CS247087B2 - Production method of new 1-(acetylamino)-2-aminopropanon - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA 1 OCfAUSTI CKAREPUBLIKA(19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 247087 (11) (B2) * (22) Přihlášeno 12 10 84í (21) (PV 7789-84) (51) Int. Cl.4 C 07 C 103/44 Kí (32) (31) (33) Právo přednosti od 20 08 84(84 12963) Francie (40) Zveřejněno 13 03 88 ORAĎ PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 08 88 (72)

Autor vynálezu LAFON LOUIS, PAŘÍŽ (Francie) (73)

Majitel patentu LABORATOIRE L. LAFON, MAISONS ALFORT (Francie) (54) Způsob výroby nových derivátů l-( acetylainino )2aminopropanonu 1

Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů 1- (acetylainino) -2-aminopropanolu.Tyto nové deriváty Je možno užít Jako léči-va, zejména jako antidepresiva k ovlivně-ní ústřední nervové soustavy.

Jsou známy některé deriváty l-( acetyl-aminof enyl)-2-aminopropononu, které jemožno užít k léčebným účelům. Tyto látkyovlivňují nervový systém, zejména jako lé-čiva proti depresi. Kromě antidepresivníchvlastností je však možno pozorovat ještě ta-ké účinky povzbudivé a v některých pří-padech až excitační účinek na centrálnínervový systém. Mimoto některé tyto deri-váty mají také imunologické účinky a/nehoúčinky na srdeční a cévní systém, které jerovněž možno využít.

Předmětem vynálezu je způsob výroby de-rivátů 1- (acetylaminof enyl) -2.-aminopropa-nonu obecného vzorce I y CHC ONU f s o 2 kde

Ri znamená alkyl s 1 až 4 atomech uhlí-ku nebo cyklopropyl, R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o1 až 4 atomech uhlíku, nebo

Rt a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, nanějž jsou vázány, dusíkatý heterocyklickýkruh, a to pyrrolidinový, morfolinový, thio-morfolinový, piperidinový, 4-methylpipera-zinový, skupina CH3CONH— se nachází vpoloze 3 nebo 4 a Y a Z, stejné nebo různé, znamenají atomvodíku nebo atom chloru, jakož i adičníchsolí těchto sloučenin. Z alkylových zbytků o 1 až 6 atomech uh-líku ve významu substituentů Ri a R2 jemožno uvést zejména: CH3, GH2CH3,CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2 a CH2CH2CH2CH3.

Acetylaminoskupina X = CH3CONH semůže nacházet v poloze meta a para. Vý-hodnými skupinami ve významu Ar jsou ze-jména 4-acetylaminofenylová skupina, 4--acetylamino-3-chlorfenylová skupina, 4-a-cetylamino-3,5-dichlorfenylová skupina, 3--acetylaminofenylová skupina a 3-acetylami-no-4-chlorfenylová skupina. 247087 247087

Adičními solemi se rozumí adiční sůl ky-seliny, získaná s volnou zásadou, přičemžpoužít je možno kyselinu anorganickou ne-bo organickou a amonnou sůl na druhéstraně. Z kyselin, vhodných k tvorbě solí,je možno uvést zejména: kyselinu chloro-vodíkovou, bromovodíkovou, octovou, mra-venčí, propionovou, šťavelovou, řumarovou,maleinovou, jantarovou, benzoovou, skoři-covou, mandlovou, citrónovou, jablečnou,vinnou, asparagovou, glutamovou, methan-sulfonovou, p-toluensulfonovou. Ze slouče-nin, které je možno získat ve formě amon-ných solí je možno uvést zejména ICH3 aC1CH3. Obecně je možno říci, že výhodnějšíjsou adiční soli sloučenin podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu tedy spočívá vtom, že se uvede do reakce halogenovanýderivát obecného vzorce III (v němž Halznamená atom halogenu, s výhodou atomchloru nebo atom bromu, zejména atomchloru, při jehož použití je možno dosáh-nout nejlepších výtěžků] s aminem obecné-ho vzorce IV (v němž Ri a R2 mají svrchuuvedený význam). S výhodou se užívá více než 1 mol slou-čeniny obecného vzorce IV n a 1 mol slou-čeniny obecného vzorce III, protože aminvzorce IV je současně reakční složkou a roz-pouštědlem nebo pomocným rozpouštědlempro reakční směs. Reakce l-(acetylamino-fenyl)-2-halogenpropanonu vzorce III a a-minem vzorce IV se s výhodou provádí ale-spoň 1/2 hodiny při teplotě varu reakčnísměsi pod zpětným chladičem.

Nové deriváty l-acetylaminofenyl)-2-ami-nopropanonu je možno užít k léčebným úče- lům. Jde především o látky, které mají vlivna nervovou soustavu a je proto možné jeužít jako antidepresiva. Mají také stimulač-ní nebo excitační složku v neuropsychofar-makologickém smyslu. Některé z těchto de-rivátů mají také imunologické vlastnosti,jde zejména o sloučeniny z příkladů 12(CRL 41 242), 14 (CRL 41 247), 15 (CRL41254) a 17 (CRL 41 262), které mají příz-nivé imunologické účinky a je možno je u-žít k léčbě nemocných, jejichž imunologic-ké reakce jsou nedostatečné, nejzajímavěj-šími sloučeninami v tomto smyslu jsou slou-čeniny, vyrobené způsobem podle příkladu12 (CRL 41 242) a 17 (CRL 41 262).

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vy-nálezu, je možno zpracovávat na farmaceu-tické prostředky, které obsahují jako účin-nou látku alespoň jeden derivát 1-acetyl-aminofenyl)-2-aminopropanonu nebo jehonetoxickou adiční sůl spolu s běžnými, z fy-ziologického hlediska přijatelnými pomoc-nými látkami a nosiči. V těchto farmakologických prostředcíchjsou nové sloučeniny přítomny v účinnýchdávkách.

