FR2569193A2 - Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation - Google Patents
Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2569193A2 FR2569193A2 FR8412963A FR8412963A FR2569193A2 FR 2569193 A2 FR2569193 A2 FR 2569193A2 FR 8412963 A FR8412963 A FR 8412963A FR 8412963 A FR8412963 A FR 8412963A FR 2569193 A2 FR2569193 A2 FR 2569193A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- acetylaminophenyl
- crl
- propanone
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- -1 pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperidino, hexamethyleneimino, piperazino, 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 27
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 19
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 19
- 230000009471 action Effects 0.000 description 18
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 14
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 14
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 14
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 13
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 13
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 11
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 5
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 5
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 5
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 5
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 4
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- ICEOFBNTFFKCED-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethylamino)propanoyl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ICEOFBNTFFKCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YLSKXOORRICBCF-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)propan-2-one Chemical compound CC(C)NCC(C)=O YLSKXOORRICBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- ZGSLFMOFIPOUFY-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-dichloro-4-[2-(propan-2-ylamino)propanoyl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(C)C(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 ZGSLFMOFIPOUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJTUNHSMXLMCS-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylpropanoyl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(NC(C)=O)C(Cl)=CC=1C(=O)C(C)N1CCCC1 HCJTUNHSMXLMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJBXFCNGGGADT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-oxopropyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 XLJBXFCNGGGADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMYRHWMWHIFDV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-piperidin-1-ylpropanoyl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1C(=O)C(C)N1CCCCC1 LSMYRHWMWHIFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWOYKSHCZQXRN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoyl]phenyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 MBWOYKSHCZQXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE ADDITION CONCERNE EN TANT QUE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX DES DERIVES DE 1-(ACETYLAMINOPHENYL)-2-AMINO-PROPANE CHOISIS PARMI L'ENSEMBLE CONSTITUE PAR: A.LA 1-(4-ACETYLAMINOPHENYL)-2-ETHYLAMINO-PROPANONE; B.LES COMPOSES DE FORMULE AR-CO-CH(CH)-NRR DANS LAQUELLE:-R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE EN C-C, OU UN GROUPE CYCLOALKYLE EN C-C;-R REPRESENTE L'ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C;-R ET R CONSIDERES ENSEMBLE PEUVENT FORMER AVEC L'ATOME D'AZOTE AUQUEL ILS SONT LIES UN GROUPE N-HETETOCYCLIQUE DE 5 A 7 SOMMETS SUSCEPTIBLE I DE COMPORTER UN SECOND HETEROATOME NOTAMMENT CHOIS PARMI N, O ET S, ET II D'ETRE SUBSTITUE, LEDIT GROUPE HETEROCYCLIQUE NRR ETANT NOTAMMENT CHOISI PARMI L'ENSEMBLE CONSTITUE PAR LES GROUPES PYRROLIDINO, MORPHOLINO, THIOMORPHOLINO, PIPERIDINO, HEXAMETHYLENEIMINO, PIPERAZINO, 4-METHYL-PIPERAZINO, 4-(B-HYDROXYETHYL)-PIPERAZINO, 4-PHENYLPIPERAZINO, 4-(P-CHLOROPHENYL)-PIPERAZINO); -AR REPRESENTE UN GROUPE ACETYLAMINOPHENYLE DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) OU X EST CHCONH, ET Y ET Z QUI PEUVENT ETRE IDENTIQUES OU DIFFERENTS REPRESENTENT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE; C.LEURS SELS D'ADDITION. CES NOUVEAUX PRODUITS SONT UTILES EN THERAPEUTIQUE. L'ADDITION CONCERNE EGALEMENT LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
Description
Dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation.
La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux dérivés en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNC), d'une part, et leur procédé de préparation, d'autre part.
Dans la demande principale (déposée en France le 14.10.1983 sous le NO 83 16408) on a décrit des 1 - (4 acétylaminophényl) - 2 - amino - propanones de formule
Ar' - CO - CH (CH3) - NH - R (lo) (où R est un groupe alkyle en C1 - C4 ; et Ar' est un groupe acétylaminophényle.
Ar' - CO - CH (CH3) - NH - R (lo) (où R est un groupe alkyle en C1 - C4 ; et Ar' est un groupe acétylaminophényle.
<tb> de <SEP> formule
<tb> <SEP> CH3CONH
<tb> où X' est un atome d'hydrogène ou d'halogène) et leurs sels d'addition, en tant que produits industriels, leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antidépresseurs et stimulants i SNC, et, leur procédé de préparation.
<tb> <SEP> CH3CONH
<tb> où X' est un atome d'hydrogène ou d'halogène) et leurs sels d'addition, en tant que produits industriels, leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antidépresseurs et stimulants i SNC, et, leur procédé de préparation.
On préconise à présent de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl)-2 - amino - propanone qui sont utiles en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés agissent tous sur le SNC, en particulier en tant qu'agents antidépresseurs.8 .côté des propriétés antidépressives communes à l'ensemble on constate que ces dérivés présentent des effets stimulants (ou excitants) sur le
SNC. Par ailleurs certains de ces dérivés possèdent des effets immunologiques et/ou cardiovasculaires qui sont bénéfiques comme indiqué ci-après.
SNC. Par ailleurs certains de ces dérivés possèdent des effets immunologiques et/ou cardiovasculaires qui sont bénéfiques comme indiqué ci-après.
Les nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone que l'on préconise ici sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a/ la 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - éthylamino - propanone b/ les composés de formule
Ar - CO - CH (CH3) - NR1R2 (I)
dans laquelle,
- R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe cycloalkyle en C3-C ;; - R2 représente l'atome d'hydrogène ou ur groupe alkyle en Cl-C4 - R1 et R2 considérés ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N - hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptibles (i) de comporter un second hétéroatome notamment@choi- si parmi N, O et S, et (ii) d'être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipëridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-(ss-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl )-pipérazino) - Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule
où X est CH3CONH, et, Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition supplémentaire que R1 ne représente pas un groupe alky-le en C1 - C4 quand simultanément R2 = Z = H, Y = H ou 3 -C1, et, X = 4 - CH3CONH ; et, c/ leurs sels d'addition.
Ar - CO - CH (CH3) - NR1R2 (I)
dans laquelle,
- R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe cycloalkyle en C3-C ;; - R2 représente l'atome d'hydrogène ou ur groupe alkyle en Cl-C4 - R1 et R2 considérés ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N - hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptibles (i) de comporter un second hétéroatome notamment@choi- si parmi N, O et S, et (ii) d'être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipëridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-(ss-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl )-pipérazino) - Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule
où X est CH3CONH, et, Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition supplémentaire que R1 ne représente pas un groupe alky-le en C1 - C4 quand simultanément R2 = Z = H, Y = H ou 3 -C1, et, X = 4 - CH3CONH ; et, c/ leurs sels d'addition.
Parmi les groupes alkyle en C1 - C4 inclus dans les définitions des groupes R1 et R2 on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 , C(CH3)3, CH(CH3)CH2CH3,
CH2CH(CH3)2 et CH2CH2CH2CH3.
CH2CH(CH3)2 et CH2CH2CH2CH3.
Parmi les groupes cycloalkyle en C3 ~ C6 inclus dans la définition du groupe R1, on peut mentionner notamment les groupes cyclopropyle, cyclo?enty'e et cyclohexyle.
Les groupes WR1R2 N - hétérocycliques qui conviennent selon l'invention sont avantageusement saturés. ils comprennent de 5 à 7 sommets, peuvent comporter un second hétéroatome choisi parmi l'ensemble constitué par N, O et S, et, peuvent etre subs titués notamment par des groupes alkyle en C1-C4, hydroxyalkyle en C1 - C4 (notamment CH2CH20H), aryle ou halogénoaryle (notamment phényle et 4 - chlorophényle).
Parmi les atomes d'halogène inclus dans les définitions des groupes Y et Z on peut notamment citer F, C1 et Br qui conviennent, l'atome d'halogène préféré étant ici cul
Les groupes Ar préférés sont les groupes 4 - acétylaminophényle, 4 - acétylamino - 3 - chlorophényle, 4 - acétylamino - 3,5 - dichlorophényle, 3-acétylaminophényle et 3-acétylamino-4-chlorophényle.
Les groupes Ar préférés sont les groupes 4 - acétylaminophényle, 4 - acétylamino - 3 - chlorophényle, 4 - acétylamino - 3,5 - dichlorophényle, 3-acétylaminophényle et 3-acétylamino-4-chlorophényle.
Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une des bases libres susvisées avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres susvisées, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer lCH3 et CîCH3 . D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium.
Un certain nombre de composés selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après
Les pointsde fusion qui ont été donnés sont des points de fusion instantanée déterminés au banc Kofler. Par commodité on a incorporé dans le tableau I les composés décrits dans la demande principale (exemples 1 - 5).
Les pointsde fusion qui ont été donnés sont des points de fusion instantanée déterminés au banc Kofler. Par commodité on a incorporé dans le tableau I les composés décrits dans la demande principale (exemples 1 - 5).
