CS245808B1 - Sposob přípravy l-(3-chlér-2-hydroxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu - Google Patents

Description

245808

Vynález sa týká nového spósobu přípra-vy 1- (3-chlór-2-hydr oxypropyl) -2-metyl-5--nitroimidazolu, ktorý sa využívá proti růz-nym protozálnym infekciam, ako je napr.trichomonas.

Titulná zlúčenina sa doposial' připravova-la reakciou 2-metyl-4(5)nitroimidazolu s e-pichlórhydrínom v prostředí 85 %-nej ky-seliny mravčej (Hoffer M., Grundberg E.:J. Med. Chem. 17, 1079 /1974/), alebo alky-láciou 2-metyl-4(5)nitroimidazolu pomocoubis-(3-chlór-2-hydroxypropyl)sulfátu s 25 %--ným výťažkom (USA pat. 3 519 637). Uve-denu reakciu je možné robit v prostředí bez-vodého nitrobenzénu s použitím bezvodéhochloridu hlinitého ako katalyzátore (čs. au-torské osvedčenie 211414). Nitrobenzén jevšak silné toxický, preto bol nahradený ace-tónom alebo nitrometánom alebo octánometylnatým taktiež za katalýzy Lewisovou ky-selinou (243 559). Výtažky uvedených po-•stupov sa pohybujú do 40 %.

Podstatou tohto vynálezu je sposob pří-pravy 1- (3-chlór-2-hydroxypr opyl) -2-metyl--5-mitroimidazolu z epichlórhydrínu a 2-me-thyl-4(5)-nitroimidazolu ktorý sa uskutečňu-je reakciou sulfátu 2-metyl-4(5)-nitroimida-zolu s epichlórhydrínom v bezvodom reakč-nom prostředí obsahujúcom v homogénnejfáze kyselinu sírovú a nasýtenú kyslíkatúorganickú látku s najmenej jedným atómomkyslíka, pričom epichlórhydrín a kyselinasírová sa dávkujú do reakčnej zmesi po čas-tiach a striedavo.

Sol' kyseliny sírovej a 2-metyl-4(5)-nitro-imidazolu, to znamená příslušný sulfát, sazíská přidáváním 2-metyl-4(5)-nitroimidazo-lu do zmesi kyseliny sírovej a nasýtenéhozmesného organického rozpúšťadla defino-vaného v predchádzajúcom. Kyselina síro-vá nemusí byť přítomná v stechiometrickommnožstve, může byť přidávaná až počas re-akcie, kedy potom zvyšný 2-metyl-4(5)-nit-roimidazol je konvertovaný na příslušný sul-fát.

Zmesné rozpúšťadlo může byť tvořené na-příklad jednosýtnymi alebo viacsýtnymi al-koholmi (metanol, glykol, glycerín), ketón-mi s maximálně 6 atómami uhlíka, karbo-xylovými kyselinami (monochlóroctová ky-selina, kyselina mravčia, kyselina octová)alebo ich anhydridmi. Z heterocyklickýchzlúčenín sa může použit napr. dioxán alebotetrahydrofurán. Příslušné látky můžu byťi v pevnom stave pokial' vytvoria homogén-nu zmes s kyselinou sírovou. Důležitá pre uvedenú reakciu je nepřítom-nost vody. V případe přítomnosti vlhkosti jetřeba přidat vačší nadbytok kyseliny sírovej.Nie je bezpodmienečne nutné, aby všetok2-metyl-4(5)-nitroimidazol bol rozpuštěný vzmesi už na začiatku reakcie. Postupnýmdávkováním kyseliny sírovej a epichlórhyd-rínu přejde do homogénnej zmesi.

Reakcia sa uskutečňuje pri 10 až 50 °C, svýhodou 45 až 50 °C.