Vynález bude osvětlen následujícími pří-klady, které na jedné straně osvětlí způsobvýroby účinných látek a na druhé straněuvádějí výsledky farmakologických zkou-šek. Přípraval

Způsob výroby hydrochloridu l-( 4-acetyl-aminof enyl)-2-ethylaminopropanonu HCÍ CH~ (Příklad 7, č. kódu: CRL 41 224) a) 1- (4-acetylaminof enyl) -2-chlorpropanonV průběhu 40 minut se vlije 92 g (0,72 molu) 2-chlorpropionylchloridu vzorceCl—CO—CHCI—CH3 do suspenze, tvořené54 g (0,40 moly) acetanilidu, 160 g (1,20moly) aluminiumchloridu a 400 ml sirouhlí-ku. Směs se hodinu zahřívá na teplotu va-ru pod zpětným chladičem a pak se reakč-ní směs vlije na směs vody a ledu, okyse-lenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,výsledná směs se míchá přes noc při teplo-tě 15 až 25 °C. Vytvoří se sraženina, kteráse oddělí filtrací a pak se čistí překrystalo-váním z benzenu, čímž se ve výtěžku 86,5 %získá 78 g l-( 4-acetylaminof enyl )-2-chlor-propanonu o teplotě tání 120 °C (Koflerůvblok). b) CRL 41 224

Na teplotu 60 až 70 °C se hodinu zahřívároztok 25 g (0,11 molu) l-(4-acetylaminofe-nyl)-2-chlorpropanonu ve 164 ml (1,10 mo-lu) ethylaminu ve vodném roztoku o kon-centraci 330 g/litr. Přebytek ethylaminu seodipaří za sníženého tlaku, odparek se ex-trahuje ethylacetátem několikrát po sobě,frakce se odpaří, ethylacetátová fáze sevysuší ethanolovým roztokem kyselinychlorovodíkové. Vytvoří se sraženina, kteráse čistí tak, že se za tepla promývá bezvo-dým ethanolem, čímž se ve výtěžku 44,7 %ve stadiu bav celkovém výtěžku 38,7 %získá celkem 13,3 g výsledné látky CRL41 224 o teplotě tání 230 °C za rozkladu(Koflerův blok). P ř í p r a v a 3

Způsob výroby hydrochloridu l-(4-acetyl-aminofenyl)-2-piperidínopropanonu 2 4 7 O 5 7 5 ch coN^co ch-n__y / WCÍ C H% (Příklad 11, č. kódu: CRL 41 240) Při teplotě 15 až 25 °C se hodinu mícháa pak ještě 1/2 hodiny při teplotě varu podzpětným chladičem roztok 18 g (0,0798 mo-lu) 1- (4-acetylaminof enyl) -2-chlorpropano-nu, 78,8 ml (0,7980 molu) piperidinu a 50mililitrů vody. Směs se odpaří za sníženéhotlaku za sucha, odparek se smísí s ethyl- acetátem a ethylacetátová fáze se promyjevodou, vysuší se síranem sodným a rozpouš-tědlo se odpaří, čímž se získá 25 g hnědo-oranžového oleje. Tento olej se v ethylace-tátovem prostředí smísí s ethanolovým roz-tokem kyseliny chlorovodíkové.

Po čištění krystalizací a průchodem aktiv-ním uhlím (CXA) v bezvodém ethanolu setímto způsobem získá 19,8 g výsledné slou-čeniny CRL 41 240. Výtěžek je 79,9 %. Tep-lota tání 240 °C za rozkladu (Koflerův blok).Příprava IV

Způsob výroby dihydrochloridu 1-(4-acetyl-aminof enyl)-2- (4-methylpiperazin Jpropa-non

ChLCONH ό

Γ~\ 2 HCi CHq (Příklad 12, č. kódu: CRL 41 242) Při teplotě místnosti se míchá hodinu apak ještě půl hodiny při teplotě varu podzpětným chladičem směs 185 g (0,082 molu)1- (4-acetylaminof enyl) -2-chlorpropanonu a91 ml (0,820 molu) 4-methylpiperazinu v60 ml vody. Reakční směs se smíchá se 100mililitry vody a filtrací se oddělí 11,6 g 1-- (4-acetylaminof enyl) -2- (4-methylpipera-zinjpropanonu o teplotě tání 90 °C (Kofle-rův blok).

Takto získaná volná látka se rozpustí vbezvodém ethanolu, roztok se nechá projítaktivním uhlím (CXA) a pak se přidá etha-nolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Vy-tvořená sraženina se oddělí filtrací, čímžse ve výtěžku 47,5 % získá 14,1 g výslednélátky CRL 41 242 o teplotě tání 230 °C zarozkladu (Koflerův blok). Příprava 5

Zipůsob výroby hydrochloridu l-(4-acetyl-amino-3-chlorfenyl)-2-pyrrolidinpropanonu 400 ml chloroformu. Pak se nechá projítprobubláváním 0,2 mol chloru. Získá se žlu-tý roztok, který se odpaří do sucha. Překry-stalováním odparku z toluenu se ve výtěžku50% získá 26 g l-(4-acetylamino)-3-chlor-fenyl)-2-chlorpropanonu o teplotě tání118 °C (Koflerův blok). b) CRL 41 219

Rozpustí se 26 g l-(4-acetylamino-3-chlor-fenyl)-2-chlorpropanonu ve směsi 100 mlpyrrolidinu a 20 ml vody. Směs se zahřejena teplotu varu pod zpětným chladičem na2 hodiny a pak se přebytečný pyrrolidinodpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se smí-sí s ethanolem a sráží plynným chlorovodí-kem. Tímto způsobem se ve výtěžku 24 %získá celkem 8 g výsledného produktu CRL41 219 o teplotě tání 260 °C (Koflerův blok).Příprava 6

Způsob výroby hydrochloridu l-(3-acetyl-aminof enyl) -2-piperidinpropanonu

HCi

ChLCOHN 3 (Příklad 17; č. kódu: CRL 41 262) (Příklad 6, č. kódu: CRL 41 219) a) 1- (3-acetylaminof enyl) -2-brompropan

Do roztoku 37 g (0,19 molu) l-(3-acetyl-aminofenyljpropanonu ve směsi 300 ml te-trahydrofuranu a 300 ml diethyletheru seza přítomnosti stop chloridu hlinitého vlije a) 1- (4-acetylamino-3-chlorfenyl )-2-chlor-propanon

Do suspenze se uvede 45 g (0,199 molu) 1- (4-acetylaminof enyl )-2-chlorpr opanonu ve 247087 při teplotě místnosti v průběhu 2,5 hodincelkem 30,4 g (0,19 molu) bromu. Reakčníprostředí se pak zbaví při teplotě 40 °Cproudem dusíku a pak se reakční prostře-dí odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tak-to získaný odparek se čistí krystalizací zethylacetátu, čímž se ve výtěžku 51,6 %získá 26,5 g l-(3-acetylaminofenyl)-2-brom-propanonu o teplotě tání 133 °C (Koflerůvblok). b) CRL 41 262 Při teplotě místnosti se hodinu míchásměs 18,5 g (0,0685 molu) l-(3-acetylami-nofenyl)-2-,brompropanonu, 68 ml (0,685molu) piiperidinu a 45 ml vody. Reakční prostředí se odpaří do sucha za sníženéhotlaku, odparek se smísí s ethylacetátem anerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrátse promyje vodou, vysuší se síranem sodnýma pak se smísí s ethanolovým roztokem ky-seliny chlorovodíkové. Vznikne sraženina,která se čistí překrystalováním ze směsi e-thanolu a methanolu v objemovém poměru3 : 5, čímž se ve výtěžku 70,7 % získá 15 gvýsledného produktu CRL 41 262. Teplotatání je 245 OC za rozkladu (Koflerův blok).Příprava 7

