CS244298B1 - Způsob přípravy 3-fluorthiofenolu - Google Patents

Abstract

Rašení spadá do oboru synthesy základních fluoroaromatických meziproduktů. Jeho předmětem je způsob přípravy 3-fluor-thiofenolu spočívající v reakci roztoku xanthogenanu draselného ve vodě s roztokem 3-fluorbenzendiazoniumchloridu při 70 až 75 °C v následující hydrolýze vzniklého 3-fluorfenylxanthogěnátu hydroxidem alkalickým ve vroucím vodném ethanolu. Získaná draselná sůl 3-fluorthiafenolu se rozloží destilací a konečný produkt se vyčistí destilací ve vakuu. 3-fluorthifenol je meziprodukt synthesy psychotropně účinných léčiv.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 3-fluorthiofenolu, který je meziproduktem výroby psychotropně účinných léčiv a jako takový je technicky důležitý.

Literatura popisuje pouze dva preparativně použitelné postupy přípravy 3-fluorthiofenolu, které oba spočívají v reakcích 3-fluorfenylmagnesiumhalogenidů se sírou. Nejdříve byla popsána reakce 3-fluorfenylmagnesiumchloridu se sírou v tetrahydrofuranu (Taft R.W. et al., J.Amer.Chem.Soc. 85. 709, 1963). která po hydrolýže reakční směsi poskytla žádaný produkt v 29% výtěžku. Nověji byla popsána reakce 3-fluorfenylmagnesiumbromidu se sírou v etheru (Rajšner M., Protiva M·, Collect.Czech.Chem.Commun. 32, 2021, 1967) ž po hydrolýz.e byl 3-fluorthiofenol získán ve výtěžku

4.6 %. Výtěžnost těchto postupů je tedy nízká. Další jejich nevýhodou je nesnadná přístupnost výchozích 3-fluorhalogenbenzen^ a to zvláště v technickém měřítku.

Nyní bylo zjištěno, že 3-fluorthiofenol lze připravit v lepším výtěžku z 3-fluoranilinu (Protiva M. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. 44» 2108, 1979) diazotací za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, následující reakcí vzniklého roztoku 3fluorbenzendiazoniumchloridu s xanthogenanem draselným, kterou primárně resultuje 3-fluorbenzendiazoniumxanthogenát, jeho rozkladem při teplotě 70 až 75 °C, kterým aa odštěpení dusíku vzniká 3-fluorfenylxanthogenát a konečně alkalickou hydroly£ou této látky. Celý použitý sled reakcí, při kterém se žádný meziprodukt neizoluje, lze vyjádřit tímto schématem :

Uvedený postup je aplikací obecné metody, která byla původně vypracována pro transformaci anilinu na thiofenol (Leuckart R·, J.Prakt.Chem. (2) 41» 187» 1890) 'a nověji podrobně popsána pro transformaci m-toluidinu na m-thiokresol (Tarbell D.S., Pukushima D.K., Org.Syn., Coll.Vol. 2» 809, 1955)· Pro přípravu 3-fluorthiofenolu nebyla zatím aplikace tohoto postupu popsána. Postup přípravy 3-fluorthiofenolu, uvedený ve schématu, je předmětem tohoto vynálezu.

Způsob přípravy 3-fluorthiofenolu podle tohoto vynálezu má tři fáze. První je příprava roztoku 3-fluorbenzendiazoniumchloridu diažotací 3-fluoranilinu dusitanem alkalickým za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 5 °C. Tuto fázi je možno považovat za obecně známou, a proto není součástí před metu vynálezu. Druhou fází je reakce ujredeného roztoku s roztokem xanthogenanu draselného ve vodě při 70 až 75 °C. Reakce se provádí tak, že k roztoku xanthogenanu draselného, vyhřátého na uvedenou teplotu, se zvolna přikape roztok 3-fluorbenzendiazoniumchloridu. Primárně vznikající 3-fluorbenzendiazoniumxanthogenát se při uvedené teplotě ihned rozkládá za vývoje dusíku a za vzniku 3-fluorfenylxanthogenátu. Tento produkt se na konci druhé fáze izoluje v surovém stavu. Třetí fází je hydrolýza 3-fluorfenylxanthogenátu vroucím vodně-ethanolickým roztokem alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu draselného. Získá se roztok draselné soli 3-fluorthiofenolu, který se po přečištění okyselí, uvolněný 3-fluorthiofenol se izoluje extrakcí vhodným rozpouštědlem (nejlépe některým chlorovaným alkanem, např.chloroformem, dichlormethanem nebo dichlorethanem) a potom se vyčistí destilací za sníženého tlaku. Prakticky čistý (nejméně 98%) 3-fluorthiofenol se získá ve výtěžku 55 až 65 %· Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat možnosti vynálezu, avšak není jeho účelem

