CS258481B2 - Agent for increase of animals' utility and efficient substances' production method - Google Patents
Agent for increase of animals' utility and efficient substances' production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS258481B2 CS258481B2 CS863569A CS356986A CS258481B2 CS 258481 B2 CS258481 B2 CS 258481B2 CS 863569 A CS863569 A CS 863569A CS 356986 A CS356986 A CS 356986A CS 258481 B2 CS258481 B2 CS 258481B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- methyl
- optionally substituted
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
258481 2
Vynález se týká prostředku ke zvýšení užitkovosti zvířat, zejména ve formš přísaddo krmiv pro zvířata, který obsahuje jako účinnou složku deriváty thienylmočoviny. Dálese vynález týká způsobu výroby thienylmočovin, které se používají jako účinné látky.
Thienylmočoviny jsou již známými sloučeninami. Používají se jako herbicidy a jako regu-látory růstu rostlin (srov. DE-OS 2 040 579, 2 122 636, 2 627 935, 3 305 866 a EP-OS 4 931).
Dosud však nebylo nic známo o jejich použití jako prostředků ke zvýšení užitkovostizvířat.
1. Bylo zjištěno, že thienylmočoviny obecného vzorce I
ve kterém A znamená skupinu -NH-CO-NHR® přičemž R® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu,methoxyskupinou, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebonitroskupinou, naftylovou skupinu, 3-kyanthien-2-ylovou skupinu nebo 2-methyl-4-methoxykarbonylthien-5-ylovou skupinu; R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, nebo 1 2 R a R znamenají společně na thiofenový kruh nakondenzovaný cyklopentanový, cyklohexa-nový, cykloheptanový nebo cyklooktanový kruh, cyklohexanonový kruh, který jepopřípadě substituován methylovými skupinami, nebo benzenový kruh; 3 9 7 10 R znamená skupinu CN, skupinu CONHR , skupinu COOR nebo skupinu COR , přičemž R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovouskupinu,
Q R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR10 znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, mají vynikající účinek při stimulaci růstu zvířat. Thienylmočoviny shora uvedeného obecné-ho vzorce I jsou částečně známými sloučeninami.
Thienylmočoviny obecného vzorce II 3 258481
ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce -NH-CO-NHR®, přičemž r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, metho-xyskupinou, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nitrosku-pínou, naftylovou skupinu, 3-kyanthien-2-ylovou skupinu nebo2-methyl-4-methoxykarbonylthien-5-ylovou skupinu; R·*· znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, nebo 1 2 R a R znamenají společně na thiofenový kruh nakondenzovaný cyklopentanový, cyklohexa-nový, cykloheptanový nebo cyklooktanový kruh, cyklohexanonový kruh, který jepopřípadě substituován methylovými skupinami, nebo benzenový kruh, 3 9 7 10 R znamená skupinu CN, skupinu CONHR , skupinu COOR nebo skupinu COR , přičemž •7 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,g R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu ar!0 znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
se mohou vyrábět například reakcí thienylisokyanátů obecného vzorce III
ve kterém 12 3
R , R a R mají shora uvedené významy,s aminy obecného vzorce IV H - NHR6 (IV) , ve kterém má shora uvedený 6 258481 4
2. Byly nalezeny nové thienylisokyanáty obecného vzorce III «1 «2
"3
NCO (III), ve kterém r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, nebo 1 2 R a R znamenají společně na thiofenový kruh nakondenzovaný cyklopentanový, cyklohexa-nový, cykloheptanový; nebo cyklooktanový kruh, cyklohexanonový kruh, kterýje popřípadě substituován methylovými skupinami, nebo benzenový kruh, 3 7 9 10 R znamená skupinu COOR , skupinu CONHR nebo skupinu COR , přičemž 7 R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Q R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR^O znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, s výjimkou 3-methoxykarbonylthien-2-ylisokyanátu.
3. Nové thienylisokyanáty obecného vzorce III definované shora v odstavci 2), lze připravovat tím, že se na thienylaminy obecného vzorce V «1 r2- r3 nh2 (V), ve kterém 12 3 R , R a R mají významy uvedené shora v odst. 2), působí fosgenem.
