CS241071B2 - Method of substituted ergolines production - Google Patents

Method of substituted ergolines production Download PDF

Info

Publication number
CS241071B2
CS241071B2 CS841707A CS170784A CS241071B2 CS 241071 B2 CS241071 B2 CS 241071B2 CS 841707 A CS841707 A CS 841707A CS 170784 A CS170784 A CS 170784A CS 241071 B2 CS241071 B2 CS 241071B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
nitro
ergolinyl
diethylurea
yield
Prior art date
Application number
CS841707A
Other languages
English (en)
Other versions
CS170784A2 (en
Inventor
Gerhard Sauer
Gregor Haffer
Helmut Wachtel
Herbert H Schneider
Wolfgang Kehr
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS170784A2 publication Critical patent/CS170784A2/cs
Publication of CS241071B2 publication Critical patent/CS241071B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)

Description

(54) Způsob výroby substituovaných ergolinů
Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných ergolinů obecného vzorce I
R6 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich edičních solí s kyselinou.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu jsou nové sloučeniny, které dosud nebyly popsány v literatuře.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se odvozují od fyziologicky snášenlivých kyselin. Takové fyziologicky snášenlivé kyseliny jsou anorganické kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyseliny fosforu, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky snášenlivými solemi těchto kyselin jsou tedy například sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrcgenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kapryiát, akryiát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propioJát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l^-dicát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydrokde postranní řetězec močoviny v 8-poloze může být v konfiguraci a nebo (3 a kde
C9.·:-;.-/.·..:.: Gioznač íjednodcchou neoo dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a
R značí nitroskupinu nebo amiiuoskupinu v poloze 12 nebo 13,
Et znamená ethyl a xybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /З-hhdroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku jsou odvozeny od alifatických uhlovodíků a znamenají napřílkad methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl a cyklopropylmethyl.
Ergoliny se substituenty v aromatické části molekuly, to znamená v poloze 12 a 14, jsou uvedeny například v německých spisech DE OS 26 01 473 a DE OS 32 05 169.
Deriváty 9,10-didehydro-ergolinylmočoviny vykazují v porovnání s 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovínou slabší nebo chybějící centrální dopamínergní účinek [parametr: stereotypní), silněji vyjádřené stimulační (parametr: piloerekční) a s tím spojené slabší, popřípadě chybějící adrenolytické účinky (parametr: červenání kůže). Tyto sloučeniny mohou být použitelné, tudíž například jako geriatrika, antidepresiva a případně rovněž jako antihypertensiva.
Deriváty ergolinylmočoviny vykazují ve srovnání s 3-(6-methyl-8α-eegollnyll-l,l-riethylmočovínou slaběji výrazný adrenolytický účinek (parametr: červenání kůže), silnější kataleptogenní účinek a silnější hypotermický efekt.
Tyto sloučeniny by byly proto vhodné například jako neuroleptika s méně výraznými extrapyramidálními a netroenrokrinickými vedlejšími účinky a k léčení extrapyramidálních motorických pohybových poruch (dystonie, tardivní dyskinese, Morbus Huntington). .
Farmaceutický účinek . derivátů ergolinmočoviny, popřípadě 9,10-didehydroergolinylmočoviny byl testován ve - zvolených parametrech „Maus-Screen“ (způsob podle S. Irwina, Psychopharmacologia 13: 227 až .257,
1968). Byly zjišťovány nejraenší plně účinné dávky (účinek u nejméně 2 až 3 zvířat) v jednom ze zvolených parametrů po jednom i. p. podání.
K použití sloučenin podle vynálezu jako léčivo - se tyto sloučeniny upraví do formy farmaceutického preparátu, obsahujícího kromě účinné látky pro enterální nebo parenterální použití vhodné farmaceutické organické nebo anorganické inertní nosiče, jako je napřílkad voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty mohou být v pevné podobě, jako jsou například tablety, dražé, čípky, kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Kromě toho obsahují případně pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, zesíťující činidla nebo emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku nebo pufry.