Způsob výroby hydrochloridu l-(4-acetyl-aminofenyl) -2-isopropylaminopr opanonu

CH

CH-NH-CH

(Příklad 1, č. kódu: CRL 41152) a) 1- (4-acetylaminof enyl) -2-chlorpr opanon 27 g acetanilidu se přidá do směsi 67 gchloridu hlinitého a 76,8 g 2-chlorpropio-nylchloridu vzorce Cl—CO—CHCI—CH3 přiteplotě 35 až 45 °C. Směs se míchá až do ú-plného rozpuštění acetanilidu. Takto získa-ná reakční směs se vlije do ledové drti. Vy-tvoří se sraženina, která se oddělí filtrací,promývá se vodou až do pH 7 a pak se su-ší, čímž se ve výtěžku 86 °/o získá 39 g1- (4-acetylaminof enyl) -2-chlorpr opanonu oteplotě tání 124 °C (Koflerův blok). b) CRL 41152 39 g l-( 4-acetylaminof enyl)-2-chlorpropa-nonu, získaného v předchozím stupni, serozpustí ve 200 ml isopropylaminu. Výsled-né reakční prostředí se zahřívá 6 hodin nateplotu varu pod zpětným chladičem. Pakse ve vakuu odpaří přebytečný isopropyl-amin. Takto* získaný odparek, který má for-mu viskózního oleje, se smísí s 200 ml bez-vodého ethanolu a hvdrochlorid se vysrážíproudem plynného chlorovodíku. Po pře-krystalování z ethanolu se tímto způsobemve výtěžku 70 % získá 40 g výsledného pro-duktu CRL 41152 ve formě bílého prášku,velmi dobře rozpustného ve vodě. Teplotatání je 240 °C. Příprava 8

Způsob výroby hydrochloridu l-(4-acetyl- amino-3-chlorfenyl)-2-isopropylaminopro- panonu (Příklad 3, č. kódu CRL 41192) a) 1- (4-acetylamino-3-chlorf enyl) -2-chlor-propanonu 45 g l-( 4-acetylaminof enyl)-2-chlorpropa-nonu se uvede v suspenzi ve 400 ml chlo-roformu. Probubláváním se do roztoku při-vede 0,2 molu plynného chloru. Výslednýžlutý roztok se odpaří do sucha. Překrysta-lováním odparku z toluenu se tímto způso-bem ve výtěžku 50 % získá 26 g l-(4-acetyl-amino-3-chlorf enyl) -2-chlor propanonu.Teplota tání je 118 °C (Koflerův blok). b) CRL 41192

Rozpustí se 26 gramů l-(4-acetylamino-3--chlorfenyl)-2-chlorpropanonu, získaného vpředchozím stupni ve 150 ml isopropyla-minu. Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotuvaru pod zpětným chladičem, pak se pře-bytečný isopropylamin odpaří za sníženéhotlaku. Odparek, který má olejovitou formu,se smísí s ethanolem, načež se hydrochloridvysráží proudem plynného chlorovodíku. Tímto způsobem se ve výtěžku 15 % získá9,6 g výsledného produktu CRL 41192 oteplotě tání 260 °C. Dále budou uvedeny výsledky zkoušek,které byly provedeny při použití sloučenin,vyrobených způsobem podle vynálezu. V následující tabulce jsou uvedeny ně-které látky, vyrobené způsobem podle vyná-lezu. Teploty tání, uvedené v této tabulcebyly získány na Koflerově bloku. i 247087 γ JL?.

CH^CCNH -^,^~CO~CH

3 rR

Z Z NR1R2 Teplota tání PC) 10

Tabulka I '9^NRi

Produkt1 Čísle ) kódu Y příki d 1 (a) CRL 41152 H příklad 2 (a) CRL 41177 H příklad 3 (a) CRL 41-192 3-C1 příklad 4(aj CRL 41 212 H. příklad 5(a) CRL 41 217 H příklad 6(a) CRL 41 219. 3-C1 příklad 7(a) CRL 41 224 H příklad 8(a,j CRL 41.232 . H- příklad 9(a) CRL 41 236 H. příklad 10 (a) CRL 41 240 H příklad ll(e) CRL 41242 H, příklad 12(aj CRL 41 245 H příklad 13 (a) CRL 41 2471 N příklad 14(a) CRL 41 254 H příklad 15 (a) CRL 41.259 H příklad 16 (a) CRL- 41 262 . H příklad 17(aj- CRL 41 267 H příklad IS(a) CRL 41 269 H · příklad 19 (a) CRL 41 277 H

Poznámka: (a) : hydrochlorid '

(b) : teplota tání vyšší než 260 °C (cl: za rozkladu

fd): teplota tání vyšší než 250 >0C A, -Pokusy, prováděné se sloučeninou' CRL41 224 (produkt z příkladu 8)‘ V neuropsychofarmakologických ' zkouš-kách byla sloučenina CRL· 41 224 podávánav roztoku v destilované vodě o pH 6 intra-peritoneálně v objemu 20 ml/kg myšímsamcům a v dávce 5 ml/kg krysím samcům. I. Toxicita IJ myších samců kmene laboratorních my-ší je DL-0 (maximální dávka, která navedek uhynutí) při intraperitoneálním podánívyšší než 256 mg/kg a nižší než 512 mg/kg. H NHCH(CH3)2 240 H NHC(CH3l3 (b) H NHCH(CH,i)2 260 H NH(CH2)2CH3 230(c) H NHCH3 (d) H pyrrolidinový 260 H NHCH<2CH:í 230(cj H N(CH3)2 252(c) H morfolin 255(c) H piperidin 240(cj H \ / V - 230(c) H řlř-j /' \ 200(c) N 200 až 210 (c H NHCH(CH3)2 250(c) H N(C.H3)2 250(c) H K ) V_ 245(e) H w p /-v , 220(c) H U 5 250 H NH(CH2)2CH3 (220(c) II. Celkové chování a reaktivita

Skupiny po 3 pokusných zvířatech bylypozorovány před podáním účinné látky apo podání, a to 0,25, 0,50, 1, 2, 3 a 24 ho-din po podání CRL 41 224. Bylo možno po-zorovat následující změny: 1. U myši v dávce 2 až 8 mg/kg