4. Dále byly nalezeny nové thienylmočoviny obecného vzorce VI
ve kterém n znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6, £ A znamená skupinu obecného vzorce -NH-CO-NHR0 kde (VI) , 5 258481 R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě sub-stituována halogenem, methoxyskupinou, methylovou skupinou, trifluormethylo-vou skupinou nebo nitroskupinou, dále znamená naftylovou skupinu, 3-kyanthi-en-2-ylovou skupinu nebo 2-methyl-4-methoxykarbonyl-thien-5-ylovou skupinu,a R3 znamená v případě, že n znamená číslo 3, 5 nebo 6, skupiny CN, COOR7, CONHR9 nebo COR39, a v případě, že n znamená číslo 4, pak znamená skupinu COOCH,, * 9 10 3 skupinu CONHR nebo skupinu COR , přičemž R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Q R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR39 znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
5. Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby thienylmočovin obecného vzorce VI (CH2)Qp- (VI), ve kterém n znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6, A znamená skupinu obecného vzorce -NH-CO-NHR9 kde R® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ař 6 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě sub-stituována halogenem, methoxyskupinou, methylovou skupinou, trifluormethylo-vóu skupinou nebo nitroskupinou, dále znamená naftylovou skupinu, 3-kyan-thien-2-ylovou skupinu nebo 2-methyl-4-methoxykarbonyl-thien-5-ylovou skupi-nu, a 3 7 9
R znamená v případě, že n znamená číslo 3, 5 nebo 6, skupiny CN, COOR , CONHR nebo COR39, a v případě, že n znamená číslo 4, pak znamená skupinu COOCH,, 9 10 ° skupinu CONHR nebo skupinu COR , přičemž 7 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku nebo fenylovouskupinu,
Q R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR39 znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
který spočívá v tom, že se nechají reagovat thienylisokyanáty obecného vzorce IX
(IX) 258481 ve kterém 3 n a R mají shora uvedený význam,
s aminy obecného vzorce IV H - NHR6 (IV) , v němž R má shora uvedený význam.
Tento postup bude v další části označován také jako postup b).
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou kromě postupem podle vynálezu připravovat dáletaké dalšími postupy.
Tak lze a) nechat reagovat'thienylaminy obecného vzorce VII
ve kterém 3 n a R mají shora uvedený význam,
s isokyanáty obecného vzorce VIII OCN - R6 (VIII), ve kterém R6 má shora uvedený význam.
Tento postup bude v další části označován také jako postup a).
Zcela překvapující je skutečnost, že thienylmočoviny obecného vzorce I mají schopnostzvyšovat užitkovost zvířat a mohou se tudíž používat jako účinné složky prostředku ke zvýšeníužitkovosti zvířat. Ze stavu techniky nebylo známo nic o tomto novém použití částečně známýchthienylmočovin obecného vzorce I.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž prostředek ke zvýšení užitkovosti zvířat,který se vyznačuje tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu thienylmočovinu obecné-ho vzorce I ve kterém znamená skupinu -NH-CO-NHR?,přičemž (I) ,