TABLEAU I
produit <SEP> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> NR1R2 <SEP> F( C)
<tb> Ex1(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 152 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 240
<tb> Ex2(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 177 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHC(CH3)3 <SEP> (b)
<tb> Ex3(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 192 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 260
<tb> Ex4(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 212 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH(CH2)2CH3 <SEP> 230(c)
<tb> Ex5(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 217 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> (d)
<tb> Ex6(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 219 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> pyrrolidino <SEP> 260
<tb> Ex7(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 220 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> 5-Cl <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> (b)
<tb> Ex8(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 224 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH2CH3 <SEP> 230(c)
<tb> Ex9(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 232 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> 252(c)
<tb> Ex10(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 236 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> morpholino <SEP> 255(c)
<tb> Ex11(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 240 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> pipéridino <SEP> 240(c)
<tb> TABLEAU I (suite et fin)
<tb> Ex1(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 152 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 240
<tb> Ex2(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 177 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHC(CH3)3 <SEP> (b)
<tb> Ex3(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 192 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 260
<tb> Ex4(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 212 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH(CH2)2CH3 <SEP> 230(c)
<tb> Ex5(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 217 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> (d)
<tb> Ex6(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 219 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> pyrrolidino <SEP> 260
<tb> Ex7(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 220 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> 3-Cl <SEP> 5-Cl <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> (b)
<tb> Ex8(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 224 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH2CH3 <SEP> 230(c)
<tb> Ex9(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 232 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> 252(c)
<tb> Ex10(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 236 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> morpholino <SEP> 255(c)
<tb> Ex11(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 240 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> pipéridino <SEP> 240(c)
<tb> TABLEAU I (suite et fin)
Produit <SEP> N <SEP> de <SEP> Code <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> NR1R2 <SEP> F( C)
<tb> Ex12(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 242 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> #-CH3 <SEP> 230(C)
<tb> Ex13(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 245 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH-# <SEP> 200(c)
<tb> Ex14(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 247 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 200-210(c)
<tb> Ex15(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 254 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 250(c)
<tb> Ex16(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 259 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> 250(c)
<tb> Ex17(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 262 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 245(c)
<tb> Ex18(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 267 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 220(c)
<tb> Ex19(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 269 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 250
<tb> Ex20(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 277 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH(CH2)2CH3 <SEP> 220(c)
<tb> Notes (a) : chlorhydrate ;
(b) : le point de fusion est supérieur à 260 C ;
(c) : avec décomposition ;
(d) : le point de fusin est supérieur à 250 C ;
(e) : dichlorhydrate.
<tb> Ex12(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 242 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> #-CH3 <SEP> 230(C)
<tb> Ex13(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 245 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH-# <SEP> 200(c)
<tb> Ex14(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 247 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 200-210(c)
<tb> Ex15(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 254 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCH(CH3)2 <SEP> 250(c)
<tb> Ex16(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 259 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> 250(c)
<tb> Ex17(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 262 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 245(c)
<tb> Ex18(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 267 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 220(c)
<tb> Ex19(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 269 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> 250
<tb> Ex20(a) <SEP> CFL <SEP> 41 <SEP> 277 <SEP> 4-CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> NH(CH2)2CH3 <SEP> 220(c)
<tb> Notes (a) : chlorhydrate ;
(b) : le point de fusion est supérieur à 260 C ;
(c) : avec décomposition ;
(d) : le point de fusin est supérieur à 250 C ;
(e) : dichlorhydrate.
La demande principale et la présente addition concernent dans leur ensemble de nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) 2 - amino - propanone de formule
Ar - CO - CH(CH3) - NR1R2 (II) (dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquelils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets, susceptible de comporter un second hétéroatome tel que N, O ou S, et, susceptible d'être substitué ; Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule
où X est CH3CONH, Y est H ou halogène et Y est H ou halogène), et leurs sels d'additions, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
Ar - CO - CH(CH3) - NR1R2 (II) (dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 ; R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquelils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets, susceptible de comporter un second hétéroatome tel que N, O ou S, et, susceptible d'être substitué ; Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule
où X est CH3CONH, Y est H ou halogène et Y est H ou halogène), et leurs sels d'additions, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
Les nouveaux dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. On préconise, pour préparer ces dérivés, deux méthodes de synthèse schématisées par les réactions suivantes
Variante A
Variante A
Variante B
<SEP> t <SEP> n <SEP> acétylati n > <SEP> ArCOCHNRlR2
<tb> <SEP> t <SEP> CH3 <SEP> R, <SEP> acétylation <SEP> ArCOCHNR,R,
<tb> H2N <SEP> Coe,HNR1R2 <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> (V)
<tb>
La variante A consiste a faire réagir un dérivé halogène de formule III (où Ar est défini comme indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br et de préférence
Cl pour le rendement) avec une amine de formule IV (où Rl;;et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus.
<tb> <SEP> t <SEP> CH3 <SEP> R, <SEP> acétylation <SEP> ArCOCHNR,R,
<tb> H2N <SEP> Coe,HNR1R2 <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> (V)
<tb>
La variante A consiste a faire réagir un dérivé halogène de formule III (où Ar est défini comme indiqué ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br et de préférence
Cl pour le rendement) avec une amine de formule IV (où Rl;;et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus.
De préférence on utilisera plus d'une mole de IV pour une mole de III, l'amine IV intervenant simultanément en tant que réactif et solvant ou co-solvant de la réaction. Ladite réaction de la 1 - (acétylaminophényl) - 2 - halogéno - propanone III avec l'amine IV est avantageusement effectuée selon la variante A pendant au moin 0,5 h à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel.
La variante B consiste à soumettre un dérivé de 1 - (aminophényl) - 2 - amino - propanone de formule V (où Y, Z,
R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction d'avec tylation au moyen d un agent d'acétylation en excès par rapport aux conditions stoechiométriques choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures d'acétyle ( de préférence CH3COC1 pour le rendement) et l'anhydride de l'acide acétique (CH3CO)20. Les composés de formule
V sont décrits dans la demande NO 84 de ce jour de la Demanderesse
De façon avantageuse on fera réagir, selon la variante B, le dérivé de formule V dans CH3COC1 pendant au moins 2 heures à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison d'au moins 2 n;ole3 de CH3COC1 (de préférence 3 à 5 moles de GH3COC1 ) pour 1 mole de V.
R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction d'avec tylation au moyen d un agent d'acétylation en excès par rapport aux conditions stoechiométriques choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures d'acétyle ( de préférence CH3COC1 pour le rendement) et l'anhydride de l'acide acétique (CH3CO)20. Les composés de formule
V sont décrits dans la demande NO 84 de ce jour de la Demanderesse
De façon avantageuse on fera réagir, selon la variante B, le dérivé de formule V dans CH3COC1 pendant au moins 2 heures à la température de reflux du milieu réactionnel, à raison d'au moins 2 n;ole3 de CH3COC1 (de préférence 3 à 5 moles de GH3COC1 ) pour 1 mole de V.
D'une manière générale on préfère mettre en oeuvre la variante A plutôt que la variante B pour la synthèse de l'ensemble des dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone. La variante B n'intervient en pratique que pour les composés Y=Z=halogène.
Les présents dérivés de 1 - (acétylaminophényl) - 2 amino - propanone sont utiles en thérapeutique. ils agissent'tous sur le SNC, plus précisément en tant qu'agents antidépresseurs.
Ils présentent dans leur profil neuropsychopharmacologique une composante stimulante ou excitante. Certains de ces dérivés présentent en outre, à côté de ces effets sur le SNC, des propriétés immunologiques intéressantes ; en particulier les produits des exemples 7 (CRL 41 220), 12 (CRL 41 242), 14(CRL 41.247), 15 (CRL) 41 254) et 17 (CRL 41 262) ont des effets immuno-modulateurs bénéfiques dans le traitement des patients ayant une réaction immunitaire insuffisante, les produits les plus intéressants eu égard à leurs propriétés immunologiques étant les produits des exemples 7 (CRL 41 220), 12 (CRL 41 242) et 17 (CRL 41 262).
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 1 - (acétylaminophényl) - 2 - amino - propanone ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif.
Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui -va suivre, d'une part, d'exemple de préparation, et, d'autre part, de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration.
PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylamino - 3,5 - dichlorophényl) - 2 - isopropylamino - propanone.
(Exemple 7 ; NO de Code : CRL 41 220)
On dissout 28 g de dichlorhydrate de 1 - (4-aminophényl)2 - isopropylamino - propanone dans 100 ml d'eau distillée. Dans cette solution maintenue à 10 C on ajoute 0,2 mole de C12 par barbotage. On agite pendant 2 heures puis évapore à sec sous vide.
On dissout 28 g de dichlorhydrate de 1 - (4-aminophényl)2 - isopropylamino - propanone dans 100 ml d'eau distillée. Dans cette solution maintenue à 10 C on ajoute 0,2 mole de C12 par barbotage. On agite pendant 2 heures puis évapore à sec sous vide.
Le résidu d'évaporation, qui est solide et de couleur brune, est repris dans l'acide acétique et donne par recristallisation 11 g (rendement : 35 %) de dichlorhydrate de 1 - (4 - amino - 3,5 dichlorophényl) - 2 - isopropylamino - propanone.
Finst > 260 C.
On porte au reflux pendant 4 heures un mélange des 11 g du produit ainsi obtenu avec 50 ml de CH3COC1 . On évapore ensuite l'excès de chlorure d'acétyle sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par de l'éthanol pour donner 9 g (rendement : 25 %) de
CRL 41 220.
CRL 41 220.
Finst > 260 C
PREPARATION II :
Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 éthylamino - propanone.
PREPARATION II :
Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 éthylamino - propanone.
