CS240961B2

CS240961B2 - Production method of a new sulfinyl-a sulfonyl-azacycloheptan-2-es

Info

Publication number: CS240961B2
Application number: CS833146A
Authority: CS
Inventors: Gerd Fengler; Artur Botta; Martin Scheer; Friedrich Berschauer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-05-08
Filing date: 1983-05-04
Publication date: 1986-03-13
Also published as: PH20414A; BR8302389A; FI831549A0; CS314683A2; ES8402579A1; AR231837A1; DE3217373A1; FI831549L; GR78556B; EP0093949A1; EP0093949B1; AU1416683A; PL241836A1; DK204883A; US4468392A; DK204883D0; NZ204136A; KR840004727A; ATE18553T1; ZA833234B

Description

Bylo zjištěno, že nové sulfinyl- a sulfonylazacyklohentan-2-ony obecného vzorce I v němž n znamená číslo.1 nebo 2,

/I/

R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována kyanoskupinou, acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, benzoylovou skupnnu·. nebo methylkarbamoylovou skupinu,

R₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až.12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou ' nebo dvakrát substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s.1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dále znamená alkenylovou skupinu se · 2 · až 4 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu nebo benzthiazolylovou skupinu, přičemž se sulfinylová popřípadě sulfonylová skupina může nacházet v alfa-·nebo v beta- polo ze, včetně gama-alkylsulfinylkaprolaktamů s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zlepšují růst zvířat a zlepšují zhodnocování krmivá u zvířat.

Je známo, že pro molekulu s jedním středem asymetrie existují 2₍enantiomery a pro mole-

240961 2 kulu se dvěma středy asymetrie existují 2 diastereomery a tím 2 páry enantiomerů. Sulfinylpopřípadě sulfonylazacykloheptan-2-ony obecného vzorce I podle vynálezu mají dva středy asymetrie popřípadě jeden střed asymetrie a tudí^ rozsah vynálezu se vztahuje také na všechny optické isomery a diastereomery. ·

Zvláště výhodné jsou sulfinyl- a sulfonylazacykloheptan-2-ony obecného vzorce Ta

/1а/ v němž n a R₂ mají shora uvedený význam a sulfinylová skupina popřípadě sulfonylová skupina se nachází v alfa- nebo v beta-poloze.

Podle vynálezu se nové sulfinyl- a sulfonylazacyklohepta-2-ony obecného vzorce I připravují tím, že se thioethery óbecného Vžorce II

/II/ / s-r₂ v němž

R₁ a R₂ mají shora uvedený význam a sulfenylová skupina se může nacházet v alfa- nebo beta-poloze, nechají reagovat s oxidačními činidly, výhodně s peroxidem vodíku, permravenčí kyselinou, peroctovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, m-chlorperbenzoovou kyselinou, metajodistanem sodným nebo vzdušným kyslíkem, popřípadě v přítomnoati inertních rozpouštědel, jako chlorovaných uhlovodíků, alkoholů, mastných kyselin nebo vody.

Sulfinyl- a sulfonylazacykloheptan-2-ony podle vynálezu vykazují překvapivě silně výrazný nutriční účinek, který dosud nebyl zjištěn u sloučenin této skupiny látek a kromě toho nejsou uvedené sloučeniny účinné ani mutagenně /Amesův test/ ani estrogenně a představují tudíž obohacení stavu techniky.

Použije-li se jako výchozích látek například 3-/fenylthio/azacykloheptan-2-onu a m-chlorperbenzoové kyseliny, pak lze průběh reakce postupem podle vynálezu znázornit následujícím reakčním schématem:

η = 1 nebo 2

V obecném vzorci I znamenají případně kyanoskupinou substituované alkylové skupiny Rj přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést popří. pádě kyanoskupinou substituovanou methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n- a isopropyiovou skupinu, η—, iso a terč.butylovou skupinu.

.Symbol Rj znamená dále výhodně acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkylová skupina ve významu symbolu 3^e představována přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést popřípadě substituovanou skupinu methylovou, ethylovou, n- aisopropylovou, η-, iso- a terc.butylovou, pentylovou, hexylovou,dodecylovou. Jako substituenty přicházejí v úvahu hydroxyskupina, karboxyakupina a fenylová skupina.