Po ukončení reakcie sa zmes vyleje do 1'adovej vody a nechá rozvrstvit. Spodná or-ganická vrstva sa zmieša s chloroformom aza miešania a chladenia sa neutralizuje roz-tokom čpavku na pH = 7 až 7,5 (v přípa-de, že sa reakčná zmes po naliatí vody ne-rozvrství, neutralizuje sa celá bez delenia).Pri neutralizácii vypadne nezreagovaný 2--metyl-4(5)-nitroimidazol, ktorý sa odfiltru-je, vymyje vodou a podrobí sa regenerácii.Filtrát sa nechá rozvrstvit, vodná vrstva saextrahuje chloroformom, ktorý sa přidá kchloroformovej vrstvě filtrátu. Spojené chlo-roformové podiely sa extrahujú roztokom 9N H2SO4 alebo zriedenej HC1 v pomere 1: 1.Vodná kyselinová vrstva sa v přítomnostičistého chloroformu neutralizuje vodnýmroztokom čpavku na pH = 7 až 7,5. Spod-ná chloroformová vrstva sa oddělí a kyse-linová (vodná) sa znovu extrahuje chloro-formom. Spojené chloroformové vrstvy sana vákuovej odparke zbavia chloroformu.Destilačný zvyšok (olejovitá kvapalina) sazmieša s rovnakým množstvom etylacetátu.Zmes sa za chladenia a miešania nechá vy-krystalizovat. Vypadnutý produkt sa odfil-ruje, matečné luhy sa zahustia na vákuovejodparke (max. teplota 40 °C), přidá sa rov-naké hmotové množstvo etylacetátu a pred-chádzajúci postup sa opakuje. Výtažky pro-duktu sú 40 až 45 %, pri využití regenero-vaného 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu 60 až 65percent. Tento sa regeneruje rozpuštěním zahorúca v etanole, zmiešaním s aktiívnym uh-lím (karborafínom), ktoré sa za horúca od-filtruje a roztok sa nechá vykrystalizovat.Po odfiltrovaní a vysušení je 2-metyl-4(5)--nitroimidazol opat použitelný na syntézu.

Dalšie podrobnosti spůsobu podlá tohtovynálezu, ako aj výhody, sú zřejmé z uvede-ných príkladov bez toho, aby sa na ne ob-medzoval. Příklad 1 K 14 ml acetonu a 2,3 ml etylénglykolusa pomaly přidá 15,8 g (0,16 mólu) konc.H2SO4 pri teplote zmesi do 40 °C. Potom sapomaly do roztoku nadávkuje za miešania20,0 g (0,157 mólu) 2-metyl-4(5)-nitroimi-dazolu. Dalej sa počas 90 až 10 minút zamiešania a chladenia dávkuje alternativněepichlórhydrín a kyselina sírová v nasledu-júcom poradí: 1. 17,4 g (0,19 mólu) epichlórhydrín 2. 2,3 g H2SO4 3. 15,5 g (0,17 mólu) epichlórhydrín 4. 2,3 g H2SO4 5. 13,5 g (0,145 mólu) epichlórhydrín 6. 2,0 g H2SO4 7. 15,5 g (0,17 mólu) epichlórhydrín

Teplota sa udržuje v rozmedzí 45 až 50 °C.Po ukončení dávkovania sa reakčná zmesnaleje do 100 ml studenej vody. Vzniknúdve vrstvy — vrchná vodná a spodná orga-

Claims (4)