(Exemple 8, N de Code : CRL 41 224) a/ 1 - (4 - Acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone.
On coule en 40 minutes 92 g (0,72 mole) de chlorure de 2 - chloropropionyle [C@-CO-CHCl-CH3] dans une suspension constituée par 54 g (0,40 mole) d'acétanilide, 160 g (1,20 mole) de chlorure d'aluminium et 400 ml de sulfure de carbone. On chauffe pendant 1 heure au reflux puis verse le milieu réactionnel sur un mélange eau - glace acidulé avec de l'acide HCl dilué, et agite ensuite pendant une nuit à la température ambiante (15 -25 C).
Le précipité formé est recueilli par filtration puis purifié par recristallisation dans le benzène pour donner 78 g (rendement 86,5 %) de 1 - (4 - acétylaminophényl) 2 - chloro - propanone.
Finst = 120 C.
On chauffe vers 60 - 70 C pendant 1 heure une solution de 25 g (0,11 mole) de 1 - (4-acétylaminophényl) - 2 - chloro propanone dans 164 ml (1,10 mole) d'éthylamine en solution aqueuse à 330 g/l. On évapore l'excès d'éthylamine sous pression réduite1 extrait le résidu d'évaporation par plusieurs fractions d'acétate - d'éthyle, puis traite la phase acétate d'éthyle séchée au moyen d'éthanol chlorhydrique. Le précépité formé est purifié par lavage à chaud dans de l'éthanol anhydre pour donner 13,3 g (rendement du stade b : 44,7 % ; rendement global : 38,7 %) de CRL 41 224.
Finst. 2300C (avec décomposition).
PREPARATION III.
Obtention du chlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 pipéridino - propanone.
(Exemple 11 ; N de Code : CRL 41 240)
On agite pendant 1 heure à la température nature ambiante (15-250C) puis pendant 0,5 heure au reflux:une solution-constituée par 18 g (0,0798 mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro propanone, 78,8 ml (0,7980 mole) de pipéridine et 50 ml d'eau. On évapore sous pression réduite jusqu'à siccité, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant pour donner 25 g d'une huile de couleur brun - orangé. Cette huile est traitée dans de l'acétate d'éthyle par de l'éthanol chlorhydrique.
On agite pendant 1 heure à la température nature ambiante (15-250C) puis pendant 0,5 heure au reflux:une solution-constituée par 18 g (0,0798 mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro propanone, 78,8 ml (0,7980 mole) de pipéridine et 50 ml d'eau. On évapore sous pression réduite jusqu'à siccité, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle avec de l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant pour donner 25 g d'une huile de couleur brun - orangé. Cette huile est traitée dans de l'acétate d'éthyle par de l'éthanol chlorhydrique.
Après purification par cristallisation et traitement au noir de carbone (noir CXA) dans l'éthanol anhydre, on obtient 19,8 g (rendement : 79,9 %) de CRL41 240. F. = 240 C (avec décomposition).
PREPaRATION IV
Obtention du dichlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 (4 - méthylpipérazino) - propanone.
PREPaRATION IV
Obtention du dichlorhydrate de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 (4 - méthylpipérazino) - propanone.
(Exemple 12; N de Code : CRL 41 242)
On agite pendant 1 heure à la température ambiante puis pendant 0,5 heure au reflux un mélange de 18,5 g (0,0 82mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone et de 91 ml (0,820 mole) de 4 - méthylpipérazine dans 60 ml H20. On reprend le milieu réactionnel avec 100 ml H20 et isole par filtration 11,6 g de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - (4 - méthylpipérazino) propanone (F. = 900C).
On agite pendant 1 heure à la température ambiante puis pendant 0,5 heure au reflux un mélange de 18,5 g (0,0 82mole) de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone et de 91 ml (0,820 mole) de 4 - méthylpipérazine dans 60 ml H20. On reprend le milieu réactionnel avec 100 ml H20 et isole par filtration 11,6 g de 1 - (4 - acétylaminophényl) - 2 - (4 - méthylpipérazino) propanone (F. = 900C).
La base libre ainsi obtenue est dissoute dans l'éthanol anhydre, traitée au noir de carbone (noir CXA) puis avec de l'éthanol chlorhydrique. Le précépité formé est isolé par filtration pour donner 14,1 g (rendement : 47,5 %) de CRL 41 242. Finst =230 C (avec décomposition).
PREPARATION V
Obtention du chlorhydrate de 1 - (4-acétylamino-3-chlorophényl)-2- pyrrolidino - propanone.
Obtention du chlorhydrate de 1 - (4-acétylamino-3-chlorophényl)-2- pyrrolidino - propanone.
(Exemple 6 ; N de Code : CRL 41 219) al 1 - (4 - Acétylamino - 3 - chlorophényl) - 2 - chloro - propanone
On met en suspension 45 g (0,199 mole) de 1 - (4 acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone dans 400 ml de CHCl3.
On met en suspension 45 g (0,199 mole) de 1 - (4 acétylaminophényl) - 2 - chloro - propanone dans 400 ml de CHCl3.
On introduit 0,2 mole de C12 par barbotage. On obtient une solution jaune que l'on évapore à sec. Par recristallisation dans le toluène du résidu d'évaporation on obtient 26 g (rendement : 50 %) de 1 - (4 - acétylamino - 3 - chlorophényl) - 2 - chloro - propanone.
Finst. = 118 C.
b/ CRL 41 219
On dissout 26 g de 1 - (4 - acétylamino - 3 - chlorophé= nyl) - 2 - chloro - propanone dans un mélange de 100 ml de pyrrolidine et 20 ml d'eau. On porte au reflux pendant 2 heures, évapore sous vide la pyrrolidine en excès. Le résidu d'évaporation, qui est huileux, est repris dans C2H50H et précipité au moyen de HC1 gazeux. On obtient 8 g (rendement : 24 %) de CRL 41 219.
On dissout 26 g de 1 - (4 - acétylamino - 3 - chlorophé= nyl) - 2 - chloro - propanone dans un mélange de 100 ml de pyrrolidine et 20 ml d'eau. On porte au reflux pendant 2 heures, évapore sous vide la pyrrolidine en excès. Le résidu d'évaporation, qui est huileux, est repris dans C2H50H et précipité au moyen de HC1 gazeux. On obtient 8 g (rendement : 24 %) de CRL 41 219.
Finit. = 260 OC.
PREPARATION VI
Obtention du chlorhydrate de 1 - (3 - acétylaminophényl2 - 2 pipéridino - propanone.
Obtention du chlorhydrate de 1 - (3 - acétylaminophényl2 - 2 pipéridino - propanone.
(Exemple 17 ; N de Code : CRL 41 262) al 1 - (3 - Acétylaminophényl) - 2 - bromo - propanone.
Dans une solution de 37 g (0,19 mole) de 1 - ( 3 acétylaminophényl) - propanone dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofuranne et de 300 ml d'éther diéthylique, et en présence d'une trace de AlCl3 on coule à la température ambiante en 2,5 heures 30,4 g (0,19 mole) de brome. On dégaze le milieu réactionnel vers 40 C au moyen d'un courant d'azote et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle pour donner 26,5 g (rendement : 51,6 v) de 1 - (3 - acétylaminophényl) - 2 - bromo - propanone.
Finst. = 133 C.
b/ CRL 41 262.
On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 18,5 g (0,0685 mole) de 1 - (3 - acétylaminophényl) 2 - bromo - propanone, de 68 ml (0,685 mole) de pipéridine et de 45 ml d'eau. On amène le milieu réactionnel à siccité sous pression réduite, reprend le résidu d'évaporation par de l'acétate d'éthyle et élimine l'insoluble par filtration. Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur Na2S04 puis traité avec de l'éthanol chlorhydrique. Le précipité formé est purifié par recristallisation dans le mélange C2H50H - CH3OH (3:5) v/v pour donner 15 g (rendement : 70,7%) de CRL 41 262. F. = 2450C (avec décomposition).
On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention.
A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 224 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 8 ).
Dans l'étude neuropsychopharmacologique qui suit, le CRL 41 224 en solution dans de l'eau distillée (pH6) a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat mâle.
I. TOXICITE
Chez la souris mâle la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 256 mg/kg et inférieure à 512 mg/kg.
Chez la souris mâle la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 256 mg/kg et inférieure à 512 mg/kg.
II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES
Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 224. On constate
1 / chez la souris
- aux doses de 2 et 8 mg/kg
des comportement, réactivités, variations
du diamètre pupillaire et de la température
rectale sensiblement comparables à
ceux du lot témoin ne recevant que de l'eau
distillée - à la dose de 32 mg/kg,
- une excitation pendant 3 h,
- des stéréotypies durant entre 2 et 3 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire entre 2 et
3h;; - a la dose de 128 mg/kg,
- une excitation pendant 3 h,
- des stéréotypies durant entre 2 et 3 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire pendant 24 h,
- une hyperthermie entre 2 et 3-h (+ 0,9 C),
et
- une mydriase modérée pendant 3 h 20/ chez le rat, - à la dose de 1 mg/kg,
- une mydriase brève se manifestant 0,5 h
après administration du CRL 41 224 - à la dose de 4 mg/kg,
- une mydriase durant 2 h - à la dose de 16 mg/kg,
- des stéréotypies pendant 3 h,
- une mydriase durant 3 h, - à la dose de 64 mg/kg,
- une excitation pendant 1 h,
- des stéréotypies pendant 3 h,
- une piloérection pendant 1 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire pendant 3 h,
- une hyperthermie pendant 3 h (+1,5 C);
et
- une mydriase pendant 3 h.
Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 224. On constate
1 / chez la souris
- aux doses de 2 et 8 mg/kg
des comportement, réactivités, variations
du diamètre pupillaire et de la température
rectale sensiblement comparables à
ceux du lot témoin ne recevant que de l'eau
distillée - à la dose de 32 mg/kg,
- une excitation pendant 3 h,
- des stéréotypies durant entre 2 et 3 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire entre 2 et
3h;; - a la dose de 128 mg/kg,
- une excitation pendant 3 h,
- des stéréotypies durant entre 2 et 3 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire pendant 24 h,
- une hyperthermie entre 2 et 3-h (+ 0,9 C),
et
- une mydriase modérée pendant 3 h 20/ chez le rat, - à la dose de 1 mg/kg,
- une mydriase brève se manifestant 0,5 h
après administration du CRL 41 224 - à la dose de 4 mg/kg,
- une mydriase durant 2 h - à la dose de 16 mg/kg,
- des stéréotypies pendant 3 h,
- une mydriase durant 3 h, - à la dose de 64 mg/kg,
- une excitation pendant 1 h,
- des stéréotypies pendant 3 h,
- une piloérection pendant 1 h,
- une augmentation de la réactivité au tou
cher et du tonus musculaire pendant 3 h,
- une hyperthermie pendant 3 h (+1,5 C);
et
- une mydriase pendant 3 h.
III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE
1/ chez la souris
Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'oppose à l'hy- pothermie induite par l'apomorphine sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies.
1/ chez la souris
Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'oppose à l'hy- pothermie induite par l'apomorphine sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies.
2/ chez le rat
Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant 1 'in- jection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine.
Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant 1 'in- jection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine.
IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE
L'amphétamine (2mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 minutes après ladministråticn
CRL 41 224. On constate que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques.
L'amphétamine (2mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 minutes après ladministråticn
CRL 41 224. On constate que, à la dose de 16 mg/kg, mais surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques.
V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE
Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224.
Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 224.
On note que dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 41 224 s'oppose à l'hypothermie induite par la réserpine. Cet antagonisme est important pour les doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, et que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue l'intensité du ptosis réserpinique.
VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE
Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine.
Le CRL 41 224 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine.
1/ Action sur latemérature
On constate que, aux doses de 2 mg/kg, 8 mg/kg, mais surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'opposeà 1' action hypothermisante de ltoxotrémorine.
On constate que, aux doses de 2 mg/kg, 8 mg/kg, mais surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 s'opposeà 1' action hypothermisante de ltoxotrémorine.
2/ Action sur les tremblements
On constate que, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, mais surtout 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue nettement l'intensité des tremblements induits par
-3/ Action sur les symptômes cholinergiques périphériques
On observe que le CRL 4I 224 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine.
On constate que, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, mais surtout 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue nettement l'intensité des tremblements induits par
-3/ Action sur les symptômes cholinergiques périphériques
On observe que le CRL 4I 224 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine.
VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELEC-
TROCHOC.
TROCHOC.
Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 minutes après l'administration de CRL 41 224.
On constate que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 entraine une augmentation du nombre de passages punis, ne provoque pas d'incapacité motrice majeure, n'aggrave pas les effets convulsivants et ne modifie pas les effets létaux de l'électrochoc.
VIII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE
0,5 h après avoir reçu le CRL 41 224, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes.
0,5 h après avoir reçu le CRL 41 224, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes.
On observe que, à la dose de 8 mg/kg et surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 augmente l'activité motrice spontanée de la souris.
IX.ACTION SUR LtAGRESSIVITE INTERGROUPES
Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 224. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Le test est pratiqué pour moitié sur les souris habituelles (NMRI, C.E.R. Janvier) et pour moitié sur des souris NMRI (Iffa
Credo).
Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 224. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Le test est pratiqué pour moitié sur les souris habituelles (NMRI, C.E.R. Janvier) et pour moitié sur des souris NMRI (Iffa
Credo).
On constate que, à la dose de 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue le nombre de combats.
X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS
AGENTS.
AGENTS.
1/ Motilité réduite par habituation à l'enceinte
Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 224. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demiheure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes.
Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 224. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demiheure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes.
On observe que, aux doses de 32 mg/kg et de 128 mg/kg, le
CRL 41 224 entraîne une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte.
CRL 41 224 entraîne une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte.
2/ Motilité réduite par agression hypoxique.
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 224, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigue [dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104Pa) en 90 secondes ; détente de 45 secondes 7, puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes.
On observe que,aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg, et surtout 128 mg/kg, le CRL 41 224 entraîne une amélioration nette de la récupération motrice chez la souris dont-la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite.
3/Anoxie asphyxique
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 224 une demiheure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence).
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 224 une demiheure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence).
On observe que le CRL 41 224 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant.
XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL
Une demi-heure après l'administration de CRL 41224, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg).
Une demi-heure après l'administration de CRL 41224, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg).
On constate que, -dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 41 224 diminue la durée du sommeil barbiturique (l'antagonisme est total pour 32 mg/kg).
XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL"
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 224, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion.
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 224, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion.
On observe que, aux doses de 8 mg/kg et surtout à 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 41 224 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée.
XIII. CONCLUSIONS
I1 résulte de l'ensemble des essais neuropsychopharmacologique ci-dessus que le CRL 41 224 présente des effets
- antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou ltoxotrémorine, et, diminution de la durée de l'immobilité de "désespoir"
- stimulants : excitation chez la souris, présence de mouvements stéréotypés chez la souris et chez le rat, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation de l'activité motrice, amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite, et, reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte ; et,
- stimulants d -adréner & ques périphériques : mydriase et antagonisme du ptôsis réserpinique, piloérection.
I1 résulte de l'ensemble des essais neuropsychopharmacologique ci-dessus que le CRL 41 224 présente des effets
- antidépresseurs : antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou ltoxotrémorine, et, diminution de la durée de l'immobilité de "désespoir"
- stimulants : excitation chez la souris, présence de mouvements stéréotypés chez la souris et chez le rat, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation de l'activité motrice, amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite, et, reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte ; et,
- stimulants d -adréner & ques périphériques : mydriase et antagonisme du ptôsis réserpinique, piloérection.
I1 s'ensuit que le CRL 41 224 se comporte comme un agent antidépresseur du SNC. L'effet antidépresseur est associé, aux mêmes doses, à une composante stimulante nette.
B. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 219 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 6)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 219 a été réalisée comme indiqué ci-dessus pour le CRL 41 224. Les résultats ont été donnés ci-après.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 219 a été réalisée comme indiqué ci-dessus pour le CRL 41 224. Les résultats ont été donnés ci-après.
Chez la souris mâle, par voie intrapéritonéale, la DL-30 (dose mortelle pour 30 % des animaux testés) est de l'ordre de 128 mg/kg, et la DL-50 est de l'ordre de 200 mg/kg environ.
En bref, le CRL 41 219 présente un profil caractérisé par
- des effets stimulants
- chez la souris
- excitation avec hyper-réactivité,
- hyperactivité augmentation de l'activi
té motrice spontanée, reprise de l1ac-
tivité motrice après habituation à l'en
ceinte, amélioration de la récupération
motrice après agression hypoxique, et
augmentation du nombre de passages
punis au test des 4 plaques),
- présence tardive de stéréotypies,
- antagonisme du sommeil barbiturique ;;
- chez le rat
- excitation (avec hyper-réactivité),
- présence de mouvements stéréotypés et
potentialisation des stéréotypies in
duites par l'apomorphine et l'amphéta
mine
- des effets antidépresseurs
- antagonismes des hypothermies induites
par l'apomorphinç la réserpine et ltoxotrémorine,
- diminution de l'immobilité dite de
"désespoir"
- des effets reflétant une stimulation α-
adrénergique périphérique :
- antagonisme du ptôsis réserpine,
- mydriase,
- antagonisme des tremblements provoqués
par ltoxotrémorine.
- des effets stimulants
- chez la souris
- excitation avec hyper-réactivité,
- hyperactivité augmentation de l'activi
té motrice spontanée, reprise de l1ac-
tivité motrice après habituation à l'en
ceinte, amélioration de la récupération
motrice après agression hypoxique, et
augmentation du nombre de passages
punis au test des 4 plaques),
- présence tardive de stéréotypies,
- antagonisme du sommeil barbiturique ;;
- chez le rat
- excitation (avec hyper-réactivité),
- présence de mouvements stéréotypés et
potentialisation des stéréotypies in
duites par l'apomorphine et l'amphéta
mine
- des effets antidépresseurs
- antagonismes des hypothermies induites
par l'apomorphinç la réserpine et ltoxotrémorine,
- diminution de l'immobilité dite de
"désespoir"
- des effets reflétant une stimulation α-
adrénergique périphérique :
- antagonisme du ptôsis réserpine,
- mydriase,
- antagonisme des tremblements provoqués
par ltoxotrémorine.
De plus le CRL 41 219 semble favoriser ou potentialiser les effets des moyens convulsivants (aggravation des effets létaux de l'électrochoc, diminution des délais d'apparition des convulsions et de la mortalité consécutives à une anoxie asphyxique).