Dávkování sloučenin podle vynálezu se pohybuje u člověka v rozsahu od 5 do 100 miligramů za den a dávková forma obsahuje 1 až 20 mg účinné látky. .
Výroba sloučenin podle vynálezu probíhá o sobě známými postupy.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se redukuje ergolin, nesubstituovaný v aromatickém kruhu ergolinové molekuly, obecného vzorce II
kde postranní řetězec močoviny v 8-poloze může být v konfiguraci a nebo a kde
C9 .......cio značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a
Et a R6 mají výše uvedený význam, borhydridem sodným v kyselině trifluoroctové za vzniku 2,3-dihydrosloučenlny, případně se acyluje v 1-poloze, nitruje kyselinou . dusičnou, získaná nitrosloučenina se případně zmýdelní v poloze 1 a nakonec se takto získaný produkt dehydrogenuje a popřípadě se nitroskupina redukuje na aminoskupinu, načež se získaná sloučenina případně převede na adiční sůl s kyselinou.
Použitá výchozí sloučenina obecného vzorce II je známa. Jde o deriváty ergolindiethylmočoviny, u kterých je ureidový postranní řetězec bud v a- nebo /З-poloze, které jsou v 9,10-poloze nasycené nebo nenasycené a které jsou na dusíkovém atomu v poloze 6 substituované alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku (například německý spis DE OS 16 95 771, DE PS 22 38 540, DE OS 29 24 102).
Indolový systém těchto derivátů močoviny vzorce II se redukuje borhydridem sodným v kyselině trifluoroctové v poleze 2, 3, selektivní k indolinovému systému (DE OS 28 10 774) a případně acyluje v poloze 1 reaktivním derivátem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové nebo acetylchloridem v pyridinu.
Nitrace sloučenin vzorce II se provádí kyselinou dusičnou v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny octové, přičemž reakce poskytuje při použití přebytku kyseliny dusičné kromě požadované nitrace v polohách β
12, 13 a 14, popřípadě malá množství 1-nitro- a/nebo 9-nítrosloučenín. Mcnonitrace probíhá v podstatě podle pravidel elektrofílních substitucí anilinu, přičemž je hlavně nitrován 2,3-dihydroergolin ve 13-poloze, acylov.aný 2,3-dihydroergolin a 9,10-didehydro-2,3-dihydrcergolin ve 12- a 14-poloze. Kromě toho mohou vznikat malá množství ostatních polohových isomerů a dvakrát nitrcvaných produktů. Oddělení se provádí chromatografií nebo· krystalizaci.
Pokud takto získané nitrcsloučeniny obsahují v 1-poloze acylovou skupinu, provádí se zmýdelnění této skupiny zředěnou minerální kyselinou, jako je 1 Ň kyselina chlorovodíková nebo hydrazinem.
Nitroskupiny se mohou selektivně, tc znamená bez redakce případně existující 9,.10-dvojné vazby redukovat na amineskupiny pomocí borhydridu sodného v přítomností solí kovů, jako jsou nikelnaté nebo cínaté soli (A. Nose a kol., Chem. Pharm. Bull. 29, 1155 /1981/ a T. Satoh a kol., Chem. Pharm. Bull. 29, 1443 /1981/).
Vyráběné sloučeniny se mohou získat buď ve formě volných bází, nebo ve formě adičních solí s kyselinou, které se dají případně získat reakcí volné báze s fyziologicky snášenlivou kyselinou, například kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou nebe· kyselinou benzoovou. Sloučeniny se čistí rekrystalizací a/nebo chromatografií.
Za účelem tvorby solí se získané sloučeniny rozpustí v malém množství methanolu a ponechají reagovat s koncentrovaným roztokem požadované organické kyseliny v methanolu při teplotě místnosti. v
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej jakkoli omezovaly.