Jako alkenylové skupiny ve významu symbolu R2 přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny s až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést skupinu ethenylovou, 1-propenylovou, 2-propenylovou a 3-butenylovou.

Jako popřípadě substituovaná fenylová skupina ve významu symbolu Rj přichází v úvahu fenylová skupina obsahující případné substituenty v o-, m- nebo v,p-poloze.

Popřípadě substituovaná fenylová skupina může obsahovat 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty, jako přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je sama ještě popřípadě substituována halogenem, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n- a isopropylovou skupinu, η-, iso- a terc.butylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy- lové části, například methoxykarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu, halogen, výhodně fluor, chlor, brom, aminoskupinu nebo nitroskupinu.

Thioethery obecného-vzorce II, které se používají při postupu podle vynálezu jako výchozí látky, jsou částečně známé nebo se dají vyrábět o sobě známými postupy /Faserforsch. u. Textiltechn. 14, 368 - 374 /1963/, Aust. J. Chem. ' 34., 569-81 /1981//.

Oxidační činidla použitelná podle vynálezu jsou rovněž známá. Jako příklady lze uvést peroxid vodíku, permravenčí kyselinu, peroctovou kyselinu, perbenzoovou kyselinu, m-chlorperbenzoovou kyselinu, metajodistan sodný, jakož i vzdušný kyslík. Další vhodná oxidační činidla jsou uvedena v publikaci C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese /G. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, S. 470/.

Jako ředidla přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodněchlorované uhlovodíky, jako methylenchloridu, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,2,2-trichlorethan a chlorbenzen, alkoholy, výhodně methanol, ethanol, jakož i isopropanol, nižší mastné kyseliny, výhodně mravenčí kyselina, octová kyselina a propionová kyselina a voda.

Postup podle vynálezu je možno provádět výlučně v přítomnosti jednoho nebo několika organických rozpouštědel nebo vody a jednoho nebo několika rozpouštědel, která nejsou mísitelná.s vodou.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezⁱ asi -20 °C a asⁱ +1Ό0 °^ vý^hodně mez^{i O} °C a +⁶⁰ °c. ^Rea^kce se mů^že provádí p^řiatmosférickém tlaku, avšak také při sníženém nebo zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Při ' provádění postupu podle vynálezu‘se používá k přípravě sulfoxidů /vzorek I, n = 1/ popřípadě sulfonů /vzorce I, n - 2/ vždy odpovídající množství oxidačního činidla.

Zpracování reakčních směsí za účelem isolace sloučenin podle vynálezu se provádí obecně známým způsobem.

Jako nové účinné látky lze jednotlivě uvést následující příklady:

• 3-/butylsulfinyl/azacykloheptan-2-on •4-/butylsulfinyl/azacykloheptan-2-on '

5-/butylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3- [/2-hydroxyethyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/karboxymethyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on

4- [/karboxymethyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3-/dodecylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3- /benzylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

4- /benzylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3- /allylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

4- /allylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3-/fenylsulfinyl/azacykloheptan-2-on • 4-/fenylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3- t^4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

4- [/4-chlorfenyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on

3- [/3-chlorfenyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on

4- [/3-chlorf enyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/2-chlorf enyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on

4- [/2-chlorfenylsulfinyl/azacykloheptan-2-on

3- [/3,4-dichlorfenylbetasulfinyl] a2acykloheptan-2-on

4- [/3,4-dichlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/2 ,4-dichlorfenyl/sulfinyl]azacykloheptan-2-on

4- [/2,4-dichlorfenyl/sulfinyl]azacykloheptan-2-on

3- [/3,5-dichlorfenyl/sulfinyl]azacykloheptan-2-on

4- [/3,5-dichlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/3-fluor-4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

4- [/3-fluor-4-chlorfenyl/sulfinyl]azacykloheptan-2-on

3- [/3-trifluormethylfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

4- [/3-trifluormethylfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/4-methylf enyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on