Il résulte de l'ensemble de ces résultats que le CRL 41 219 est une substance douée de propriétés antidépressives, stimulantes et éveillantes.
C. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 220 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 7)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 220 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le
CRL 41 224.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 220 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le
CRL 41 224.
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 220 présente les DL-O, DL-30 et DL-50 suivantes
DL-O : supérieure à 128 mg/kg,
DL-30 : de l'ordre de 250 mg/kg environ,
DL-50 : de l'ordre de 500 mg/kg environ.
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 220 présente les DL-O, DL-30 et DL-50 suivantes
DL-O : supérieure à 128 mg/kg,
DL-30 : de l'ordre de 250 mg/kg environ,
DL-50 : de l'ordre de 500 mg/kg environ.
Il. ACTION SUR LE SNC
Le CRL 41 220 présente des effets antidépresseurs et stimulants.
Le CRL 41 220 présente des effets antidépresseurs et stimulants.
III. ACTION CARDIOVASCULAIRE
Quatre chiens (poids moyen : 13,8 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent, par voie intraduodénale, le CRL 41 220 aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence car diaque, le débit artériel de l'artère fémorale, le débit artériel de l'artère vertébrale, la température rectale et/ou cutanée, et, on observe la coloration de la peau et de la bile (recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique).
Quatre chiens (poids moyen : 13,8 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent, par voie intraduodénale, le CRL 41 220 aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence car diaque, le débit artériel de l'artère fémorale, le débit artériel de l'artère vertébrale, la température rectale et/ou cutanée, et, on observe la coloration de la peau et de la bile (recueillie par cathétérisation du cholédoque après ligature du cystique).
On constate que le CRL 41 220, administré par voie intraduodénale
- augmente le débit vertébral dès la dose de
0,5 mg/kg, le débit fémoral à la dose de
1 mg/kg, et la fréquence cardiaque à la dose
de 2,5 mg/kg,
- présente un effet hypotenseur à la dose de
10 mg/kg,
- induit une stimulation respiratoire chez les
4 chiens,
- augmente les températures rectale et cutanée.
- augmente le débit vertébral dès la dose de
0,5 mg/kg, le débit fémoral à la dose de
1 mg/kg, et la fréquence cardiaque à la dose
de 2,5 mg/kg,
- présente un effet hypotenseur à la dose de
10 mg/kg,
- induit une stimulation respiratoire chez les
4 chiens,
- augmente les températures rectale et cutanée.
Les effets de l'isoprénaline, testés après administration introduodénale à la dose cumulée de 19,1 mg/kg de CRL 41 220 n sont pas modifiés en ce qui concerne la fréquence cardiaque, et sont très légèrement modifiés en ce qui concerne la pression artérielle diastolique : avec 10 > ig/kg d'isoprénaline la pression artérielle diastolique passe de 112 mm Hg (i.e. environ 1,49 x 104Pa) à 47 mmHg (i.e. environ 6,26 x 103Pa) au lieu de 158 mmHg (i.e. environ
@ 2,1 x 104Pa) en témoin, et, la fréquence cardiaque passe de 221 battements/min. à 275 battements/min. au lieu de 175 battements/min.
@ 2,1 x 104Pa) en témoin, et, la fréquence cardiaque passe de 221 battements/min. à 275 battements/min. au lieu de 175 battements/min.
à 280 battements/min. en témoin (les chiens étant utilisés en contrôle comme témoins par rapport à -eux-mêmes).
L'hypertension induite par la moradrénaline est diminuée avec 2 2ug/kg de noradrénaline la pression artérielle systolique passe de 202 mmHg (i.e. environ 2,69 x 104Pa) à 272 mmHg (i.e. envi- ron 3,62 x 104Pa) après administration intraduodénale de CRL 41 220, au lieu de 199 mmHg (i.e. environ 2,65 x 104Pa) à 323 mmHg (i.e.
environ 4,3 x 104Pa) en témoin.
En bref le CRL 41 220 agit en tant que hypotenseur (les effets hypotenseurs résultant de la diminution de la pression artérielle diastolique). Comme l'injection de 1 mg/kg de propanolol en fin d'essai supprime tous les effets du CRL 41 220, on présume que ce produit agit sur le système cardiovasculaire en stimulant les récepteurs - adrénergiques.
IV. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES
Le test des cellules formant des plages de lyses selon la technique de A.J. CUNNINGHAM et al. ("Further improvements in the plaque technique for detecting single antibody forming cells"),
Immunology 14, pages 599-601 (1968), et la mesure de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton selon la technique de T.E. MILLER et al. ("Immunopotentiation with BCG II modulation of the response to sheep blood cells"), Journal of the National Cancer Institute 51, (N 5), pages 1669-1676 (1973), ont permis de mettre en évidence le pouvoir stimulant immuno-modulateur du CRL 41 220.
Le test des cellules formant des plages de lyses selon la technique de A.J. CUNNINGHAM et al. ("Further improvements in the plaque technique for detecting single antibody forming cells"),
Immunology 14, pages 599-601 (1968), et la mesure de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton selon la technique de T.E. MILLER et al. ("Immunopotentiation with BCG II modulation of the response to sheep blood cells"), Journal of the National Cancer Institute 51, (N 5), pages 1669-1676 (1973), ont permis de mettre en évidence le pouvoir stimulant immuno-modulateur du CRL 41 220.
V. ESSAIS COINPLEMENTAIRES
Le CRL 41 220 s'est avéré actif dans l'étude du carcinome de LEWIS chez la souris, selon le protocole suivant
a/ animaux : souris femelle consanguines (C57BL6),
b/ cellules infectantes : 105 cellules injectées en
sous-cutané sur le dos des animaux,
c/ surveillance de la croissance de la tumeur par mesure de celle-ci deux fois par semaine,
d/ évaluation des métastases pulmonaires après fixation des poumons des animaux morts dans le liquide de BOUIN.
Le CRL 41 220 s'est avéré actif dans l'étude du carcinome de LEWIS chez la souris, selon le protocole suivant
a/ animaux : souris femelle consanguines (C57BL6),
b/ cellules infectantes : 105 cellules injectées en
sous-cutané sur le dos des animaux,
c/ surveillance de la croissance de la tumeur par mesure de celle-ci deux fois par semaine,
d/ évaluation des métastases pulmonaires après fixation des poumons des animaux morts dans le liquide de BOUIN.
Dans ces conditions opératoires le CRL 41 220 utilisé seul parait inactif,-alors que le cyclophosphamide (agent anticancéreux de référence), à la dose de 100 mg/kg, diminue le nombre de métastases pulmonaires et ralentit faiblement le développement des tumeurs sans améliorer cependant la survie des animaux traités, d'une part,et,à;la dose de 150 mg/kg, s'oppose nettement au processus déclenché par l'administration des cellules infectantes (survie de 2 animaux sur 6), d'autre part.
Selon les mêmes modalités opératoires l'association du CRL 41 220 avec 150 mg/kg de cyclophosphamide donne les résultats suivants consignés dans le tableau Il.
TABLEAU II
<tb> <SEP> association <SEP> résultats
<tb> cyclophosphamide <SEP> CRL <SEP> 41 <SEP> 220
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> augmentationde <SEP> la <SEP> toxicité
<tb> <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> cyclophospha
<tb> <SEP> mide <SEP> utilisé <SEP> seul
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> sensiblement <SEP> peu <SEP> de <SEP> diffé
<tb> <SEP> rences <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> cyclo
<tb> <SEP> phosphamide <SEP> utilisé <SEP> seul
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> action <SEP> protectrice <SEP> indiscu
<tb> <SEP> table <SEP> vis <SEP> à <SEP> vis <SEP> du <SEP> carcinome
<tb> <SEP> de <SEP> LEWIS, <SEP> tous <SEP> les <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> étant <SEP> encore <SEP> en <SEP> vie
<tb> <SEP> plusieurs <SEP> semaines <SEP> -après <SEP>
<tb> <SEP> 1' <SEP> expérimentation. <SEP>
<tb>
<tb> cyclophosphamide <SEP> CRL <SEP> 41 <SEP> 220
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> augmentationde <SEP> la <SEP> toxicité
<tb> <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> cyclophospha
<tb> <SEP> mide <SEP> utilisé <SEP> seul
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> sensiblement <SEP> peu <SEP> de <SEP> diffé
<tb> <SEP> rences <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> cyclo
<tb> <SEP> phosphamide <SEP> utilisé <SEP> seul
<tb> <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> action <SEP> protectrice <SEP> indiscu
<tb> <SEP> table <SEP> vis <SEP> à <SEP> vis <SEP> du <SEP> carcinome
<tb> <SEP> de <SEP> LEWIS, <SEP> tous <SEP> les <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> étant <SEP> encore <SEP> en <SEP> vie
<tb> <SEP> plusieurs <SEP> semaines <SEP> -après <SEP>
<tb> <SEP> 1' <SEP> expérimentation. <SEP>
<tb>
VI. ESSAIS CLINIQUES
Chez l'homme, par voie orale, à la dose de 250 à 500 mg ( par gélule ou comprimé), le CRL 41 220 a donné de bons résultats dans le traitement des patients qui présentaient des troubles circulatoires et dont la réaction immunitaire était insuffisante, par exemple dans les cas d'herpès récidivants, de polyarthrites rhumatoides et de rougeoles à forme sévère.