Celkové chování, reaktivita, změny prů-měru zornice a rektální teploty jsou v pod-statě srovnatelné se stejnými hodnotami ukontrolních zvířat, jimiž byla stejným způ-sobem podána pouze destilovaná voda.v dávce 32 mg/kg — excitace, trvající 3 hodiny, —- stereotypip, trvající 2 až 3 hodiny, — zvýšení reaktivity na dotek a svalovéhotonu na 2 až 3 hodiny, 247087 11 vi dávce 128 mg/kg — exitace, trvající 3 hodiny, — stereotypie, trvající 2 až 3 hodiny, — zvýšení reaktivity na dotek a svalovéhotonu na 24 hodin, — zvýšení tělesné teploty o +0,9 °C na 2až 3 hodiny, — mírná mydriasa, trvající 3 hodiny. 2. U krysy v dávce 1 mg/kg — krátká mydriasa se projeví V2 hodiny popodání sloučeniny CRL 41 224, v dávce 4 mg/kg — mydriasa trvající 2 hodiny, v dávce 16 mg/kg — stereotypie, trvající 3 hodiny, — mydriasa, trvající 3 hodiny, v dávce 64 mg/kg — exitace, trvající 1 hodinu, — stereotypie, trvající 3 hodiny, — zježení srsti, trvající 1 hodinu, — zvýšení reaktivity na dotek a svalovéhotonu trvající 3 hodiny, — hyperthermie +1,5 °C, trvající 3 hodinya — mydriasa, trvající 3 hodiny. III. Interakce s apomoríinem 1. U myši

Skupiny po 6 myších obdržely sloučeninuCRL 41 224 Ví hodiny před podkožní injekcí1 nebo 16 mg/kg apomorfinu. Bylo možnopozorovat, že v dávce 8 mg/kg, 32 mg/kg a128 mg/kg může sloučenina CRL 41 224 za-bránit snížení teploty, které je vyvolánoapomorfinem bez modifikace celkového cho-vání, pokud jde o vertikální polohu zvířetea bez stereotypie. 2. U krysy

Sloučenina CRL 41 224 byla podána sku-pinám po 6 krysách Ví hodiny před podkož-ní injekcí 0,5 mg/kg apomorfinem. Je možnopozorovat již v dávce 16 mg/kg, avšak ze-jména v dávce 64 mg/kg, že sloučeninaCRL 41224 způsobuje zvýšení stereotypie,vyvolané působením apomorfinu. IV. Interakce s amfetaminem

Amfetamin v dávce 2 mg/kg byl podán intraperitoneálně skupinám po 6 krysách 30 minut po podání sloučeniny CRL 41 224. By- lo možno pozorovat, že v dávce 16 mg/kg, 12 avšak zejména v dávce 64 mg/kg způsobuje sloučenina CRL 41 224 potencializaci stereo- typie, způsobené amfetaminem. V. Interakce s reserpinem 4 hodiny po intraperitoneální injekci 2,5miligramu/kg reserpinu byla skupinám po6 myších podána sloučenina CRL 41 224.

Bylo možno pozorovat, že v dávce 2 mgna kilogram sloučenina CRL 41 224 zabránísnížení teploty, vyvolanému resorpinem.Tento antagonismus je zvláště vyjádřen vdávkách 32 mg/kg a 128 mg/kg, při tétodávce sloučenina CRL 41 224 také snižujeintenzitu v poklesu víček, vyvolaného reser-pinem. VI. Interakce s oxotremorinem

Sloučenina CRL 41 224 byla podána sku-pinám po 6 myších Ví hodiny před intrape-ritoneální injekcí 0,5 mg/kg oxotremorinu. 1. Vliv na teplotu

Je možno konstatovat, že v dávce 2 mg/kg,8 mg/kg ale zejména v dávkách 32 mg/kga 128 mg/kg blokuje sloučenina CRL 41 224snížení teploty, vyvolané oxotremorinem. 2. Vliv, na třes

Je možno pozorovat, že v dávkách 8 mgna kilogram, 32 mg/kg, ale zejména v dávce128 mg/kg snižuje sloučenina CRL 41224intenzitu třesu, vyvolaného oxotremorinem. 3. Vliv na periferní cholinergní příznaky

Je možno pozorovat, že sloučenina CRL41 224 prakticky nemění známky perifernícholinergní stimulace, vyvolané oxotremo-rinem. VII. Působení při testu se 4 destičkami, přitestu na trakci a na elektrické rány

Pokusy byly prováděny na skupinách po10 myších 30 minut po podání sloučeninyCRL 41 224.'

Je možno pozorovat, že v dávce CRL 41 224(128 mg/kg) dochází ke zvýšení pasáží utestu se 4 destičkami, nedochází k větší mo-torické neschopnosti ani ke zhoršení křečí,ani nejsou nijak modifikovány letální vý-sledky elektrošoku. VIII. Působení na spontánní hybnost Půl hodiny po podání sloučeniny CRL41 224 skupině 6 myší při použití 12 kon-trolních myší se myši umístí do zařízení,které zachycuje jejich spontánní hybnost atato hybnost se 30 minut zaznamenává.

Je možno pozorovat, že v dávce 8 mg/kg 247037 13 14 a zejména v dávkách 32 mg/kg a 128 mg/kgzvyšuje sloučenina CRL 41224 spontánnímotorickou aktivitu u pokusných myší. IX. Působení na agresivitu mezi skupinami

Skupiny 3 myší byly ponechány 3 týdnyv oddělené polovině klece, která byla pře-pažena neprůhlednou přepážkou, načež jimbyla podána sloučenina CRL 41 224. Po dalšípůlhodině byla přepážka odstraněna a bylzaznamenán počet útoků v průběhu násle-dujících 10 minut. Tento test byl prováděnjednak s běžnými typy myší a jednak s ty-pem NMRI (Iffa Credo).

Je možno pozorovat, že v dávce 128 mg/kgsnižuje sloučenina č. CRL 41 224 počet vzá-jemných útoků. X. Působení proti některým dalším vlivům,které mění chování zvířat 1. Snížená hybnost, způsobená pobytem vomezeném prostoru

Po 18 hodinách pobytu v zařízení, v němžse měří spontánní hybnost, se 6 pokusnýmmyším podá sloučenina CRL 41 224. Součas-ně se užije 12 kontrolních myší. Po půlhodi-ně se pozoruje 30 minut motilita pokusnýchi kontrolních myší.

Je možno pozorovat, že v dávkách 32 mgna kilogram a 128 mg/kg snižuje sloučeninaCRL 41 224 poněkud motorickou aktivitu umyší, umístěné v omezeném prostoru. 2. Snížení motility při hypoxii Půl hodiny před podáním sloučeniny CRL41 224 byly myši (10 myší na 1 dávku, 20kontrolních myší) umístěny v nádobě sesníženým tlakem (deprese 600 torr, tj. při-bližně 8 X 104 Pa na 90 sek., pak zotavení45 sek.), načež se uloží do přístroje pro mě-ření pohybové aktivity a pohybová aktivitase měří 10 minut. -Bylo možno pozorovat, že v dávkách 8 mgna kilogram, 32 mg/kg a zejména 128 mg/kgpůsobí sloučenina CRL 41 224 zlepšení" mo-torické aktivity u myší, jejichž aktivita bylasnížena pobytem v nádobě se sníženým tla-kem. 3. Asfyktická anoxie

Skupiny 10 myší obdržely sloučeninu41 224 půl hodiny před intraperitoneálnímpodáním 32 mg/kg triodethylátu galaminu.