1. 245808 nicka. Do organické] vrstvy sa přidá 200 mlchloroformu a za miešania a chladenia (18až 20 °C) sa zmes neutralizuje cca 9 ml vod-ného roztoku čpavku na pH = 7 až 7,5. Prineutralizácii sa vylúči nezreagovaný 2-me-tyl-4(5]-nitroimidazol v množstve 4 až 6 g.Tento sa odsaje, premyje vodou a podrobísa regenerácii. Filtrát sa nechá rozvrstvit',vodná vrstva sa extrahuje 2 krát 20 ml chlo-roformu, ktorý sa potom přidá k chlorofor-movej vrstvě filtrátu. Spojené chloroformo-vé vstvy sa extrahujú 3 krát 20 ml 9 NH2SO4. Vodná (kyselinová) vrstva sa oddělí,přidá sa k nej 200 ml chloroformu a neutra-lizuje sa s cca 35 ml vodného roztoku 25 %--ného NH4 OH na pH == 7 až 7,5. Chlorofor-mová vrstva sa oddělí a vodná vrstva sa ex-trahuje 2 krát 20 ml chloroformu. Chloro-formové vrstvy sa spoja a rozpúšťadlo saoddestiluje na dotačnej vákuovej odparkepri maximálnej teplote 40 °C. K destilačné-mu zvyšku (16,5 g) sa přidá rovnaké hmo-tové množstvo etylacetátu a za miešania achladenia sa nechá vykrystalizovat surovýprodukt. Filtrát sa na odparke zahustí a pro-ces sa opakuje. Získá sa 15,6 g (45 %) 1-- (3-chlór-2-hydroxypropyl )-2-metyl-5-nitro-imidazolu o teplote topenia 84 až 87 CC. Příklad 2 V 11,7 g koncentrovanej kyselině sírovejsa rozpustí 17,6 g kyseliny monochlórocto-vej a 20,0 g (0,157 molu) 2-metyl-4(5)-nit-roimidazolu pri teplote do 50 °C. Do tejtoreakčnej zmesi sa pri teplote 45 až 50 °C zamiešania a chladenia počas 90 až 110 minutdávkuje epichlórhydrín a kyselina sírová vnasledovných množstvách: 1. 25,1 g (0,27 molu) epichlórhydrínu 2.
2. 2,3 g H2SO4 3. 17,7 g (0,19 molu) epichlórhydrín 4. 2,3 g H2SO4 5. 22,3 g (0,24 molu) epichlórhydrín Izolačným postupom popísaným v příkla-de 1 sa získá 6,1 g nezreagovaného výcho-diskového materiálu a 13,8 g (40 %-ná teó-ria) 1- (3-chlór-2-hydroxypr opyl) -2-metyl-5--nitroimidazolu o teplote topenia 84,5 až 87,5 °C. Příklad
3. 3 K 7,6 g 85 %-nej kyselme mravčej pri tep-lote 40 °C sa přidá za miešania a chladenia 9.5 g acetanhydridu a 9,5 g konc. kyselinysírovej. Potom sa přidá 20 g (0,157 molu)2-metyl-4(5)-nitroimidazolu. K tejto suspen-zii sa pri teplote 45 až 50 °C počas 80 až 110minut za miešania a chladenia dávkuje epi-chlórhydrín a kyselina sírová v nasledujú-cich množstvách: 1. 10,2 g (0,11 molu) epichlórhydrín 2. 6,4 g (H2SO4 3. 12,1 g (0,13 molu) epichlórhydrín 4. 2,3 g H2SO4 5. 12,1 g (0,13 mólu) epichlórhydrín 6. 2,3 g H2SO4 7. 17,7 g (0,19 mólu) epichlórhydrín Reakčná zmes sa spracuje izolačným po-stupom popísaným v příklade 1. Získá sa 14.5 g (42 % na teóriu) l-( 3-chlór-2-hydro-xypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazolu o teplo-te topenia 84,5 až 87,5 °C. Příklad
4. 4 K zmesi 12,0 ml dioxánu, 2,0 ml tetrahyd-rofuránu, 4,0 ml acetonu a 12 ml butanolusa přidá 15,9 g konc. kyseliny sírovej pri tep-lote do 45 °C a potom sa přidá 20 g (0,157mólu) 2-2methyl-4(5)-nitroimidazolu. Potomsa pri teplote 45 až 50 °C za chladenia amiešania dávkuje epichlórhydrín a kyselinasírová v nasledujúcich množstvách: 1. 25,1 g (0,27 mólu) epichlcrhydrín 2. 2,0 g H2SO4 3. 19,0 g (0,20 mólu) epichlórhydrín 4. 2,0 g H2SO4 5. 19,0 g (0,20 mólu) epichlórhydrín Reakčná zmes sa spracuje podlá izolačné-ho postupu popísaného v příklade 1. Získása 13,8 g (40 % na teóriu) l-(3-chlór-2-hyd-roxypropyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu o tep-lote topenia 84 až 87,5 °C. PREDMET Sposob přípravy l-(3-chlór-2-hydroxypro-pyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu z epichlórhyd-rínu a 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu, vyznaču-júci sa tým, že reaguje sulfát 2-metyl-4(5)--nitroimidazolu s epichlórhydrínom v bez-vodom reakčnom prostředí obsahujúcom v VYNALEZU homogénnej fáze kyselinu sírová a nasýte-nú kyslíkatú látku s najmenej jedným ató-mom kyslíka, pričom epichlórhydrín a kyse-lina sírová sa dávkujú do reakčnej zmesi počastiach a striedavo.