7 258481 r6 Znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou, dále znamená naftylovou skupinu, 3-kyan-thien-2-ylovou skupinu nebo 2-methyl-4-methoxykarbonylthien-5-ylovou skupinu R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, nebo 1 2 R a R znamenají společně na thiofenový kruh nekondenzovaný cyklopentanový, cyklohexa-nový, oykloheptanový nebo cyklooktanový kruh, cyklohexanonový kruh, který jepopřípadě substituován methylovými skupinami, nebo benzenový kruh, □ 9 7 . 10 R znamená skupinu CN, skupinu CONHR , skupinu COOR nebo skupinu COR , přičemž R? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, 9 R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR10 znamená methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze uvést následující thienylmočoviny:
A = -NH - CO NHR6
3-CO2Et 3-CO2Et -3-CO2Et 3-CO2Et 3~CO2Et 3-CO2Et
-CH
-<Ξ> sek.butyl
-CH 3 258481 pokračováni tabulky» R1 R2 R3 R6 H -ch2-č1T ^''-CH3 3-CO2 ^„3 H ^.ch3 -CH,-CK \ch3 3-CO2Et H . CK, -ch,-cJF \ch3 3-CO2Et H ^-"CH3 -CH2-c!!r ^-ch3 3-CO2Et sek.butyl H -c&2-<§ ^CH3 3-CO2Et terc.butyl H -<“3 '^•CH3 3-CO2Et terc»butyl -CH3 -Et 3-COjEt -<c“3 CH3 -ch3 -Et 3-CO2Et -tCHj-hj CONH2 CH3 -4CH2-hj CONHj 1-propyl -KH2+5 CONHj n-butyl -fCH^ conh2 cyklohexyl 9 258481 6 pokračování tabulky -(CH^ H -CH3 CONH2 fenyl CONH2 4-chlorfenyl 3-CO2Et
H -CH3 -CH,
-CH
Et H -Et
3-CO2Et 3-CO2Et
-CH
-CH
3 258481 10 pokračováni tabulky R1 R2 R3 R6 H -Et 3-CO2Et H -Et v* 3-CO2Et H -Et 3-COzEt terc.butyl ch3 H COOCjHj ch3 „ , CH3 H COOCjHg i-propyl ch3 H COOCjHg i-butyl ch3 H COOCjHj cyklopentyl CH3 H COOCjHj cyklohexyl CHj H COOCjHj fenyl CH3 H COOCjHj 4-methoxyfenyl H fenyl 3-COOC2Hj cyklopropyl
Thlenylmočovlny obecného vzorce I jsou částečné známými sloučeninami· Dají se připravovatanalogicky podle známých postupů (srov. DE-OS 2 122 636 a 2 627 935).
Thienylderiváty obecného vzorce II, v němí A představuje močovinový zbytek v poloze 2thienylového kruhu, se dají zvláétě výhodné vyrábět tlm, že se nechá reagovat thienyl-2-iso-kyanát obecného vzorce III s aminy obecného vzorce IV (srov. postup 2 shora).
Použije-li se jako výchozích látek 2-isokyanato-3-kyan-4,5-tetramethylenthiofenu a methylaminu, pak se dá průběh této reakce znázornit následujícím reakčnlm schématem: 11 258481
Jako azoaloučeniny obecného vzorce III ze 12 3 enty (R, R a R nají výhodné významy uvedené obecného vzorce III jsou nové. Tyto sloučeniny který bude déle ještě blíže objasněn. αχ“
’ NCO + HjNCHj αχ: nhconhch3 výhodné používají takové, ve kterých substitu-u sloučenin obecného vzorce li Sloučeninyse připravují postupem uvedeným shora ad 4),
Jednotlivěvzorce III. lze vedle sloučenin uvedených v příkladech jmenovat následující sloučeniny 2-isokyanato-3-kyánthiofen, 2-isokyanato-3-ethoxykarbonyl~5-isobutylthiofen, 2-isokyanato-3-kyan-4,5-trimethylenthiofen, 2-Í8okyanato-3-methoxykarbonyl-4,5-trimethylenthiofen, 2-isokyanato-3-ethoxykarbonyl-4,5-trimethylenthiofen, 2-isokyanato-3-terč.butoxykarbonyl-4,5-trimethylenthiofen, 2-iaokyanato-3-kyan-4,5-pentamethylenthiofen, 2-isokyanato-3-methoxykarbonyl-4,5-pentamethylenthiofen, 2-isokyanato-3-ethoxykarbonyl-4,5-pentamethylenthiofen, 2-isokyanato-3-terc.butoxykarbonyl-4,5-pentamethylenthiofen, 2-isokyanato-3-ethoxykarbonyl-5-fenylthiofen, 2-isokyanato-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-fenylthiofen.
Jako sloučeniny obecného vzorce IV se výhodně používají takové, ve kterých substituentR® mé význam, který byl jako výhodný uveden pro odpovídajíc! substituenty u sloučenin obecnéhovzorce I. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známými sloučeninami organické chemie.