4- [/4-methylfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

3- [/4-nitrofenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on

4- [/4-nitrofenyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on ’3- [/4-bromf enyl/sulf inyl] azacykloheptan-2-on • 4- [/4-bromfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on • 3- [/4-aminofenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on • 4- [/4-aminofenyl/sulfinyl]azacykloheptan-2-on ’l-methyl-3-allylsulfinylazacykloheptan-2-on •l-acetyl-3-allylsulfinylazacykloheptan-2-on .l-methylkarbamoyl-3-allylsulfinylazacykloheptan-2-on •l-ethyl-3-[/4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on • l-acetyl-3- [/4-chlorfenylsulfinyl]azacykloheptan-2-on *l-acetyl-4-(/4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on ' ‘l-propionyl-3- [/4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on l-propionyl-4- [/4-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on •l-methylkarbamoyl-3-V^-chlorfenyl/sulfinyl] azacykloheptan-2-on l-methylkarbamoyl-4- [/4-chlorfenyl/sulfinylJazacykloheptan-2-on 3-/butylsulfonyl/azacykloheptan-2-on

5-/butylsulfonyl/azacykloheptan-2-on

3-/allylsulfonyl/azacykloheptan-2-on

3- /benzylsulfonyl/azacykloheptan-2-on • 3-/fenýlsulfonyl/azacykloheptan-2-on * 4-/fenylsulfonyl/azacykloheptan-2-on * 3- [/4-chlorfanyl/sulfonyl] azacykloheptan-2-on .4- [/4-chlorf enyl/sulf ony 1] azacykloheptan-2-on * 3- [/3-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

4- [/3-chlorfenyl/sulfonylJazacykloheptan-2-on

3- j/2-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

4-p2-chlorfenyl/sulfonyl^]azacykloheptam-2-on

3- [_í ^/2,4-dic^hlor^feny^l/su^lfony^l] azac^yklohe^ptan-²-on ^4- [/²,⁴-dichlor^feny.l/sul^fonyl]azacykloheptan-²-on

3^- [/^3,4-dic^hlor^feny^l/su^lfon^yl] azacy^klo^he^ptan^-2-on ^4- [/^3,4-dic^hlor^fen^yl/su^lfon^yl^] azac^yklo^he^ptan-2-on

3^- [/3,5-dichlorfen^yl/su^lfon^yl] azac^ykloheptan-2-on ^4- (/^3,5^-dic^hlor^fen^yl/sul^fon^yl^]azac^yklo^he^ptan^-2-on ^3- [/³-tri^fluon™e^th^yl^fen^yl/su^lfon^yl^]azac^yklo^he^ptan-2-on

4- [/³-tr^ifluorme^thylfen^yl/su^lfon^yl^] azac^yklo^he^ptan-²~on

3- [/ 4-meth^yl^fen^yl/su^lfon^yl]azac^yk^lohe^ptan-2-on ^4- [/4-meth^ylfen^yl/sulfon^yl)azac^yklo^heptan-²-on

3^- [/4-nitro^fenyl/sul^fon^yl]azac^yklo^he^ptan-2-on ⁴- [/4-nitro^fen^yl/sul^fon^yl]azac^yklo^he^ptan^-2-on