Chez l'homme, par voie orale, à la dose de 250 à 500 mg ( par gélule ou comprimé), le CRL 41 220 a donné de bons résultats dans le traitement des patients qui présentaient des troubles circulatoires et dont la réaction immunitaire était insuffisante, par exemple dans les cas d'herpès récidivants, de polyarthrites rhumatoides et de rougeoles à forme sévère.
D. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 232 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 9)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 232 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 232 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224.
I.TOXICITE
Chez la souris mâle par voie intrapéritonéale, le
CRL 41 232 présente
- une DL-O supérieure à 128 mg/kg, et
- une DL-30 de l'ordre de 250 mg/kg environ.
Chez la souris mâle par voie intrapéritonéale, le
CRL 41 232 présente
- une DL-O supérieure à 128 mg/kg, et
- une DL-30 de l'ordre de 250 mg/kg environ.
Il. ACTION SUR LE SNC
En bref le CRL41 232 présente
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de la
- durée de l'immobilité de "désespoir"
- des effets stimulants : excitation chez la souris,
présence de mouvements stéréotypés chez la souris
et le rat, potentialisation des stéréotypies indui
tes par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation
de l'activité motrice, amélioration de la récupéra
tion motrice chez la souris dont la motilité a été
déprimée à la suite d'un séjour bref dans une en
ceinte à pression réduite, et reprise nette de
l'activité motrice chez la souris habituée à son
enceinte ; et, - une stimulationα
mydriase, exophtalmie, et, antagonisme du ptôsis
réserpinique.
En bref le CRL41 232 présente
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de la
- durée de l'immobilité de "désespoir"
- des effets stimulants : excitation chez la souris,
présence de mouvements stéréotypés chez la souris
et le rat, potentialisation des stéréotypies indui
tes par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation
de l'activité motrice, amélioration de la récupéra
tion motrice chez la souris dont la motilité a été
déprimée à la suite d'un séjour bref dans une en
ceinte à pression réduite, et reprise nette de
l'activité motrice chez la souris habituée à son
enceinte ; et, - une stimulationα
mydriase, exophtalmie, et, antagonisme du ptôsis
réserpinique.
Le CRL 41 232 se comporte dans ensemble comme un agent stimulant et antidépresseur du SNC.
E. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 236 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 10)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 236 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 236 a été réalisée selon les modalités opératoires données ci-dessus pour le CRL 41 224.
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 236 présente
- une DL-O supérieure à 256 mg/kg, et
- une DL-30 de l'ordre de 500 mg/kg environ.
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 236 présente
- une DL-O supérieure à 256 mg/kg, et
- une DL-30 de l'ordre de 500 mg/kg environ.
II. ACTION SUR LE SNC
En bref le CRL41 236 possède
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de
l'immobilité de "désespoir"
- des effets stimulants : excitation avec hyper
réactivité sans la présence de mouvements
stéréotypés, hyperactivité (augmentation de la
motilité spontanée,de l'activité motrice après
habituation à l'enceinte, amélioration de la
récupération motrice après agression hypoxique,
et augmentation modérée du nombre de passages
punis au test des 4 plaques, potentialisation
des stéréotypies induites par l'apomorphine et
l'amphétamine, et, antagonisme du sommeil barbi
turique - une stimulation α-adrénergique périphérique
antagonisme du ptôsis réserpinique, et mydriase.
En bref le CRL41 236 possède
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de
l'immobilité de "désespoir"
- des effets stimulants : excitation avec hyper
réactivité sans la présence de mouvements
stéréotypés, hyperactivité (augmentation de la
motilité spontanée,de l'activité motrice après
habituation à l'enceinte, amélioration de la
récupération motrice après agression hypoxique,
et augmentation modérée du nombre de passages
punis au test des 4 plaques, potentialisation
des stéréotypies induites par l'apomorphine et
l'amphétamine, et, antagonisme du sommeil barbi
turique - une stimulation α-adrénergique périphérique
antagonisme du ptôsis réserpinique, et mydriase.
De plus, le CRL 41 236 semble aggraver les effets létaux de l'électrochoc.
I1 en résulte que le CRL 41 236 se comporte comme un agent antidépresseur ayant des propriétés stimulantes et éveillantes.
F. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 240 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 11)
Selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour l'étude du CRL 41 224, les propriétés suivantes ont été observées.
Selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour l'étude du CRL 41 224, les propriétés suivantes ont été observées.
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale, chez la souris mâle, le
CRL 41 240 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg.
Par voie intrapéritonéale, chez la souris mâle, le
CRL 41 240 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg.
Il. ACTION SUR LE SNC
En bref le CRL 41 240 possède
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de
la durée d'immobilité de "désespoir" (cette di
minution étant peut être en relation avec la
composante stimulante)
- des effets stimulants et éveillants : excitation
chez la souris et chez le rat avec présence de
mouvements stéréotypés et potentialisation des
stéréotypies induites par l'apomorphine et l'am
phétamine, augmentation de l'activité motrice,
amélioration de la récupération motrice chez la
souris dont la motilité a été déprimée à la
suite d'un séjour bref dans une enceinte à pres
sion réduite, reprise de l'activité chez la sou
ris habituée à son enceinte, et, antagonisme très
net du sommeil barbiturique - une stimulation α-adrénergique périphérique
mydriase, exophtalmie, et antagonisme du ptôsis
réserpinique ; et
- des effets anticonvulsivants ; à dose élevée
antagonisme des effets convulsivants de l'élec-
trochoc, et, augmentation du délai d'apparition
des convulsions asphyxiques.
En bref le CRL 41 240 possède
- des effets antidépresseurs : antagonisme des
hypothermies induites par l'apomorphine, la
réserpine et l'oxotrémorine, et, diminution de
la durée d'immobilité de "désespoir" (cette di
minution étant peut être en relation avec la
composante stimulante)
- des effets stimulants et éveillants : excitation
chez la souris et chez le rat avec présence de
mouvements stéréotypés et potentialisation des
stéréotypies induites par l'apomorphine et l'am
phétamine, augmentation de l'activité motrice,
amélioration de la récupération motrice chez la
souris dont la motilité a été déprimée à la
suite d'un séjour bref dans une enceinte à pres
sion réduite, reprise de l'activité chez la sou
ris habituée à son enceinte, et, antagonisme très
net du sommeil barbiturique - une stimulation α-adrénergique périphérique
mydriase, exophtalmie, et antagonisme du ptôsis
réserpinique ; et
- des effets anticonvulsivants ; à dose élevée
antagonisme des effets convulsivants de l'élec-
trochoc, et, augmentation du délai d'apparition
des convulsions asphyxiques.
Il s'ensuit que le CRL 41 240 se comporte comme un agent antidépresseur et stimulant du SNC.
G. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 242 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 12)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 242 a été effectuée selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, avec la différence que le pH de la solution aqueuse de CRL 41 242 à injecter par voie intrapéritoneale varie en fonction de la concentration comme indiqué dans le tableau III ci-après.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 242 a été effectuée selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, avec la différence que le pH de la solution aqueuse de CRL 41 242 à injecter par voie intrapéritoneale varie en fonction de la concentration comme indiqué dans le tableau III ci-après.
TABLEAU III pH DE LA SOLUTION AQUEUSE A INJECTER EN-FONCTION DE LA CONCENTRATION
EN CRL 41 242.
EN CRL 41 242.
<tb>
Concentration <SEP> pH
<tb> en <SEP> CRL <SEP> 41 <SEP> 242
<tb> <SEP> 50 <SEP> g/l <SEP> 2,5
<tb> <SEP> 13 <SEP> g/l <SEP> 3,0
<tb> <SEP> 2 <SEP> g/l <SEP> 3,5
<tb> <SEP> 0,8 <SEP> gil <SEP> 4,0
<tb> <SEP> 0,4 <SEP> g/l <SEP> 4,5
<tb> <SEP> 0,2 <SEP> g/l <SEP> 5,0
<tb> <SEP> 40,05 <SEP> g/l <SEP> | <SEP> 5,5
<tb>
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 242 présente uneDL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 500 mg/kg environ.
<tb> en <SEP> CRL <SEP> 41 <SEP> 242
<tb> <SEP> 50 <SEP> g/l <SEP> 2,5
<tb> <SEP> 13 <SEP> g/l <SEP> 3,0
<tb> <SEP> 2 <SEP> g/l <SEP> 3,5
<tb> <SEP> 0,8 <SEP> gil <SEP> 4,0
<tb> <SEP> 0,4 <SEP> g/l <SEP> 4,5
<tb> <SEP> 0,2 <SEP> g/l <SEP> 5,0
<tb> <SEP> 40,05 <SEP> g/l <SEP> | <SEP> 5,5
<tb>
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le CRL 41 242 présente uneDL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 500 mg/kg environ.
II. ACTION SUR LE SNC
En bref le CRL 41 242 présente à doses élevées,
- des effets sédatifs objectivés par
- une sédation chez la souris et le rat avec dimi
nution des réactivités et hypothermie chez la
souris,
- une diminution de motilité spontanée et du
nombre de passages punis au test des quatre plaques
chez la souris,
- une diminution de l'agressivité intergroupes chez
la souris,
- une augmentation de la durée du sommeil barbitu
rique chez la souris,
- une augmentation du temps d'apparition des con
vulsions et de la mort consécutives à une anoxie
asphyxique ; et
- des effets antidépresseurs objectivés par
- un antagonisme très modéré de l'hypothermie in
duite par l'oxotrémorine, et
- ure faible diminution de la durée d'immobilité de
la souris placée en immersion forcée.