Bylo možno pozorovat, že sloučenina CRL41 224 nemodifikuje dobu, po níž se objevíkřeče ani uhynutí, které se dostavuje v prů-běhu asfyktické anoxie, způsobené tímtokurarovým účinkem. XI. Interakce s barbitalem 41224 se skupinám po 10 myších podá v intraperitoneální injekci barbital v dávce 220 mg/kg.

Je možno pozorovat, že od dávky 2 mg/kgsnižuje sloučenina CRL 41 224 trvání spa-vosti po barbiturátu, k úplnému antagonis-mu dochází v dávce 32 mg/kg. XII. Vliv na „zoufalé chování“ Půl hodiny před podáním sloučeniny CRL41 224 se umístí skupiny po 6 miších do ká-dinky, která je naplněna vodou do výšky6 cm. Je možno pozorovat úplnou nehybnostmezi druhou a 6 minutou po ponoření. V dávce 8 mg/kg však zejména v dávce32 mg/kg a 128 mg/kg snižuje sloučeninaCRL 41 224 dobu nehybnosti myši, která jeponořena do vody. XIII. Závěry Z celé řady neuropsychofarmakologickýchzkoušek, provedených se sloučeninou CRL41 224 je možno uzavřít, že tato látka máúčinky: — antidepresivní:

Antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem nebo oxotremo-rinem a snížené trvání imobility při„zoufalém chování“, — stimulační: excitace u myší, přítomnost stereotypní-ho chování u myší a u krys, potenciali-zace indukované stereotypie u apomor-finu a amfetaminu, zvýšení motorickéaktivity, zlepšení návratu motorické ak-tivity u myší, jejichž mobilita byla sní-žena krátkým pobytem v nádobě se sní-ženým tlakem a návrat motorické akti-vity u myší, které si na pobyt v nádobějiž zvykly a — stimulační účinek typu a-adrenergníhoperiferního účinku: mydriasa a antagonismus ptosy po reser-pinu, zježení srsti.

Je tedy zřejmé, že uvedená látka je anti-depresivním léčivem. Antidepresivní účinkyjsou spojeny s malými stimulačními účinky. B. Pokusy se sloučeninou CRL 41219 (pro-dukt z příkladu 6)

Neuropsychofarmakologické zkoušky sesloučeninou CRL 41 219 byly prováděny stej-ně jako u sloučeniny CRL 41 224. Výsledkyjsou dále uvedeny. U myších samců při intraperitoneálnímpodání je DL30 (smrtná dávka pro 30 °/o

Půl hodiny po podání sloučeniny CRL 247087 13 zkoumaných zvířat) rádu 128 mg/kg DLsořádu 200 mg/kg.

Sloučenina CRL 41 219 má následující ú-činky: stimulační účinky u myši: — excitace s hyperreaktivitou, — hyperaktivita a zvýšení motorické spon-tánní aktivity, návrat motorické aktivitypo pobytu v nádobě, zleipšení návratumotorické aktivity po hypoxii a zlepšenívýsledků u testu se 4 destičkami, — zpoždění stereotypie, — antagonismus spavosti po barbiturátech,stimulační účinky u krysy: — excitace s hyperreaktivitou, — přítomnost stereotypních pohybů a po-tencializace stereotypie po apomorfinua po amfetaminnu, antidepresivní účinky: — antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem a oxotremori-nem, — snížení imobility při zoufalém chování, stimulace typu α-adrenergní periferní stimu-lace: — antagonismus poklesu víček po reserpi-nu, — rozšíření zornice, — antagonismus třesu, vyvolaného oxotre-morinem.

Mimoto sloučenina CRL 41219 patrnězlepšuje nebo potencializuje účinek pro-středků, které způsobují křeče (zhoršeníletálního účinku elektrošoku, zkrácení do-by, po níž se objevují křeče a uhynutí v dů-sledku udušení). Výsledek těchto pokusů ukazuje, že látkamá vlastnosti antidepresivní, stimulační aexcitační. C. Pokusy se sloučeninou CRL 41 220 (slou-čenina z příkladu 7)

Neuropsychofarmakologické zkoušky sesloučeninou CRL 41 220 byly prováděny způ-sobem, který byl svrchu uveden pro slou-čeninu CRL 41 224. I. Toxicita Při intraperitoneálním podání myším sam-cům má toxicita uvedené látky následujícíhodnoty: DLo : vyšší než 128 mg/kg, DLso: řádu 250 mg/kg, DLso: řádu 500 mg/kg. II. Vliv na centrální nervový systém 16

Sloučenina CRL 41 220 má antidepresivní a stimulační účinky. III. Vliv na srdeční a cévní systém 4 psům o průměrné hmotnosti 13,8 kg sev nembutalové narkóze podá dvanáctníko-vou sondou sloučenina CRL 41 220 postupněv dávkách 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg a 10 mg/kg. Přitom seměří tepenný tlak, srdeční frekvence, pří-kon ve stehenní tepně a v a. vertebralis ataké teplota v konečníku a/nebo na kůži arovněž se pozoruje zbarvení kůže a žluči,která se odebírá z hlavního žlučovodu popodvázání vývodu ze žlučníku. Tímto způ-sobem je možno prokázat, že sloučeninaCRL 41 220 má při podání do dvanáctníkunásledující účinky: — zvyšuje množství krve v a. vertebralis zajednotku času v dávce 0,5 mg/kg, ve ste-henní tepně v dávce 1 mg/kg a zvyšujesrdeční frekvenci v dávce 2,5 mg/kg, — má hypotonický účinek v dávce 10 mgna kilogram, — vyvolává stimulaci dýchacího ústrojí uvšech čtyřech psů, — zvyšuje teplotu v konečníku i kožní tep-lotu.

Isoprenalinové účinky, které byly zkou-mány po podání kumulované dávky 19,1 mgna kilogram sloučeniny CRL 41 220 do dva-náctníku nejsou modifikovány, pokud jde osrdeční frekvenci a jsou nepatrně modifi-kovány v případě diastolického tepennéhotlaku: v případě 10 mg/kg isoprenalinu jediastolický tlak 112 torr (1,49 X 104 Pa) a47 torr (6,26 X 103 Pa), u kontrolních zvířatje možno pozorovat přechod na 158 torr(2,1 X 104 Pa), srdeční frekvence se změníza 221/min. na 275, místo ze 175 na 280/min.u kontrolních zvířat (pokusní psi byli užitirovněž jako vlastní kontroly).