244 298 všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Kyselina chlorovodíková (200 ml) se zředí 200 ml vody a přidá se za míchání 111 g 3-fluoranilinu. Teplota samovolně stoup ne na 45 °C. Ochladí se chladicí lázní na 0 °C a ke vzniklé suspenzi hydrochloridu se za dobrého míchání přikape roztok 71 g dusitanu sodného ve 160 ml vody takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela v rozmezí 0 až 5 °C. Vyžádá si to přibližně doby 1 h.Míchá se ještě 30 min při 0 °C, čímž vznikne čirý, hnědo-oran žový roztok 3-fluorbenzendiazoniumchloridu.

Vedle se v baňce rozpustí za míchání 224 S xanthogenanu draselného ve 250 ml vody. Roztok se zahřeje na vodní lázni na 70 až 75 °C a při této teplotě se za prudkého míchání přikape v průběhu 1,5 až 2 h dříve připravený roztok diazoniumchl-oridu. Reakční směs mírně pění (uniká dusík). Pak se přeruší zahřívání a míchá se dále 2 h. Během této doby se teplotá směsi vyrovná s teplotou místnosti. Směs se ponechá v klidu přes noc a druhý den se vyloučený olejovitý 3-fluorfenylxanthogenát extrahuje dvakrát 500 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí 500 ml vody, zfiltrují se a chloroform se oddestiluje z vodní lázně 75 až 85 °C teplé; ke konci destilace se tlak sníží na 25 až 35 kPa za účelem odstranění zbytků chloroformu. Zbylý surový 3-fluorfenylxanthogenát (hnědý olejovitý odparek) se získá ve výtěžku přibližně 240 g

Celé toto kvantum se rozpustí v 650 ml ethanolu a roztok i

se za míchání v dusíkoyé atmosféře vyhřeje na vodní lázni k mírnému varu pod zpětným chladičem. Potom se zahřívání přeruší a během 1 h se za míchání přikape roztok 240 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody. Během přidávání tohoto roztoku se směs mírně vaří pod zpětným chladičem; reakce je mírně exothermní. Potom se směs za vnějšího zahřívání vodní lázní, stále v dusíkové atmosféře a za míchání, vaří 10 h pod zpětným chladičem. Po této době se zpětný chladič nahradí chladičem sestupným a z vroucí vodní lázně se oddestiluje ethanol - většina za normálního tlaku, zbytek za tlaku mírně sníženého (25 až 35 kPa). Stále se udržuje dusíková atmosféra. Ke zbytku v baňce, který obsahuje žádaný 3-fluorthiofenol jako draselnou sůl, se přidá 700 ml vody a pod dusíkem se míchá do rozpuštění. Promyje se dvakrát 250 ml toluenu, přidá se 20 g práškového zinku a za míchání a vnějšího chla4

244 298 zení na 10 °C ae v průběhu 30 až 40 min přikape 480 ml kyseliny chlorovodíkové (37%)· Během přidávání je teplota 10 až 20 °C a reakční směs se stále chrání dusíkem* Vyloučí se olejovitý produkt, který se extrahuje 400 a 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se suší 40 g bezvodého síranu hořečnatého, sušidlo se odsaje a promyje trochou chloroformu. Nasadí se krátká destilační kolona a chloroform se oddestiluje z lázně o teplotě 75 až 80 °C. Zbytek se předestilije za sníženého tlaku za stálého chránění dusíkem. Ve výtěžku 70 až 83 g (55 až 65 %) se získá prakticky Čistý (nejméně 98%) 3-fluorthiofenol. Je to nažloutlá kapalina nepříjemného zápachu. Na vzduchu se snadno oxiduje na příslušný disulfid.

Claims (1)

1. Způsob přípravy 3-fluorthiofenolu, vyznačující se tím, že se roztok xanthogenanu draselného ve vodě, vyhřátý na 70 až 75 °C, přivede k reakci s roztokem 3-fluorbenzendiazoniumchloridu, vzniklý 3-fluorfenylxanthogenát se izíoluje v surovém stavu, podrobí se hydrolyse alkalickým hydroxidem, s výhodou hydroxidem draselným, ve vroucím vodném ethanolu a ze vzniklé draselné soli 3-fluorthiofenolu se žádaný produkt uvolní okyselením.