En bref le CRL 41 242 présente à doses élevées,
- des effets sédatifs objectivés par
- une sédation chez la souris et le rat avec dimi
nution des réactivités et hypothermie chez la
souris,
- une diminution de motilité spontanée et du
nombre de passages punis au test des quatre plaques
chez la souris,
- une diminution de l'agressivité intergroupes chez
la souris,
- une augmentation de la durée du sommeil barbitu
rique chez la souris,
- une augmentation du temps d'apparition des con
vulsions et de la mort consécutives à une anoxie
asphyxique ; et
- des effets antidépresseurs objectivés par
- un antagonisme très modéré de l'hypothermie in
duite par l'oxotrémorine, et
- ure faible diminution de la durée d'immobilité de
la souris placée en immersion forcée.
Le CRL 41 242 présente par ailleurs aux faibles doses des effets de type stimulant très discrets.
III. PROPIETES IRMOLOGIQUES
Le CRL 41 242 s'est révélé être particulièrement intéressant en tant que substance immunostimulante.
Le CRL 41 242 s'est révélé être particulièrement intéressant en tant que substance immunostimulante.
H. ESSAIS RELATIFS AU CRL41 245 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 13)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 245 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 245 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224.
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 245 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg environ.
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 245 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg environ.
II.ACTION SUR LE SNC
En bref dans les conditions expérimentales, le CRL 41 245 présente
- des effets antidépresseurs
- antagonisme des hypothermies induites par
l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine,
- diminution de la durée d'immobilité de la souris
placée en immersion forcée (peut-être liée à une
composante stimulante)
- des effets stimulants et éveillants
- excitation avec hyper-réactivité chez la souris
et le rat,
- augmentation de l'activité motrice spontanée chez
la souris avec reprise de l'activité motrice chez
la souris habituée à son enceinte, et amélioration
de la récupération motrice chez la souris placée
en hypoxie aigue,
- augmentation du nombre de passages punis au test
des 4 plaques chez la souris,
- diminution de la durée du sommeil barbiturique,
- présence de mouvements stéréotypés chez la souris
et le rat, et, potentialisation des stéréotypies
induites par l'apomorphine et l'amphétamine chez
le rat ; et
- une stimulationα - adrénergique périphérique :
- pilo-érection chez la souris et le rat,
- mydriase chez le rat,
- diminution du ptôsis réserpinique chez la souris.
En bref dans les conditions expérimentales, le CRL 41 245 présente
- des effets antidépresseurs
- antagonisme des hypothermies induites par
l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine,
- diminution de la durée d'immobilité de la souris
placée en immersion forcée (peut-être liée à une
composante stimulante)
- des effets stimulants et éveillants
- excitation avec hyper-réactivité chez la souris
et le rat,
- augmentation de l'activité motrice spontanée chez
la souris avec reprise de l'activité motrice chez
la souris habituée à son enceinte, et amélioration
de la récupération motrice chez la souris placée
en hypoxie aigue,
- augmentation du nombre de passages punis au test
des 4 plaques chez la souris,
- diminution de la durée du sommeil barbiturique,
- présence de mouvements stéréotypés chez la souris
et le rat, et, potentialisation des stéréotypies
induites par l'apomorphine et l'amphétamine chez
le rat ; et
- une stimulationα - adrénergique périphérique :
- pilo-érection chez la souris et le rat,
- mydriase chez le rat,
- diminution du ptôsis réserpinique chez la souris.
Par ailleurs le CRL 41 245 montre
- un antagonisme total , à forte dose, des effets con
vulsivants de l'électrochoc,
- une diminutiou,à forte dose, de l'intensité des
tremblements dus à l'oxotrémorine, et
- une diminution de l'agressivité intergroupes.
- un antagonisme total , à forte dose, des effets con
vulsivants de l'électrochoc,
- une diminutiou,à forte dose, de l'intensité des
tremblements dus à l'oxotrémorine, et
- une diminution de l'agressivité intergroupes.
En conclusion le CRL 41 245 se présente comme un agent antidépresseur avec une forte composante stimulante.
I. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 254 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 15)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 254 a été effectuée selon les modalités-opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 254 a été effectuée selon les modalités-opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 41 224.
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mêle, le
CRL 41 254 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg.
Par voie intrapéritonéale chez la souris mêle, le
CRL 41 254 présente une DL-O supérieure à 256 mg/kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg.
II. ACTION SUR LE SNC
Aux fortes doses le CRL 41 254 présente des effets antidépresseurs modestes (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine et l'oxotrémorine - mais pas d'antagonisme de l'hypothermie réserpinique -), et, des effets stimulants faibles (diminution de la durée du sommeil barbiturique, d'une part, et reprise modérée de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, d'autre part).
Aux fortes doses le CRL 41 254 présente des effets antidépresseurs modestes (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine et l'oxotrémorine - mais pas d'antagonisme de l'hypothermie réserpinique -), et, des effets stimulants faibles (diminution de la durée du sommeil barbiturique, d'une part, et reprise modérée de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, d'autre part).
III. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES
A la dose de 1 mg/kg, le CRL 41 254 présente une activité imnunostimulante statistiquement significative selon le test des cellules formant des plages due lyse après immunisation par les globules rouges de mouton (Test "PFCIgM") décrit par A.J. CUNNINGHAM et al., Imrnunology fil4, pages 599-601 (1968) précité ; et aux doses de 10 à 100 mg/kg per os, il présente une activité immunostimulante
statistatiquement significative selon la mesure de l'intensité de
l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton, décrite
par T.E. MILLER et al., Journal of the National Cancer Institute,
51 (N05), pages 1669-1676 (1973) précité.
A la dose de 1 mg/kg, le CRL 41 254 présente une activité imnunostimulante statistiquement significative selon le test des cellules formant des plages due lyse après immunisation par les globules rouges de mouton (Test "PFCIgM") décrit par A.J. CUNNINGHAM et al., Imrnunology fil4, pages 599-601 (1968) précité ; et aux doses de 10 à 100 mg/kg per os, il présente une activité immunostimulante
statistatiquement significative selon la mesure de l'intensité de
l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton, décrite
par T.E. MILLER et al., Journal of the National Cancer Institute,
51 (N05), pages 1669-1676 (1973) précité.
J. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 262 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 17)
Le CRL 41 262 présente des effets antidépresseurs et stimulants du SNC. I1 s'est avéré particulièrement intéressant en tant quWagent immuno-modulateur en raison de son activité immunostimulante aux doses de 0,1 mg/kg, 10 mg/kg et 100 mg/kg selon le test PFClgM précité, et aux doses de 10 et 100 mg/kg per os selon la mesure précitée de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton.
Le CRL 41 262 présente des effets antidépresseurs et stimulants du SNC. I1 s'est avéré particulièrement intéressant en tant quWagent immuno-modulateur en raison de son activité immunostimulante aux doses de 0,1 mg/kg, 10 mg/kg et 100 mg/kg selon le test PFClgM précité, et aux doses de 10 et 100 mg/kg per os selon la mesure précitée de l'intensité de l'hypersensibilité retardée aux globules rouges de mouton.
K. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 247 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 14)
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 247 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, le CRL 41 247 à tester étant ensolution dans de l'eau distillée à pH 4,5 - 5,5).
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 247 a été effectuée selon les modalités décrites ci-dessus pour le CRL 41 224, le CRL 41 247 à tester étant ensolution dans de l'eau distillée à pH 4,5 - 5,5).
I. TOXICITE
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 247 présente une DL-O supérieure à 512 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 1000 mg/kg environ.
Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, le
CRL 41 247 présente une DL-O supérieure à 512 mg/kg et une DL-60 de l'ordre de 1000 mg/kg environ.
II. ACTION SUR LE SNC
En bref le CRL 41 247 présente uniquement aux fortes doses, des effets antidépresseurs discrets objectivés par un antagonisme très modéré des hypothermies induites par l'apomorphine et ltoxotrémorine (mais pas d'antagonisme vis à vis de l'hypothermie réserpinique), et par une diminution de la durée d'immobilité de la souris placée en imn.ersion forcée ; et des effets stimulants objectivés par une augmentation de l'activité motrice chez la souris après habituation à son enceinte et après hypoxie aigue.
En bref le CRL 41 247 présente uniquement aux fortes doses, des effets antidépresseurs discrets objectivés par un antagonisme très modéré des hypothermies induites par l'apomorphine et ltoxotrémorine (mais pas d'antagonisme vis à vis de l'hypothermie réserpinique), et par une diminution de la durée d'immobilité de la souris placée en imn.ersion forcée ; et des effets stimulants objectivés par une augmentation de l'activité motrice chez la souris après habituation à son enceinte et après hypoxie aigue.
On observe par ailleurs que le CRL 41 247 montre, aux fortes doses, une hypothermie (de -3,30C, 30 minutes après administration intrapéritonal de 256 mg/kg de CRL 41 247), une diminution des effets convulsivants de l'électrochoc, et, une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques.
III. PROPRIETES IMMUNOLOGIQUES
On observe que le CRL 41 247 stimule l'activité cellulaire selon la technique de T.E MILLER et al. précitée.
On observe que le CRL 41 247 stimule l'activité cellulaire selon la technique de T.E MILLER et al. précitée.