Zvýšený krevní tlak vyvolaný noradrena-linem se snižuje: při podání 2 mg/kg nora-drenalinu se mění systolický arteriální tlakz 202 torr (2,69 X 104 Pa) na 272 torr(3,62 X 104 Pa) po dvanáctníkovém podánísloučeniny CRL 41 220, u kontrolních zvířatse tlak mění ze 199 torr (2,65 X 104 Pa) na323 torr (4,3 X 104 Pa).

Je tedy zřejmé, že sloučenina CRL 41 220má hypotensivní účinky, které se projevujísnížením diastolického tlaku. Protože injek-ce 1 mg/kg proprenolu na konci pokusu po-tlačí všechny účinky sloučeniny CRL 41 220,je možno předpokládat, že tato látka působína srdeční a cévní systém jako stimulačnílátka pro jž-adrenergní receptory. IV. Imunologické vlastnosti

Test na buňkách, na nichž se vytvářejílaky způsobem podle publikace A. J. Cun- 247087 17 18 ningham a další „Further imiprovements inthe plaque technique for detecting singleantibody forming cells“, Immunology 14,str. 599 až 601 (1968) a měření hypersensi-bility (zpožděné) u červených krvinek ovcezpůsobem podle publikace T. E. Miller adalší „Immunopotentiation with BCG II mo-dulation of the response to sheep bloodcells“, Journal of the National Cancer In-stitute 51, č. 5, str. 1 669 až 1 676 (1973) do-voluje prokázat schopnost sloučeniny CRL41 220 stimulovat imunologický systém. V. Doplňkové pokusy

Sloučenina č. CRL 41 220 byla účinná takév pokusech na Lewisův karcinom u myší,byly prováděny následující zkoušky: a) použita byla: zvířata kmene C57BL6 (samice), b) infekční buňky: 105 buněk bylo vstříknuto zvířatům pod- kožně, c) bylo prováděno sledování růstu nádoru jeho měřením 2 X týdně, d) plicní metastázy byly vyhodnoceny po fixaci plic mrtvých zvířat v Bouinověkapalině.

Za svrchu uvedených podmínek byla slou-čenina CRL 41 220 sama o sobě neúčinná,kdežto cyklofosfamid (srovnávací látka)snížila v dávce 100 mg/kg počet plicníchmetastáz a poněkud zpomalila vývoj nádo-rů, aniž by zlepšila přežití pokusných zví-řat. V dávce 150 mg/kg bylo možno proká-zat další zlepšení (přežila dvě zvířata zšesti).

Za týchž podmínek byla užita sloučeninaCRL 41 220 a současně 150 mg/kg cyklofos-famidu. Získané výsledky jsou uvedeny vnásledující tabulce II. kombinace

cyklofosfamid CRL 150 mg/kg 100

a b u 1 k a II výsledky 41 220 mg/kg zvýšení toxicity vzhledem k po- užití samotného cyklofosfami-du 150 mg/kg150 mg/kg VI. Klinické pokusy U lidí při perolálním podání bylo dosa-ženo v dávkách 250 až 500 mg ve forměkapslí nebo tablet sloučeniny CRL 41220dobrých výsledků při léčbě nemocných soběhovými potížemi a také u nemocných,jejichž imunologická reakce je nedostateč-ná, například u opakujícího se oparu, u zá-nětu rheumatoidního typu a u těžkých foremaknerosacea. D. Pokusy· se sloučeninou CRL 41232(produkt z příkladu 9) 5 mg/kg malý rozdíl vzhledem k použití samotného cyklofosfamidu 2 mg/kg prokazatelně ochranný účinekproti Lewisovu nádoru, všech-na pokusná zvířata ještě žilaněkolik týdnů po začátku po-kusu DLo je vyšší než 128 mg/kg aDL50 je řádu 250 mg/kg. II. Působení na centrální nervový systém je možno prokázat, že sloučenina CRL41 232 má následující účinky: — antidepresivní účinky: antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem nebo oxotremo-rinem a snížené trvání imobility při„zoufalém“ chování,

Neuropsychofarmakologické zkoušky sesloučeninou CRL 41 232 byly prováděny stej-ným způsobem jako svrchu uvedené zkouš-ky se sloučeninou CRL 41 224. I. Toxicita U myších samců při intraperitoneálním podání je toxicita sloučeniny CRL 41 232 ná- sledující: — stimulační účinky: excitace u myší, přítomnost stereotyp-ních pohybů u myší i u krys, zvýšenístereotypie, vyvolané apomorfinem aamfetaminem, zvýšení motorické aktivity,zlepšení návratu motorické aktivity umyší, u nichž byla motilita snížena pokrátkém pohybu v nádobě se sníženým 13 tlakem, návrat motorické aktivity u my-ší, které si zvykly na pobyt v nádobě a — «-adrenergní periferní stimulace: mydriasa, exoiphtalmus, antagonismuspoklesu víčka po podání reserpinu. Z výsledků je zřejmé, že celkový souhrnúčinků sloučeniny CRL 41 232 tuto sloučeni-nu předurčuje jako stimulační látku a jakoantidepresivní látku s účinkem na centrálnínervový systém. E. Pokusy se sloučeninou CRL 41 236(produkt z příkladu 10)

Neuropsychofarmakologické zkoušky sesloučeninou CRL 41 236 byly prováděny ob-dobným způsobem jako pokusy s použitímsloučeniny CRL 41 224. I. Toxicita Při intraperitoneálním podání myším sam-cům je možno pozorovat následující přízna-ky toxicity sloučeniny č. CRL 41 236: DLo je vyšší než 256 mg/kg a DL30 je řádu 500 mg/kg. II. Působení na centrální nervový systém

Sloučenina CRL 41 236 má následující ú-činky na ústřední nervovou soustavu: — antidepresivní účinky: antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem a oxotremori-nem a snížení imobility při „zoufalém“chování, — stimulační účinky: excitace s hyperreaktivitou bez přítom-nosti stereotypních pohybů, hyperaktivi-ta, tj. zvýšení spontánní motility, zvýšenímotorické aktivity po pobytu v nádobě,zlepšení návratu motorické aktivity poobdobí hypoxie, mírné zvýšení pasáží přitestu se čtyřmi destičkami, potencializa-ce stereotypie, vyvolané apomorfinem aamfetaminem a antagonismus spavostipo podání barbiturátů, — «-adrenergní periferní stimulace: antagonismus poklesu víčka po reserpi-nu a mydriasa.