Příklad 1
19,6 g 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8:.-ernolinyl)-l,ldiiethyln)očoviny se rozpustí při —20 °C v 80 ml kyseliny trifluoroctové a. během 3 až 4 minut se přidá 8 dávek vždy 500 mg borhydridu sodného. Následně se směs vytřep.e na led, zalkalizuje za chlazení ledem 90 ml 26% amoniakálního roztoku a extrahuje methylenchlcridem. Organická fáze se vysuší, zahustí a chromatografuje na křemelině směsí rnethylenchlorid/ /methanol. Takovým způsobem se isoluje
10,6 g 3-(9,1°-didetlydrc-2,3-dihydro-6-methyl-8α-ergoliπyl)-l,l-dirthylmočoviny ve formě isomerní směsi 3a- a 3J-H-sloučenin. Krystalizaci z esteru kyseliny octové se získá 6,5 g 3/3-H-sloučemny.
[«Jo — +207 ° (0,5 % v chloroformu).
Matečný louh je v podstatě směs 3a- a 3,6-H isomerních sloučenin a většinou je použitelný jako směs pro další reakční stupně.
Stejným způsobem se z odpovídajících 2,3-nenasycených ergolinů získají následující hydrogenované 2,3-dihydrosloučenípy:
3- (2,3-dihydro-6-merhyll8α-ergo-inyl) -1,1-diethylrnočovina [a]o - — +44° ( 0,5 % v chloroformu), výtěžek 69 %, z toho 30 % jako krystalická 3^/-H-sloučenina;
3- (ZOdihydro · 6-теОу1-8а-е^оИпу1) -1,1-dieehylmočovmavinná sůl (1:1) [«]L, == +31° (0,5 % v pyridinu): 3-(9,10-didehydro-2,3-/3-dihydroTmethyl-8),í(-rgoΠny1))S,l-dirthylmGČovina;
[aln =-- — +10 3 (0,5 % v CHClb);
3, (2,3-dihydrG-6-methyl-8/3-srgo-my1) -1,1-diethyl-močovma, isolována jako směs ísemerů (3a a 3pH);
3-(2,3-dίltydrG-6-n-prGpyl-8«-ergolinyl)-1,l-diethylmGČovina;
[«lo = = +14° (0,5 % v CHCh);
P ř í k 1 a d 2 mmol 3-(9,10-didrhydro-2,3-/3-dihydrGs6-methyl-8α-eгgo-lnyl) -+l-diethylmoČGviny se rozpustí ve 2 ml pyridinu a 2 ml acetanhydridu, ponechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny a směs se vlije na led. Po 15 minutách míchání se reakční směs zalkalizuje zředěným amoniakálním roztokem a extrahuje methylenchlcridem, vysuší a odpaří. Uvedeným postupem se při výtěžku 96 % získá 3-(l-ace1y-9),1°-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8a-ergoliny 1) -1,1-die thylmcčovina ve formě krystalické 3p6H-sloučeniny.
í к ] D = +190° (0,5 % v chloroformu).
Stejným způsobem se z 2,3-dihydroergGlinových derivátů získají následující 1-acetyl-2,3-dihydroergolinové deriváty:
3-(l-aceLyl-2,3a-dihydro-6-methyl-8'a-ergolinyl )-1,1 diethylmočovina výtěžek: 85 %.
[ cč ] o -- +46° (0,5 % v chloroformu);
3- (l(acetyl(2,3ρзSihydro-6-merhyl-8(a-ergGlínyl)(l,l-diethylmGČovina [«jo = — —61° (0,5 % v chloroformu);
Příklad 3 mmol 3-(2,3-dihydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustí ve 100 mililitrech koncentrované kyseliny sírové za chlazení ledem, přidá se 7 ml roztoku 10 ml 65% kyseliny dusičné v 90 ml koncentrované kyseliny sírové a míchá se dalších 15 minut v ledové lázni. Následně se nakape reakční roztok pomalu na led, za chlazení ledem se zalkalizuje 32% amoniakálním roztokem a vytřepe se s methylenchloridem. Po promytí organické fáze vodou a vysušení na síranu hořečnatém se získá nitrovaná sloučenina při 90% surovém výtěžku. Po chromatografickém oddělení, popřípadě vyčištění se získá 3-(2,3-dihydro-6-methyl-13-nitro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina při výtěžku 71 %.
(a]o = = +52 0 (0,5 % v chloroformu).
Příklad 4
Analogickým způsobem se nitrací odpovídajících derivátů ergolinu, nesubstituovaných v poloze 12-, 13- a 14- získají následující sloučeniny:
I. 3-(l-acetyl-2,3-dihydro-6-methyl-12-nitro-8a-ergolinyl )-l,l-diethylmočovina jako směs isomerů За- a 32-H-sloučenin.
II. S-^.lO-didehydro-Z.S/í-dihydro-emethyl-12-nitro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina;
(«Ιο = = -674° (0,5 % v СНС1з), výtěžek: 50 %.
III. 3- (9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-14-nitro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmcčovina, výtěžek: 17 %;
IV. 3- (2,3/3-dihydro-6-methyl-13-nitro-8/3-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 53 %;
[a]o = +70° (0,5 % v ln HC1),
3-(2,3-djhydro-6-methyl-13-nitro-8/+ergolinyl ]-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 15 %;
[«Jp — = —150° (0,5 % v CHCb);
V. 3- (9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-12-nitro-8,íí-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina.
výtěžek: 30 %;
[a]D = = —593° (0,5 % v MeOH) jako sůl kyseliny vinné,
VI. 3- (2,3a-dihydro-13-nitro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 50 %;
[«Jo = = —156° (0,5 % v CHC13),
3- (2,3,4!-dihydro-13-nltro-6-n-propyl-8a-ergolinyl )-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 38 %;
[«Jo == +86° (0,5 % v CHCls).
Příklad 5 mmol 3-(l-acetyl-2,3,čl-dihydro-6-methyl-12-nitro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se zahřívá ve směsi 2 ml bezvodého hydrszinu a 2 ml chloroformu 3 hodiny na 50 CC, vlije do vody, extrahuje v methylenchloridu, organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu. Získá se 230 mg 3-(2,3-dihydro-6-methyl-12-nitro-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočoviny.
Výtěžek: 25 %;
[«Id = = +538° (0,5 % v methanolu) jako sůl kyseliny vinné.
Příklad 6 mmol 3-(l-acetyl-2,3-dihydro-6-methyl-12-mtro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustí v 5 ml ln kyseliny solné se zahřívá 1 hodinu na 95 °C. Po ochlazení se zalkalizuje zředěným amoniakálním roztokem, smísí s methylenchloridem a extrahuje. Po vysušení organické fáze se odpaří. Získá se 220 mg 3-(2,3-dihydro-6-mothyl-12-ni.tro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny.
Příklad 7 mmol 3-(2,3-dihydro-6methyl-13-nltro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidají se 2 g pevného burelu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odfiltrování přebytečného burelu se filtrát odpaří. Odparek se chromatografuje na křemelltiě směsí methylenchlorid/methanol (5 %). Získá se 210 mg 3-(6-methyl-13-nitro-8a-erí;ollnyl )-l,l-diethylnicčoviny.
(«]□ — —2“ (0,5 % v chlorfornni).
ro-6чneitryl·l4-mtгo-8αerrgoИnyl)·4,l-dtr thylmočoviny.
Analogickým způsobem se z odpovídajících 2,3-dihydro-ergolinů připraví následující sloučeniny:
1.1- diethyl-3-(6-methyl-12-nitro-8a-ergo- linyl)-močovina, výtěžek: 50 %;
3- (9,10-didehydro-G-methyl-12-nitro-8a-ergolmyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 49 %;
[«Jo = —344 ° [0.2 % v CHC13),
3- (9,1(0didehydro-6-methyl-14-nitro-8a-eivgolinylj-lj-diethylmočovina, výtěžek: 30 %;
(:< 1 ) =·· = +336 ° [0,5 % v chloroformu),
1,1 ^ί6ΐΗγ1---(6--η6^γ1ι-1.11-άίηΚΓ0-?8ί-crgolinyl) močovina, výtěžek: 27 %;
1.1- diethyl-3-(6-methy--13-nitro-84-ergolinyl)-močovina, výtěžek: 46 °zo; _ [«]n = +4,5° (0,5 % v CHCC). ,
3-(9,10-didehydro-6-methyl-12-nitro-85-ergolinyl)-l,l-diethyJmočovina, výtěžek: 73 %; · («lu = = —646 ° (0,5 % v CHClk),
1.1- diethyl-3-( 13-nitro-6-n-propy--8<?-ergolinyl)-mcčovina, výtěžek: 70 %;
[«ln = = +2° (0,5 % v CHCI-).
Příklad 8
150 mg 3-(9,10-didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-14-nitro-8aaergollnyl)-l,l-diethylmGčoviny se rozpustí v 5 ml methylenchloridu. přidá se 250 mg dvojchromanu pyridinu, rozpuštěného ve 2 ml methylenchloridu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Následně se reakční směs zředí vodou. vytrepe methvlenchloridem, organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na křemelině směsí mrthylrnchlorid/mrthanol (5 %). Získá se 70 mg 3-(9,10-didehydPříklad 9
Roztok 0,4 mmol trrc.butylchlorrčnanu ve 2 ml methylenchloridu se přikapává k roztoku 0,3 mmol 3-(2,3-díhydro-6-methyl-13-nítro-e/^ergolinyl)-lle-diethylmočovmy, 0,4 mmol dimrthylsulfidu a 0,3 mmol tríethylaminu v 5 ml methylenchloridu při —70 Έ a míchá 2 hodiny. Následně se přidá roztok 2 mmol methylátu sodného ve 2 ml ethanolu během 10 minut a směs se ponechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Následně se přidá voda, směs se extrahuje methylrncliloridrm, organická fáze se vysuší a odpaří. Po chromatografií na křemelině směsí methylrnchlcrtd'·'mrthauol (5 %) se získá 30 mg 3-(6-methyl-13-nitro-8ý'-ergolinyn-lil-deethylm o č o v7 i ny.
Příklad 10 mmol 3-(2,3-dihydro-6-methyl-12-nitro-8a-ergolmyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustí ve 25 ml methanolu., ochladí v ledové lázni a přidají se 2 mmoly chloridu nikelnatého (se 6H:O) a následně 5 mmol borhydridu sodného ve 4 až 5 porcích. Za chlazení ledem se směs okyselí 2n kyselinou solnou, smísí se se zředěným roztokem amoniaku a vytřepe. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá 350 mg 3-(12-amino-2,3-diitydro-6-eneihy^e8-ergo-inyll-ell-diethylmcčoviny.
[ « ] d = = +31° (0,5 % methanol) ve formě soli kyseliny vinné (1:1).
Analogickým způsobem se z odpovídajících nitrosloučenin získají následující amino-ergoliny:
3-(13-amino-2,3-d.ihydro-6-methyl-8«'ergolmyl)-l,l-diethylmočovi.n.a, výtěžek: 64 %;
3-(12-annmo-9,10-didchydro-2,3-dihydro-6-methyl-8c«ergo-inyl)-l,l-diethylmočovtna, výtěžek: 48 %:
3-(1-ί?οβ1γ--13-3ΐηίη:--2,3-άΗιγϋΐΌ-6 msthyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmcčovina, výtěžek: 81 %;
3-{1-acetyl-12-ammo 9,104ΠάΘ^ν^ΓΌ-2.3-dihydro-6-methyl-8rz-ergolinyl )-1,1 С + НпуЗmočovina,
241371 výtěžek: 65 %;
[a]o = = +111° (0,5 % v chloroformu),
3- (12-amínO-6-methyl-8«-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina, výtěžek: 83 %;
3- (13-amino-G-nmthyl-8'a-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina, výtěžek: 68 %;
... ‘ [α]ο = = 0 °C (0,5 % v chloroformu),
3-(12-amino-9,10-didehydro-6-metby]-B«· -ergoIinyl)-1,1-diethylmočoviua, výtěžek: 53 %;
z toho sůl kyseliny vinné (1 : 1), výtěžek: 83 °/o;
[a]o = = —320 ° (0,5 % v pyridinu),
3-(14-aminv-9.10-didehydro-6metУyl-8«-ergolinyl)·1,1-ditthy]močovina, výtěžek: 65 °/o;
[ajn = = —305 ° (0,5 % v CHCh),
3· (12,14-diamino---methy1l8α-etgo1lny1) -1,1-diethylmočovina, výtěžek: 56 %;
3-(13-amino-6-metT!yl-86'-ergoliny] )-1,1-diethylmočovina, výtěžek: 82 %;
[«!> = = 0 °C (0,5 % v pyridinu) ve formě soli kyseliny vinné,
3-(13-amin o-l,6-άίΓηού^1-8α--^3θ1ή^1) -1,1-diethylmočovina, výtěžek: 64 °/o;
[α]ο = = -8° (0,5 % v CHCló);
3- [ 12-amin.o-9,10-didehydro-6-methy--8lí-ergclinyl) -1,l-diethylmvčvvina, výtěžek: 36 °/o;
[«lo =·· = —605 ° (0,5 % v MeOH),
3-(l-acety--13-amino-6-methyl-8a-ergoliny])·1,1·ditthylmočovina, výtěžek: 43 %;
[«]„ =— —23° (0,5 % v CHC13),
3- (13-amino-6-n-propyl-8a-ergolinyl )-1,1-diethylmočovina, výtěžek: 80 %;
[«]□-= —2° (0,5 % v CHCls),
3·(12-amino-2-brom-9,10-didehydro-6-mtth.yl-8a-trgoliny])-1,1-dietllylmočovina, výtěžek: 63 %;
b— 305 c (0,5 % v CHCls).

Claims (1)

  1. P R E D Μ £ T VYNALEZU
    Způsob výroby substituovaných ergolinů obecného vzorce 1 postranní řetězec močoviny v 8-poloze může být v konfiguraci a nebo β a
    NHCOHEi, kde
    C^^-jcCi ozaεčítedI-odccOuuneO o dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a
    R značí nitroskupinu nebo aminoskupinu v poloze 12 nebo 13,
    Et znamená ethyl a
    R6 značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se redukuje ergolin, ^substituovaný v aromatickém kruhu ergolinové molekuly, obecného vzorce 11 kde
    Сэ,.......Сю značíjednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a
    Et a R6 mají výše uvedený význam, borhydridem sodným v kyselině trifluoroctové za vzniku 2,3-dihydroslcučeniny, případně se acyluje v 1-poloze, nitruje kyselinou dusičnou, získaná nitrosloučenina se případně zmýdelní v poloze 1 a nakonec se takto získaný produkt dehydrogenuje a popřípadě se nitroskupina redukuje na aminoskupinu, načež se získaná sloučenina případně převede na adiční sůl s kyselinou.
CS841707A 1983-03-14 1984-03-09 Method of substituted ergolines production CS241071B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3309493A DE3309493A1 (de) 1983-03-14 1983-03-14 Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS170784A2 CS170784A2 (en) 1985-06-13
CS241071B2 true CS241071B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=6193690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841707A CS241071B2 (en) 1983-03-14 1984-03-09 Method of substituted ergolines production

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4766128A (cs)
EP (1) EP0118848B1 (cs)
JP (1) JPS59176285A (cs)
AT (1) ATE72667T1 (cs)
AU (1) AU567333B2 (cs)
CA (1) CA1253488A (cs)
CS (1) CS241071B2 (cs)
DE (2) DE3309493A1 (cs)
DK (1) DK131084A (cs)
GR (1) GR81772B (cs)
HU (1) HU191396B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
DE3522894A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Schering Ag Verwendung von tergurid als geriatrikum
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE3623503A1 (de) * 1986-07-09 1988-01-21 Schering Ag 1-aryl-ergolinyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel
DE3806374A1 (de) * 1988-02-25 1989-09-07 Schering Ag Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
HU220391B (hu) * 1992-12-24 2002-01-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Szerotoninerg hatású ergolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás azok előállítására

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128196C (cs) * 1961-05-29
US3646046A (en) * 1968-03-07 1972-02-29 Farmaceutici Italia 1 6-dimethyl-10alpha-ergoline derivatives
JPS4524785Y1 (cs) * 1968-04-20 1970-09-29
DK140596B (da) * 1971-05-19 1979-10-08 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater.
CH573936A5 (cs) * 1971-08-05 1976-03-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke
US3992385A (en) * 1975-01-20 1976-11-16 Eli Lilly And Company 2,3-Dihydroergolines
DE3063869D1 (en) * 1979-06-13 1983-07-28 Schering Ag (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2924102A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Schering Ag Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3205169A1 (de) * 1981-02-24 1982-10-14 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
DE3135305C2 (de) * 1981-09-03 1983-07-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen
CS231214B1 (en) * 1982-03-12 1984-10-15 Antonin Cerny Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea

Also Published As

Publication number Publication date
DE3485512D1 (de) 1992-03-26
EP0118848B1 (de) 1992-02-19
CA1253488A (en) 1989-05-02
US4766128A (en) 1988-08-23
DK131084A (da) 1984-09-15
EP0118848A2 (de) 1984-09-19
AU2560684A (en) 1984-09-20
EP0118848A3 (en) 1985-12-04
HU191396B (en) 1987-02-27
DK131084D0 (da) 1984-02-29
GR81772B (cs) 1984-12-12
JPS59176285A (ja) 1984-10-05
ATE72667T1 (de) 1992-03-15
CS170784A2 (en) 1985-06-13
AU567333B2 (en) 1987-11-19
DE3309493A1 (de) 1984-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241071B2 (en) Method of substituted ergolines production
JPS6363544B2 (cs)
US4826852A (en) Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, useful for treating dopamine deficiency
US4379790A (en) (Erolinyl)-N,N-diethylurea derivatives, and their preparation and use
DK144160B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner
CS264295B2 (en) Process for preparing derivatives of 2-brom-alpha-ergo-cryptine
JPH02142790A (ja) ２−置換エルゴリン、それを含有するパーキンソン病を治療するための医薬品、ならびに当該化合物を製造するための方法および中間物質
US5401748A (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
EP0074921B1 (en) Process for the preparation of ergoline derivatives
CS247089B2 (en) Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds
US4740509A (en) 12- and 13-bromoergolines useful for treating hypertension
US3992385A (en) 2,3-Dihydroergolines
IL42730A (en) D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH08503224A (ja) β−カルボリンの新規製造方法
CS200483B2 (en) Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline
US4299836A (en) Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same
CH641803A5 (fr) 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant.
KR810002024B1 (ko) 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법
CA1192189A (en) E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same
KR100574435B1 (ko) 후퍼진 ｂ 유도체와 이의 제조방법
JPH0240647B2 (ja) Purorakuchinbunpyokuseizai
CZ279777B6 (cs) 2,13-D-disubstituované ergoliny a způsob jejich výroby
GB2065113A (en) Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3941967A1 (de) Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen
NZ203842A (en) (4r*,5as*)-2-alkyl-9,10-dioxy-4,5,5a,6-tetrahydrodibenz(cd,f)-indoles