3- [/⁴-amⁱnofen^yl/sulfon^yl^] azac^yklo^he^ptan^-2-on

4- [/4-<aninofen^yl/sulfonyl] azacykloheptan-2-on ^3- [/4-fluorfen^yl/sul^fon^yl] azac^yklo^heptan-2-on ⁴- [/4-^fluor^fen^yl/sulfon^yJazac^yklo^heptan-²-on l-acet^yl^-3- [/⁴-chlor^fen^yl/su^lfon^yl]azac^yklohe^ptan-2-on l^-ace^tyl-^4- [/4-chlor^fen^yl/sulfon^ylJ azac^yklohe^ptan-2-on l-^propⁱon^yl-³-(/^4-c^hlor^fen^yl/su^lfonyJ azac^yklohe^ptan-2-on l-^pro^pion^yl-⁴-^[/⁴-c^hlorfen^yl/su^lfon^ylJazac^yk^lohe^ptan^-2-on l-mět^hyl^karbamoy^l-3-^[/⁴-ch^lor^fen^yl/su^lfonyl^] azac^yklohe^ptan-2-on l.-me^thy^lkarbamoy^l-⁴-[/⁴-c^hlorfen^yl/su^lfon^yl] azac^ykloheptan-2-on l-eth^yl-3- [/3,^4-dichlor^fen^yl/8uIfonyl^] azac^yklohe^ptan-2-on ^l-e^thyl-⁴- ^[/^3,4-dic^hlor^fen^yl/su^lfon^ylJ azac^yklo^he^ptan-^2-on l-ace^ty^l-3- [/³,⁴-^dichlorfenyl/su^lfon^yl^]azac^yklo^he^ptan-²-on ^acetyl-⁴-^f/3^,4-^dichlorfen^yl/su^lfon^yl] azac^yklohe^ptan^-2-on l-propⁱony^l-3^{- f/3},⁴-^dičhlor^fen^yl/sulfon^yl^] azac^yklohe^ptan-2-on ^l~propⁱony^l—4— [/³,,4-dichlorfen^yl/8u^lfon^ylJazac^yklo^he^ptan~²-on

3- p^-benzothiazolYl/sulfln^Jazacy^o^ptan-^on

4- [/2-benzothiazol^yl/sulfin^yl]azac^yklo^he^ptan-2-on

3- [/2-benzothiazolyl/sulfonyl]azacykloheptan-2Ton

4- f/2—benzo-thiazoXyl/sul f onyl] azacyklohejotan—²—on ^{3- [}/²-^pyri^dyl-sul^fin^ylJazac^yklohe^ptan-2-on

4- [/2-p^yri^dyl/sul^finyl]a^zac^yklo^he^ptan-²-on

3- í/²“P^yri^dyl/sul^fon^yl]azac^yklo^he^ptan-2-on

4- f/²-^pyridyl/sulfonyl] azacykloheptan-2-on.

Azacykloheptan-2-ony vzorce

I podle vynálezu mají překvapivě schopnost podporovat a urychlovat růst zvířat, vání a chovu zvířat.

takže se tyto sloučeniny mohou používat ve všech oblastech pěstoÚčinnost sloučenin, které se používají podle vynálezu, . je přitom v podstatě nezávislá na druhu a pohlaví zvířat.'Zvláště cennými se azacykloheptan-2-ony vzorce I podle vynálezu ukázaly při pěstování a chovu mladých zvířat pěstovaných na žír.

Jako zvířata, u kterých se může uvedená sloučenina používat ke stimulaci a urychlení růstu, lze jmenovat například následující užitková a okrasná zvířata:

teplokrevná zvířata, jako hovězí ' dobytek, prasata, koně, ovce, kozy, kočky, psy, králíky, srstnatá zvířata, jako je například norek a činčila, drůbež, například slepice, husy, kachny, krocany, brojlery, holuby, papoušky a kanárky a jako jsou například kapři, a plazy, jako jsou například studenokrevná zvířata, jako ryby, hadi.

Výhodně se azacykloheptan-2-ony vzorce I používají jako jsou telata, kozy, ovce,.jakož i při chování prasat a kuřat.

při pěstování a chovu přežvýkavců, asi 0,5 až 500, zejména 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na 1 den.

Doba aplikace se může pohybovat od několika hodin nebo dnů až do několika let. Příslušné množství účinných látek, jakož i odpovídající doba aplikace závisí zejména na druhu, stáří, pohlaví, zdravotním stavu a způsobu chování zvířat a odborník je může snadno zjistit.