Mimoto, patrně zhoršuje sloučenina CRL41 236 letální účinky elektrošoku. V důsledku toho je možno pokládat slou- čeninu CRL 41 236 za antidepresivní látku, která má také stimulační účinky a proti- hypnotické účinky. 20 F. Pokusy se sloučeninou CRL 41 240(produkt z příkladu 11)

Pokusy se sloučeninou CRL 41224 bylyprováděny obdobným způsobem jako svrchuuvedené pokusy s ostatními látkami. I. Toxicita Při intraperitoneálním podání u myšíchsamců je pro sloučeninu CRL 41 240 hodno-ta DLo vyšší než 256 mg/kg. II. Působení na centrální nervový systém

Sloučenina CRL 41 240 má na ústřednínervovou soustavu následující účinky: — antidepresivní účinky: antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem a oxotremori-nem a snížené trvání imobility při „zou-falém“ chování, toto snížení je patrněve vztahu ke stimulační složce, — stimulační účinky a účinky proti spavos-ti: exccitace u myši a krysy s přítomnostístereotypních pohybů a se současnoupotencializací stereotypie, vyvolané apo-morfinem a amfetaminem, zvýšení moto-rické aktivity, zlepšení návratu motoric-ké aktivity u myší, jejichž motilita bylasnížena krátkým pobytem v nádobě sesníženým tlakem, návrat aktivity u myší,které si zvykly na povrch v nádobě aslabý antagonismus spavosti po podáníbarbiturátu, — α-adrenergní periferní stimulace: midriasa, exophtalmus a antagonismuspoklesu víčka po podání reserpinu a — protikřečové účinky: ve vyšší dávce protikřečové účinky přielektrošoku a oddálení křečí při dušení.

Sloučeninu CRL 41 240 je tedy možno po-užít jako antidepresivní látku a ke stimulacicentrálního nervového systému. G. Pokusy se sloučeninou CRL 41 242(produkt z příkladu 12)

Neuropsychofarmakologické zkoušky sesloučeninou 41242 byly prováděny způ-sobem, který byl svrchu uveden pro slouče-ninu CRL 41 224, s tím rozdílem, že pH roz-toku sloučeniny CRL 41 242 ve vodě, použi-tého k intraperitoneálnímu podání se měni-la s koncentrací sloučeniny tak, jak je uve-deno v následující tabulce III: hyé -hybH.ááů 247087 21 22

Tabulka III

Změny pH vodného roztoku jako funkcekoncentrace sloučeniny CRL 41 242

koncentrace sloučeniny pH CRL 41 242 50,0 g/i 13,0 g/i 2,5 2,0 g/1 3,0 0,8 g/1 3,5 0,4 g/1 4,0 0,2 g/1 4,5 á 0,05 g/1 5,0 I. Toxici ita Při intraperitoneálním podání u myšíchsamců je pro sloučeninu CRL 41 242 hodno-ta DLo vyšší než 256 mg/kg a DL60 pro tutolátku je přibližně řádu 500 mg/kg. II. Působení na centrální nervový systém

Ve vyšších dávkách má sloučenina CRL41 242 na ústřední nervovou soustavu násle-dující typy účinku: sedativní účinky: — sedativní účinek u myší i u krys se sní-žením reaktivity a hypothermie u myší, — snížení spontánní motility a počtu pasá-ží při testu se 4 destičkami u myši, — snížení agresivity mezi jednotlivými sku-pinami myší, — zvýšené trvání spavosti u myší po podá-ní barbiturátů, — prodloužení doby do objevení křečí ado následného uhynutí při dušení a antidepresivní účinky: — mírný antagonismus hypothermie, vyvo-lané oxotremorinem a — slabé snížení imobility u myší umístě-ných v nádobě s vodou. _

Sloučenina CRL 41 242 má mimoto v níz-kých dávkách stimulační účinky, které jsouvšak velmi slabé. III. Imunologické vlastnosti

Sloučenina CRL 41 242 je zvláště zajímavájako látka, stimulující imunologický aparát. H. Pokusy prováděné se sloučeninou CRL41 245 (produkt z příkladu 13)

Neuropsychofarmakologické účinky slou- čeniny CRL 41 245 byly sledovány obdobným

způsobem jako účinky sloučeniny CRL 41 224. I. Toxicita Při intraperitoneálním podání u myšíchsamců má sloučenina CRL 41 245 hodnotuDLo vyšší než 256 mg/kg a DLioo nižší neborovnou hodnotě řádu 512 mg/kg. II. Působení na ústřední nervovou soustavu

Sloučenina CRL 41 245 má na centrálnínervový systém následující typy účinku:antidepresivní účinky: — antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, reserpinem a oxopremori-nem, — snížené trvání imobility u myší, ulože-ných do nádoby s vodou, tento účinek jepatrně důsledkem stimulační složky, stimulační účinky a účinky proti spavosti: — excitace s hyperreaktivitou u myši a ukrysy, — zvýšení spontánní motorické aktivity umyší a návrat motorické aktivity u myší,které si zvykly na pobyt v nádobě, mi-moto také zlepšení návratu motorickéaktivity u myší, které byly vystaveny du-šení, — zvýšení pasáží u myší při testu se 4 des-tičkami, — snížení doby spavosti po podání barbi-turátů, —- přítomnost stereotypních pohybů u myšia u krysy a potencionalizace stereotypie,vyvolané apomorfinem a amfetaminem ukrysy a «-adrenergní periferní stimulace: — zježení srsti u myši i u krysy, — rozšíření zornice u krysy, — snížení poklesu víček po reserpinu umyši.

Mimoto má sloučenina CRL 41 245 ještěnásledující účinky: — ve vyšší dávce úplné potlačení křečí přielektrošoku, — ve vyšší dávce snížení intenzity třesu popodání oxotremorinu a — snížení agresivity mezi skupinami.

Sloučenina CRL 41 245 je tedy antidepre-sivní látkou se silnou stimulační složkou. I. Pokusy, prováděné se sloučeninou CRL41 254 (produkt z příkladu 15)

Neuropsychofarmakologické pokusy sesloučeninou CRL 41 254 byly prováděny ob-dobným způsobem jako pokusy se sloučeni-nou CRL 41 224. 247087 23 24 I. Toxicita Při intraperitoneálním podání u myšíchsamců má sloučenina CRL 41 254 hodnotuDLo vyšší než 256 mg/kg a hodnotu DLioonižší nebo rovnou hodnotě 512 mg/kg. II. Působení na ústřední nervovou soustavu

Ve vyšších dávkách má sloučenina CRL41 254 mírné antidepresivní účinky, jak jemožno prokázat antagonismem hypothermie,vyvolané apomorfinem a oxotremorinem,avšak hypothermie po reserpinu zůstává,dále má sloučenina slabé stimulační účinky,a to snížené trvání spavosti po barbiturátechna jedné straně a návrat motorické aktivityu myši po pobytu v nádobě na druhé straně. III. Imunologické vlastnosti V dávce 1 mg/kg má sloučenina CRL41 254 statisticky významnou imunostimu-lační účinnost při testu na buňkách s tvor-bou plaků po imunisaci červenými krvinka-mi ovce [Test „PFCIgM“), test byl popsán vpublikaci podle A. J. Cunningham a další,Immunology 14, str. 599 až 601 (1968), vdávkách 10 až 100 mg/kg při perorálnímpodání má sloučenina statisticky významnýimunostimulační účinek, jak je možno měřitzpožděnou hypersensibilitou při použití čer-vených krvinek ovce podle publikace T. E.Miller a další, Journal of the National Can-cer Institute, 51 (č. 5), str. 1 669 až 1676(1973). J. Pokusy se sloučeninou CRL 41 262 (produkt z příkladu 14)

Neuropsychofarmakologické účinky slou-čeniny CRL 41 247 byly sledovány způso-bem, popsaným svrchu pro sloučeninu CRL41 224, sloučenina CRL 41 247 však byla sle-dována v roztoku v destilované vodě o pH 4,5 až 5,5. I. Toxicita Při intraperitoneálním podání u myšíchsamců má sloučenina CRL 41 247 hodnotuDLo vyšší než 512 mg/kg a hodnotu DL60 při-bližně řádu 1 000 mg/kg. II. Působení na ústřední nervovou soustavu

Sloučenina CRL 41 247 má pouze ve vyso-kých dávkách mírné antidepresivní účinky,které jsou zřejmé z mírného antagonismuhypothermie po apomorfinu a oxotremorinu,avšak nikoliv po serepinu a snížením dobyimobility ipo pobytu v nádobě s vodou, slou-čenina má také stimulační účinky, kteréjsou zřejmé ze zvýšení motorické aktivitymyši po pobytu v nádobě a po dušení.

Mimoto má sloučenina CRL 41 247 ve vy- sokých dávkách sama hypothermické účin- ky, a to —3,3 °C po 30 minutách po intra-peritoneálním podání dávky 256 mg/kg tétolátky, mimoto působí snížení křečí po elek-trošoku a potencializaci stereotypie po po-dání amfetaminu. III. Imunologické vlastnosti

Sloučenina CRL 41 247 stimuluje aktivitubuněk při pokusech, prováděných podlesvrchu uvedené publikace T. E. Miller a dal-ších. L. Pokusy, prováděné se sloučeninami zpříkladů 1 až 5

Intraperitoneálně byly podány sloučeniny CRL 41152 (příklad 1), CRL 177 (přiklaď2), CRL 41192 (příklad 3), CRL 41 212 (příklad 4) a CRL 41 217 (příklad 5), vyrobené způsobem podle vynálezu. Všech-ny tyto látky mají následující účinky: i) stimulační účinky, které, je možno pro-kázat: — excitací s hyperreaktivitou u myši, — zvýšením spontánní pohyblivosti u myši, — návratem motorické aktivity: u myši,, kte-rá si zvykla na pobyt v nádobě, — zlepšením návratu motorické aktivity· umyši po dušení, — stereotypními pohyby u krysy, — antagonismem spavosti po barbiturátecha — potencializaci stereotypie,. vyvolané po-dáním appomorfinu nebo amfetaminu; ii) antideresivní účinky, a to — antagonismus hypothermie, vyvolané a-pomorfinem, oxotremorinem nebo reser-pinem a — snížení imobility při „zoufalém“ chová-ní; iii) účinky, které je možno připsat adre-nergní periferní stimulaci: — rozšíření zornice, — antagonismus poklesu víčka po reserpi-nu, — antagonismus třesů po oxotremorinu. Příznaky iii), jakož i další příznaky «- -adrenergní stimulace, například slinění avystoupení očních bulbů nejsou přítomny. Všechny svrchu uvedené sloučeniny se od-lišují od látek typu amfetaminu tím, žestereotypní pohyby, které vyvolávají u kry-sy, není možno potlačit předběžnou injekcíα-methyltyrosinu (což je látka, která bloku-

Claims (2)

1. 217087 23 2B je produkci katecholaminu a brání tedy ob-jevení stereotypie po amfetaminu). Mimoto sloučeniny CRL 41152, CRL41177, CRL 41212 a CRL 41217 na rozdílod sloučeniny CRL 41192 a od amfetamino-vých látek nezvyšují toxicitu u myší, cho-vaných po skupinách ve srovnání s toxicitouu myší, které jsou chovány jednotlivě. Sloučeniny CRL 41152, CRL 41192 a CRL41 212 mají protikřečové účinky v případěkřečí, které byly vyvolány zejména elek-trickým šokem, kdežto sloučeniny CRL41177 a CRL 41217 ještě zvyšují křečovýúčinek elektrického šoku. Mimoto v případě, že se krysím samcůmpodá sloučenina CRL 41177 přímo do ža-ludku v roztoku v destilované vodě v cel- kovém objemu 20 ml/kg, je možno prokázatvliv této látky i) spontánní motorickou aktivitu aiij na interakci s barbitalem, přičemž ten- to účinek je vyjádřenější než při intra-peritoneálním podání. Pro klinické podání se považuje sloučeni-na CRL 41152 za výborný lék proti depresiu lidí ve formě želatinových kapslí nebo veformě tablet vždy v dávce 5 mg účinné lát-ky, tyto tablety nebo kapsle jsou určeny propodání dvakrát denně. Sloučenina CRL41177 je rovněž velmi dobrým léčivem protidepresi ve formě tablet nebo želatinovýchkapslí s obsahem 2 mg účinné látky, podá-vají se 2 až 3 tablety nebo kapsle denně. PŘEDMĚT VYNALEZU
2. 1. Způsob výroby derivátů l-(acetylami-nofenyl)-2-aminopropanonu obecného vzor-ce I

   kde Rt znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíkunebo cyklopropyl, R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1až 4 atomech uhlíku, nebo Ri a R2 tvoří spolu s atomem dusíku nanějž jsou vázány, dusíkatý heterocyklickýkruh, a to pyrrolidinový, morfolinový, thio- CO-CH U) morfolinový, piperidinový, 4-methylpiperazi-nový, skupina CH3CONH— se nachází v po-loze 3 nebo 4 a Y a Z stejné nebo různé, znamenají atomvodíku nebo atom chloru,jakož i edičních solí těchto sloučenin, vy-značující se tím, že se uvede v reakci halo-genovaný derivát obecného vzorce CHjCONH -^Q-COCW(C^) áatz (lil) ♦ kde Y a Z mají svrchu uvedený význam, Hal znamená atom chloru nebo bromu, a skupina CH3CONH— se nachází v poloze 3nebo 4, s aminem obecného vzorce IV HNR1R2 (IV) kde Ri a Rž mají svrchu uvedený význam, přiteplotě 15 °C až teplotě varu reakční směsipo dobu V2 hodiny, při přebytku aminu 0-becného vzorce IV 11a 1 mol halogenované-ho derivátu obecného vzorce III a získanýprodukt se popřípadě převede na svou adič-ní sůl reakcí s kyselinou.