Jednotlivě lze jemnovat následující sloučeniny IVi amoniak, methylamin, ethylamin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, isobutylamin,sek.butylamin, terc.butylamin, cyklopentylamin, cyklohexylamin, anilin, 2-chloranilin, 3-chloranilin, 4-chloranilin, 2-nitroanilin, 3-nitroanilin, 4-nitroanilin, 2-methylanilin, 3-methyl-anilin, 4-methylanilin, 2-methoxyanilin, 3-methoxyanilin, 4-methoxyanilin, 2-trifluormethylanilin, 3-trifluormethylanilin a 4-trifluorraethylanilin.
Za účelem získáni thienylmočovin obecného vzorce II se thienylisokyanáty obecného vzorceIII a aminy obecného vzorce IV uvádějí v reakci v přibližně ekvimolárním množství. Nadbytekjedné nebo druhé složky nepřináěí žádné podstatné výhody.
Reakce se může provádět za použiti ředidel nebo se může provádět bez ředidel. Jako ře-didla lze uvést: Všechna organická inertní,rozpouštědla. K těm náleží zejména alifatické a aromatické,popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzinligroin, benzen, toluen, methylenchlorid, ethylénchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlor-benzen a o-dichlorbenzen, dále ethery, jako diethylether a dibutylether, glykoldimethylethera diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, dále ketony, jako aceton, methylethylketon,methylisopropylketon a methyl isobutylketon, dále pak estery, jako methylester octové kyselinya ethylester octové kyseliny, dále nitrily, jako například acetonitril a propionitril, benzo- 258481 12 nitril, dinitril glutarové kyseliny, kromě toho také amidy, jako například dimethylformamid,dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramethylsulfon a hexa-methyltriamid fosforečné kyseliny. X urychlení průběhu reakce se mohou přidávat katalyzátory. Jako katalyzátory jsou vhodnénapříklad terciární aminy, jako pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, trAethylen-diamin, trimethylentetrahydropyridinj dále cínaté a ciničité sloučeniny, jako oktoát cínatýnebo chlorid ciničitý. Terciární aminy, jako například pyridin, uváděné zde jako urychlovačereakce, se mohou používat také jako rozpouštědla.
Reakční teploty se mohou pohybovat v Širokém rozmezí teplot. Obecně se pracuje při teplo-tách mezi 0 °C a 120 °C, výhodně při teplotách mezi 20 °C, výhodně při teplotách mezi 20 °Ca 70 °C.
Obvykle se pracuje za atmosférického tlaku, může vSak být účelné, jako například připoužití nízkovrouclch aminů, pracovat v uzavřených nádobách za tlaku. Při provádění postupu podle vynálezu se výchozí látky používají obecně ve stechiometric-kých poměrech, příznivější vSak je,, jestliže se použije malý nadbytek aminu. Katalyzátoryse používají účelně v množství od 0,01 do 0,1 mol na 1 mol reakčnlch složek, použitelné jevSak i větSÍ množství, například terciárních aminů.
Reakční produkty se izolují tím, že se produkty přímo vyloučené z odpovídajících rozpou-štědel, odfiltrují nebo tím, že se rozpouštědlo oddestiluje.
Jak již bylo uvedeno, jsou thienylisokyanáty obecného vzorce III novými sloučeninami.Výhodnými sloučeninami vzorce III jsou sloučeniny, které byly jednotlivě uvedeny u postupu 2.
Thienylisokyanáty obecného vzorce III se připravují reakcí odpovídajících thienylaminúobecného vzorce V s fosgenem.
Použije-li se jako výchozích látek 2-amino-3-acetyl-4,5-tetramethylenthiofenu a fosgenu,pak lze průběh reakce znázornit následujícím reakčním schématem:
+ coci2 >
COCHj
NCO
Jako ethienylaminy obecného vzorce V se používají výhodně takové, ve kterých substituentyR1 až R3 mají významy, které byly u sloučenin obecného vzorce I uvedeny jako výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé nebo se dají připravovat analogicky podle známýchpostupů (srov. K. Gewald a dalSí, Chem. Ber. 98 (1965), str. 3 571), Chem. Ber. 99 (1966),str. ?4, EP-OS 4 931).