Sloučeniny podle vynálezu se aplikují zvířatům obvyklými metodami. Způsob aplikace závisí zejména na druhu, chování a na zdravotním stavu zvířat. Tak se může aplikace provádět jednou nebo několikrát denně v pravidelných nebo v nepravidelných intervalech orálně nebo parenterálně. Ve většině případů je účelná orální aplikace, zejména pak výhodně současně s přijímáním potravy nebo/a nápojů.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako čisté látky nebo ve formě prostředků, tj. ve směsi s nejedovanými inertními nosnými látkami, lakovými nosnými látkami jsou pevná, polopevná nebo kapalná ředidla, plnidla a pomocné prostředky jakéhokoli druhu.

Azacykloheptan-2-ony vzorce I podle vynálezu se aplikují popřípadě ve formě prostředků také společně s farmaceuticky účinnými látkami, minerálními solemi, stopovými prvky, vitamíny, bílkovinami, tuky, barvivý nebo/a chuťovými přísadami ve vhodné formě.

Lze doporučit orální aplikaci společně s krmivém nebo/a pitnou vodou, přičemž vždy podle potřeby se к účinným látkám přidává veškeré množství nebo jen část krmivá nebo/a pitné vody. *

Sloučeniny podle vynálezu se přidávají ke krmivu nebo/a к pitné vodě podle obvyklých metod jednoduchým smícháním ve formě Čistých látek, výhodně v jemně dispergované formě nebo ve formě prostředků ve směsi s poživatelnými nejedovatými nosnými látkami, popřípadě ve formě premixů nebo krmných koncentrátů.

Krmivo nebo/a pitná voda může obsahovat kombinace účinných látek podle vynálezu například v hmotnostní koncentraci od asi 5 do 500 ppm, zejména od 5 do 100 ppm. Optimální výše koncentrace účinných látek v krmivu nebo/a pitné vodě je závislá zejména na množství přijímaného krmivá nebo/a pitné vody zvířetem a odborník ji může snadno zjistit*.

Druh krmivá a jeho složení má přitom nepodstatný význam. Mohou se používat všechny běžně používané nebo speciální krmné prostředky, které obsahují výhodně obvyklou rovnováhu nutnou pro vyváženou výživu z látek energetických a stavebních včetně vitaminů a minerálních látek.

Toto krmivo může sestávat například z rostlinných látek, jako je například seno, řepa, obilí, vedlejší produkty z obilí, dále ze živočišných látek, jako je například maso, tuk, kostní moučka, produkty z ryb, dále z vitaminů, jako je například vitamin A, D-komplex a B-komplex, z bílkovin, aminokyselin, jako je například DL-methionin a z .anorganických látek, jako je například vápno a kuchyňská sůl.

Krmné koncentráty obsahují azacykloheptan-2-ony vzorce I podle vynálezu vedle poživatelných látek, jako je například žitná mouka, sojová mouka nebo vápno, popřípadě spolu s dalšími látkami sloužícími к výživě a výstavbě, jakož i společně s bílkovinami, minerálními solemi a vitaminy. Mohou se připravovat obvyklými metodami smícháním.

V premixech a krmných koncentrátech lze výhodně účinné látky popřípadě chránit také vhodnými prostředky, kryjícími jejich povrch, například nejedovatými vosky nebo želatinou před vzduchem, světlem nebo/a vlhkostí.

Příklad složení krmivá pro pěstování kuřat, které obsahuje azacykloheptan-2-on vzorce I podle vynálezu:

200 g pšenice, 340 g kukuřice, 361 g sojového šrotu, 60 g hovězího loje, 15 g dikaCciumfosfátu, 10 g uhličitanu vápenatého, 4 g jodované kuchyňské soli, 7,5 g směsi vitamínů a minerálních látek a 2,5 g premixu účinných látek skýtá po pečlivém promísení 1 kg krmivá.

Směs vitamínu a minerálních látek sestává z: 6 000 m. j. vitaminu A, 1 000 m. j. vitaminu D^, 10 mg vitaminu E, 1 mg vitaminu K^, 3 mg riboflavinu, 2 mg pyridoxinu, 20 mg vitaminu 5 mg aalciuppanoothnáátu, 3 Omg nikotinovéyyseliny , 200 mghh^c^l^i^r^c^li]^oi^i^c^u, 200 mg

MnS04 * ^H2°, 14° mg ZnSO4 . 7 HjO, 100 mg FeS04 . 7 HjO a 20 · mg CuS04 . 5 ^0.