Claims (10)
1. Nouveau dérivé de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone selon la revendication 1 du brevet principal, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) la 1-(4-acétylaminophényl)-2-éthylamino-p[ropanone b) les composés de formule
Ar-CO-CH(CH3)-NRlR2 (I) dans laquelle, - R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6 - R2 représente l'atome dthydrogène ou un-groupe alkyle en C1-C4 - R1 et R2 considérés ensemble peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N - hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible (i) de comporter un second hétéroatome notamment choisi parmi N, O et S, et (ii) d'être substitué, ledit groupe hétérocyclique NR1R2 étant notamment choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, hexaméthylèneimino, pipérazino, 4-méthyl-pipérazino, 4-(g-hydroxyéthyl) pipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl)-pipérazino - Ar représente un groupe acétylaminophényle de formule
où X est CH3CONH, et, Y et Z qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition supplémentaire que R1 ne représente pas un groupe alkyle en C1-Ch quand simultanément R2=Z=H, Y=H ou 3-C1, et, X=4-
CH3CONH ; et, c) leurs sels d'addition.
2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente un groupe 4-acétylaminophényle, 4-acetylamino-3-chlorophényle, 4-acétylamino-3,5-dichlorophényle7 3-acétylaminophényle ou 3 acétylamiao-4-chlorophéayle.
3. 1-(4-Acétylamino-3,5-dichlorophényl)-2-isopropylamino- propanone et ses sels d'additon.
4. 1-(4-Acétylaminophényl)-2-éthylamino-propanone et ses sels d'addition.
5. 1-(4-Acétylaminophényl)-2-pipéridino-propanone et ses sels d'addition.
6 1-C 4-Acétylamino-3-chlorophényl )-2-pyrrolidino-propanone et ses sels d'addition.
7. 1-(3-Acétylaminophényl)-2-pipéridino-propanone et ses sels d'addition.
8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivéde l-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques.
9. Procédé de préparation d'un dérivé de l-(acétylaminophényl)2-amino-propanone selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir un dérivé halogéné de formule
ArCOCH(CH3)Hal (III) où Ar représente un groupe acétylaminophényle
(où X est CH3CONH, Y est H, F, Cl ou Br, Z est H, F, C1 ou Br et
Hal représente Cl ou Br)avec une amine de formule
HNR1R2 (IV) (où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus),à une température comprise entre 150C et la température de reflux du milieu réactionnel, pendant au moins 0,5 h, à raison de plus d'une mole d'amine IV pour une mole de dérivé halogéné III.
10. Procédé de préparation d'un dérivé de l-(acétylaminophényl)2-amino-propanone selon la revendication, caractérisé en ce que lton soumet un dérivé de l-(aminophényl)-2-amino-propanone de formule
(où Y, Z, R1 et R2 sont définis comme indiqué ci-dessus) à une réaction d'acétylation au moyen d'un agent d'acétylation en excès par rapport aux conditions stoechiométriques choisi parmi les halogénures d'acétyle et ltanhydride de l'acide acétique, pendant au moins 2 h à la température de reflux-du milieu réactionnel.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412963A FR2569193B2 (fr) | 1984-08-20 | 1984-08-20 | Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
| MA20470A MA20246A1 (fr) | 1983-10-14 | 1984-10-04 | Procede de preparation de nouveaux derives de 1-(acetylaminophenyl)-2 aminopropanone. |
| CA000464759A CA1250838A (fr) | 1983-10-14 | 1984-10-04 | Procede de preparation de derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone et les derives ainsi obtenus |
| IE2555/84A IE57807B1 (en) | 1983-10-14 | 1984-10-05 | 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanone derivatives,their use in therapy and process for their preparation |
| PT79328A PT79328B (fr) | 1983-10-14 | 1984-10-09 | Procede de preparation de nouveaux derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone |
| DK484884A DK164900C (da) | 1983-10-14 | 1984-10-10 | Derivater af 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanon, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling |
| AU34092/84A AU570076B2 (en) | 1983-10-14 | 1984-10-10 | 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanones |
| NO844072A NO164650C (no) | 1983-10-14 | 1984-10-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acetylaminofenyl)-2-aminopropanon-derivater. |
| ES536969A ES536969A0 (es) | 1983-10-14 | 1984-10-11 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 1-(acetilaminofenil)-2-amino-propanona |
| HU843837A HU194847B (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| FI844030A FI83509C (fi) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-(acetylaminofenyl)-2-aminopropanonderivat. |
| OA58410A OA07833A (fr) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 1-(acétylamino)-2-amino-propanone. |
| NZ209871A NZ209871A (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanone derivatives and pharmaceutical compositions |
| CS847789A CS247087B2 (en) | 1984-08-20 | 1984-10-12 | Production method of new 1-(acetylamino)-2-aminopropanon |
| AT84402064T ATE27267T1 (de) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanon-derivate deren therapeutische verwendung und verfahren zu deren herstellung. |
| GR80636A GR80636B (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Method for the preparation of novel 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone derivatives |
| YU1747/84A YU43859B (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Process for obtaining derivatives of 1-(acetyl-aminophenyl)-2-amino propanone |
| DE8484402064T DE3463764D1 (en) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone derivatives, their therapeutical use and process for their preparation |
| SU843805265A SU1340581A3 (ru) | 1984-08-20 | 1984-10-12 | Способ получени производных 1-ацетиламинофенил-2-аминопропанона или их фармакалогически-активных солей |
| EP84402064A EP0138714B1 (fr) | 1983-10-14 | 1984-10-12 | Dérivés de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation |
| IL73231A IL73231A (en) | 1983-10-14 | 1984-10-14 | 1-acetylaminophenyl-2-amino-propanone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US07/038,981 US4877812A (en) | 1983-10-14 | 1987-04-16 | 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanone derivatives and antidepressant compositions thereof |
| US07/375,987 US4933442A (en) | 1983-10-14 | 1989-07-06 | 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanone derivatives and central nervous system antidepressant compositions |
| US07/376,635 US4963570A (en) | 1983-10-14 | 1989-07-07 | 1-(acetylaminophenyl)-2-aminopropanone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412963A FR2569193B2 (fr) | 1984-08-20 | 1984-08-20 | Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2569193A2 true FR2569193A2 (fr) | 1986-02-21 |
| FR2569193B2 FR2569193B2 (fr) | 1987-01-16 |
Family
ID=9307107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8412963A Expired FR2569193B2 (fr) | 1983-10-14 | 1984-08-20 | Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS247087B2 (fr) |
| FR (1) | FR2569193B2 (fr) |
| SU (1) | SU1340581A3 (fr) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH348240A (de) * | 1955-07-04 | 1960-08-15 | Thomae Gmbh Dr K | Licht- und Sonnenschutzmittel |
| FR1463813A (fr) * | 1964-02-26 | 1966-07-22 | Ciba Geigy | Nouvelles amino-phénylcétones et procédé pour leur préparation |
| JPS51141831A (en) * | 1975-05-29 | 1976-12-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Process for preparing aminoketone derivatives. |
-
1984
- 1984-08-20 FR FR8412963A patent/FR2569193B2/fr not_active Expired
- 1984-10-12 CS CS847789A patent/CS247087B2/cs unknown
- 1984-10-12 SU SU843805265A patent/SU1340581A3/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH348240A (de) * | 1955-07-04 | 1960-08-15 | Thomae Gmbh Dr K | Licht- und Sonnenschutzmittel |
| FR1463813A (fr) * | 1964-02-26 | 1966-07-22 | Ciba Geigy | Nouvelles amino-phénylcétones et procédé pour leur préparation |
| JPS51141831A (en) * | 1975-05-29 | 1976-12-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Process for preparing aminoketone derivatives. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 87, no. 5, 1 août 1977, page 527, no. 39533x, Columbus, Ohio, US; & JP - A - 76 141 831 (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.) 07-12-1976 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1340581A3 (ru) | 1987-09-23 |
| FR2569193B2 (fr) | 1987-01-16 |
| CS247087B2 (en) | 1986-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005689A1 (fr) | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| EP0174242B1 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| EP0138714B1 (fr) | Dérivés de 1-(acétylaminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| FR2641276A1 (fr) | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0426562B1 (fr) | Dérivés de 1-(4-aminophényl)-2-pipéridinopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2569193A2 (fr) | Derives de 1-(acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation | |
| EP0211746B1 (fr) | Dérivés de phényl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2534915A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation | |
| SU828965A3 (ru) | Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
| HU191991B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide | |
| EP0061406B1 (fr) | Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique | |
| EP0158545B1 (fr) | Dérivés d'acide [alpha-(alkylaminométhyl)-benzylthio]-acétique, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| EP0328434B1 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-diméthylaminopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| FR2626879A1 (fr) | Derives de 1-(aminophenyl)-2-(n-2-hydroxyethylamino)-propanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| EP0328460A2 (fr) | 1-(4-aminophényl)-2-hexaméthylèneiminopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| US4690950A (en) | 1-[N-(α-amino-α-methylacetyl)aminophenyl]-2-aminopropanone derivatives | |
| FR2626880A1 (fr) | Derives n-substitues de 2-amino-1-phenylpropanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| IE842553L (en) | N-(4-acetylaminophenacyl) amine. | |
| FR2528039A1 (fr) | Nouveaux derives de benzylsulfinylacetamide, utilisation en therapeutique et procede de preparation | |
| WO1996012713A1 (fr) | Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments | |
| FR2553408A1 (fr) | Derives de 1-(4-acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |