mól glycerofosforečnanu vápenatého, 0,1 mól glukónanu vápenatého a 0,15 mól chloridu horečnatého vo vodě na injekcie sa přidá 0,6 mól laktónu kyseliny gluikoheptónovej a pokračuje ako v příklade 1.To a suspension of 0.3 mole of calcium glycerophosphate, 0.1 mole of calcium gluconate and 0.15 mole of magnesium chloride in water for injection is added 0.6 mole of gluconic acid lactone and proceed as in Example 1.

Příklad 3Example 3

K liečivým látkám ako v príkladoch 1 a 2 sa přidá 0,3 mólu kyseliny 1-hydroxypropiónovej a 0,3 mólu laktónu kyseliny glukoheptónovej a roztok sa spracuje ako v predchádzajúcich príkladoch.To the drug substances as in Examples 1 and 2, 0.3 mole of 1-hydroxypropionic acid and 0.3 mole of glucoheptonic acid lactone were added and the solution was worked up as in the previous examples.

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of an infusion solution based on 0.4 moles of calcium, 0.15 moles of magnesium and 0.3 moles of phosphorus ions per liter! characterized in that 1-hydroxy acid, in particular 1-hydroxypropionic acid and / or

OF THE INVENTION a lactone of a polyhydroxy acid, in particular gluconic or glucoheptonic acid, or a mixture thereof in a total amount of 0.6 to 0.8 mol / l, the solution is briefly boiled, the pH is adjusted to 4 to 6 with an alkali metal hydroxide and .