Premix účinných látek obsahuje azacyklkheptan-2-kny vzorce I podle vynálezu v požadovaném množství, například 100 mg a navíc 1 g DL-mehioiini a tolik moučky ze sojových bobů, aby vzniklo 2,5 g premixu.

Příklad složení krmivá pro pěstování prasat, které obsahuje kombinaci účinných látek podle vynálezu:

630 g šrotu z krmného obilí /sestávajícího z 200 g kukuřice,, 150 g ječného šrotu,

150 g ovesného šrotu a 130 g pšeničného šrotu/, 80 g rybí moučky, 60 g sojového šrotu, 60 g moučky tapioky, 38 g pivních kvasnic, 50 g směsi vitaminů a minerálních látek určené pro prasata /složení například stejného jako v případě krmivá pro kuřata/, 30 g moučky z lněných pok^tin, 30 g krmného kukuřičného mazz, 10 g sojového oleje, 10 g melasy z cukrové třtiny a 2 g premixu s obsahem účinných látek /složení například stejného jako v případě krmivá pro zvířata/ skýtá po pečlivém smísení 1 kg krmivá.

Uvedené krmné směsi jsou určeny výhodně pro pěstování · kuřat popřípadě prasat, popřípadě ke krmení na žír, avšak mohou se ve stejném nebo podobném složení používat také při pěstování popřípadě při výkrmu na žír jiných zvířat.

14denní pokusy s výkrmem kuřat a 6týdenní pokusy s výkrmem brojlerů, při kterých bylo zvířatům podáváno 5 ppm až 500 ppm sloučeniny vzorce I spolu s krmivém, ukazují·zřetelný hmotnostní přírůstek u zvířat ošetřených azacykloheptan-2-ony vzorce I spolu s krmivém, · ukazují zřetelný hmotnostní přírůstek u zvířat ošetřených azacykloheptai-2-ony vzorce·I· ve srovnání se zvířaty krmenými bez přísady azakyklkheptan-2-oiů vzorce I.

Příklad 1

Výroba 3-[/4-chlor^feny^|/t^hikjazac^yklkhe^pOai^-2-kiu

V 500 ml methano^ se předloží 54 g /1,0 mol/ methoxidu sodného a 144,6 g /1,0 mol/ 4-ch|or0hikfenklu a při teplotě místnosti se přikape me^a^^cký roztok 192 g /1,0 mol/ alfa-b^n^p^^^anu.

Po odeznění éxothermní reakce se reakční směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se vyloučený bromid sodný odfiltruje a matečný louh se zahustí ve vakuu. , Vyloučené krystaly se odfiltrují.

Výtěžek: 250 g /98 % teorie/

Te^ota ^O t^í: 1⁷⁶ °C.

Příklad · 2

Výroba 5-/buO^yCthio/azacyklkheptan-2-onu

Ve 100 ml ethanolu se předloží 6,8 g /0,1 mol/ ethoxidu sodného a 9 g /0,1 mol/ butanthiolu a při teplotě místnosti se přidá 14,8 g /0,1 mol/ 5-chlorazacykloheptan-2-onu.

Po 10 hodinách varu pod zpětným chladičem se vyloučený chlorid sodný odfiltruje, matečný louh se zahustí ve vakuu a zbytek se destiluje. Výtěžek: 10,5 g, tj. 52 % teorie.

Te^plota varu 120 °C/90 Pa.

Příklad ^: 3

Výro^ba l-/met^hyl^kar^bamo^yl/-3-^f/4-chlor^fenyl/thio]azac^yklohe^ptan-2^-onu ^{25,6 g /0,}1 mo^l/ ^pó-chloj^enyVth^LoJazacyk^^ptan^-onu se va^ří s^pole^čn^ě s ^{5,7 g}/0,1 mol/ methylisokyanátu a 100 mg dibutylcíndilaurátu ve 150 ml absolutního toluenu 5 hodin pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se ve vakuu odpaří z reakční směsi rozpouštědlo a olejovitý zbytek se používá pro další reakce.

Příklad

Cl

К rozt.o^ku ²⁵’,6 ^g /0,1 mol/ 3~[/4-chlor^fen^yl/t^hio]azac^yklo^heptan^-2-onu ve 200 ml ^le^dové kyseliny octové · se přidá 11 g 30% peroxidu vodíku a reakční směs· se ponechá v klidu 48 hodin při teplotě místnosti.

Potom se ledová kyselina octová odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z methanolu.

Výtěžek: 21 g /tj. 72 % teorie/

Te^plo^ta tání: 1⁸5 a^ž 189 °C /meťhano^r/.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

příklad h teplota varu /°C/Pa/ číslo vzorec výtěžek /%/ nebo teplota tání /°c/

119 /\ ⁰

H S-CH₂-CH₂-OH

166-168

H S-CH₂ — COOH

144-145

pokračování tabulky

130-131

158-162

98-100

115/70

156-158

162-164

187-189

135/90

143-148

176-177

178-180

180-182

155-156

153-155

175-179

173-176 i

179-180 pokračování tabulky

Příkla d 28

CH₂CH₃

101-105 /rozklad/

158-159

126-129

3-[/4-chlorfenyl/thⁱojazac^yklo^he^ptan^-2^-onu ve ²0⁰ m^l c^hloroformu se po částech přidá 20 g m-chlorperbenzoové kyseliny /80 až 90%/.

/0,1 moV místnosti exothermní reakce se reakční směs míchá 14 hodin při teplotě - místnosti a potom

K 25,6 ^gpři teplotě Po odeznění zneutralizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a zahustí se Krystalický zbytek se překrystaluje z methanolu.

Výtěžek: 24,5 Te^plota tání:

g /tj.

189 až % teorie/.

192 °C.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

příkladčíslo

výtěžek:

% výtěžek /%/ teplota tání:

147 - 148 °C teplota /°C/Pa/ te^plota varu ne^bo tání /°C/

120

_t okračování tabulky 31	0 ( 7 NH-CH, Vo ^H ,^S-C12^H25 V 0	47	59
3²	0 H S-CH₉-CH«CH₂/ ²0	41	114
33	< У NHCHj /0° r~\ h s —( O )—ci 0	52	132-136
Příklad 34	Η-Ρ-ζ^Η

K roztoku 25,6 ^g /0,1 mol/ 4-j/4-chlor^fenyl/thio]azacykloheptan-²-onu ve 100 ml methanolu se přidá 21,4 g /0,1 mol/ metajodistanu sodného a reakční směs se míchá 100 hodin · při teplotě místnosti. Potom se sraženina odfiltruje, matečný louh se zahustí a zbytek krystaluje .

Výtěžek: 18 g /tj. 66 % teorie/.

Te^plota t^án^í 136 a^ž 13⁸ °C.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

příklad číslo

36a

výtěžek /%/ teplota varu /°C/Pa/ nebo te^plota t^án^í /°C/

167-168

138-140

133-136

Příklad 37

Κ 25,6 g /0,1 mol/3-[/4-chlorfenyl/thio]azacykloheptan-2-onu ve 200 ml chloroformu se při teplotě místnosti po.částech přidá 44 g m-chlorperbenzoové kyseliny /80 až 90%/. Po odeznění exothermní reakce se reakční směs míchá ještě 10 hodin při teplotě místnosti a potom se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze se oddělí a zahustí se. Krystalický zbytek se překrystaluje z methanolu.

Výtěžek: 24 g /tj. 83 % teorie/.

Te^plota tání 171 °C.

dialogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

příklad číslo

výtěžek /*/ teplota varu /°C/Pa/ ne^bo te^plo^ta t^án^{í /}°C/

205-207

174-176

188-189

162-163

227-229

194-196

Cl

141-142

154-155

194-195

91-92

140-142

184-186

Analogicky jako ve shora uvedených příkladech se vyrobí sloučenina vzorce

Teplota tání: 180 až 181 °C.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

příklad číslo vzorec

teplota varu /°С/Ра/ nebo teplota tání /°С/

175

171

Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu blíže objasňuje následující test.

А/ Popis testu:

Pro pokus se používá zvířat o stáří 3 až 5 dnů, které se chovají v klecích. Doba trvání pokusu činí celkem 14 dnů popřípadě 6 týdnů.

Zvířata dostávají po uvedenou dobu krmivo, ke kterému byly přimíchány sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu v dávce 10 popřípadě 25 ppm. Současně se provádí negativní kontrola /krmivo bez příměsi/. Na začátku pokusu mají všechna zvířata jedné pokusné skupiny stejnou počáteční hmotnost.

Jako kritérií hodnocení pokusu se používá hodnot hmotnostního přírůstku, spotřeby krmivá a zhodnocování krmivá.

Výsledky pokusu jsou shrnuty v dále uvedených tabulkách.

B. Charakteristika zvířete a krmivo

Tříděný hybrid na žír, samčí exempláře zvířat/pokus /4x6/ hmotnost 50 až 65 g

Krmivo: jednotné krmivo pro kuřata KA 57 /Hoveler/ bez příměsi antibiotik a kokcidio·*· statik následujícího složení:

Složky určující hodnotu: 18 % surových bílkovin

7, % surové vlákniny % popela % vápníku

0,7 % fosforu

Složení:

% šrotu z krmného obilí /40 % kukuřice, 12 % pšenice/

17,5 % sojového šrotu

5,2 % krmného kukuřičného mazu

5,2 % pšeničných otrub

3,1 % rybí moučky

3,1 % moučky z tapioky

3.1 % zelené vojtěškové moučky

2.1 % pšeničných klíčků /rozmělněných/

1,7 % kostní moučky

1,6 % sušené syrovátky

1,4 8 uhličitanu vápenatého

Г, 0 % dika lciwnf os fátu

1,0 % melasy

Výsledky testu:

14denní pokus s krmením kuřat účinná látka

dávka /mg/kg krmivá/ hmotnostní přírůstek /kontrola 100 «/

103,5

102,0 %

102,8 %

102,5 *

103,2 %

102,7 %

103,3 %

102,8 %

102,7 %

103,3 %

103,1 %

103,4 % pokračování tabulky

103,8 %

107,7 %

107,0 %

101,3 %

111,9 %

110,8 %

105,4 %

105,9 %

6týdenní pokus s krmením kuřat /brojlerů/í kontrola pozitivní

dávka počet ppm zvířat

hmotnostní	spotřeba	zhodnocení
přírůstek	krmivá	krmivá /%/
/%/	/%/

100 100

100 penicilín

39

104,8 102,5 97,8

38

103,4 102,4 99,0

37

103,3 98,6 95,4

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1.

Způsob výroby nových .sulfinyl- a sulfonylazacykloheptan-2-onů obecného vzorce I v němž n znamená číslo 1 nebo 2, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituoV&ia ítyanoskupinou, dále znamená acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu,

R₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou, dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována halogenem, případně halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, nitroskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dále znamená alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená pyridvlovou skupinu nebo benzthiazolylovou skupinu, přičemž se sulfinylová popřípadě sulfonylová skupina může nacházet v alfa- nebo , v beta-poloze, včetně gama-alkylsulfinylkaprolaktamů s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, vyznačující se tím, že se ’ thioethery obecného vzorce II /11/,

S-R₂ v němž

Rj a R₂ mají shora uvedený význam a sulfenylová skupina se může nacházet v alfa- nebo v beta-poloze, nechají reagovat s oxidačními činidly, výhodně s peroxidem vodíku, permravenčí kyselinou, peroctovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, m-chlorperbenzoovou kyselinou, metajodistanem sodným nebo vzdušným kyslíkem, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, jako chlorovaných uhlovodíků, alkoholů, mastných kyselin nebo vody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, za vzniku sloučenin obecného vzorce la (O) /la/, v němž n a R₂ mají význam uvedený v bodě 1 a sulfinylová popřípadě sulfonylová skupina se nachází v alfa- nebo v beta-poloze.