Jednotlivě lze jmenovat následující sloučeniny obecného vzorce V: 2-ámino-3-kyan-4,5-trimethylenthiofen, 2-amino-3-methoxykarbony1-4,5-trimethylenthiofen, 2-amino-3-terc.butoxykarbony1-4,5-trimethylenthiofen, 2-amino-3-cthoxykarbony1-4,5-trimethylthiofen, 2-amino-3-kyan-4,5-tetramethylenthiofen, 2-amino-3-m«ithoxykarbonyl-4,4-tetramethy lenthiof en, 2-amino-3-ethoxykarbony1-4,5-tetramethylenthiofen, 2-amino-3-terc.butyloxykarbony1-4,5-tetramethylenthiofen, 13 258481 2-amino-3-kyan-4,5-pentamethylenthiofen, 2-amino-3-methoxykarbonyl-4,5-pentamethylenthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbony1-4,5-pentamethylenthiofen, 2-amino-3-terc.butoxykarbony1-4,5-pentamethylenthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-fenylthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4-methyl-5-ethylthiofen, 2-amino-3~ethoxykarbony1-5-n-butylthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-isobutylthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-4-ethyl-5-methylthiofen, λ 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-fenylthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-ethylthiofen, 2-amino-3-ethoxykarbonyl-5-isopropylthiofen.
Reakce aminů obecného vzorce V s fosgenem se může provádět bez ředidel, nebo za použitíředidel.
Jako ředidla lze uvést: inertní organická rozpouštědla, zejména alifatické a aromatické, popřípadě halogenovanéuhlovodíky, jako pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin,.benzen,toluen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, o-dichlor-benzen.
Reakce se provádí při teplotách -20 až +180 °C, výhodně při teplotách -10 až +100 °C.Pracovat se může při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Výchozí látky se používají v ekvimolárním množství, výhodně se však používá nadbytkufoegenu a to v množství 2 až 3 ml fosgenu na 1 mol aminu vzorce V.
Reakce se provádí v přítomnosti nebo za nepřítomnosti činidla, které váže kyselinu. Jakočinidla vázající kyselinu jsou výhodná například terč.aminy, jako pyridin a dimethylanilin.
Aminy vzorce V se přidávají k roztoku fosgenu a popřípadě se reakce nechá probíhat zadalšího zavádění fosgenu. Reakce se může provádět také bez rozpouštědla.
Jak již bylo uvedeno, jsou thienylmočoviny vzorce VI novými sloučeninami.
Použije-li se při výrobě thienylmočovin jako výchozích látek 2-methylamino-3-methoxykar-bonyl-4,5-trimethylenthiofenu a fenylisokyanátu, pak lze průběh reakce znázornit následujícímreakčním schématem: ^COOCH, οχ,,, + ->“—0
I CHj >
Co -COOCHj
N— CONH ch3
Thienylaminy obecného vzorce Vil, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se dají vyrábět analogickými postupy (srov. K. Gewald, Chem. Ber. 98 (1965), str. 3 571,
Chem. Ber. 99 (1966), str. 94, EP-OS 4 931, G. Coppola a další, J. Heterocycl. Chem. 1982, str. 717). 258481 14 Výhodně se používají thienylaminy obecného vzorce VII, ve kterém substituent R^ má význa-my, které byly u sloučenin obecného vzorce I uvedeny jako výhodné.
Jednotlivě lze v této souvislosti jmenovat sloučeniny vzorce VII, které byly uvedeny 'shora.
Isokyanáty, které se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami. Jako příkla-dy těchto sloučenin lze uvést: methylisokyanát, ethylisokyanát, n-propylisokyanát, isopropylisokyanát, n-butylisokyanát,isobutylisokyanát, isobutylisokyanát, terc.butylisokyanát a fenylisokyanát, 3-chlorfenyliso-kyanát, 4-chlorfenylisokyanát, 2,6-dichlorfenylisokyanát.
Reakce mezi ethienylaminy a isokyanáty podle vynálezu se provádí výhodně v přítomnostiředidla. Jako ředidla jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží zejménaalifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan, hexan, heptan, cyklo-hexan, petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloro-form, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, dále ethery, jako diethylether a di-butylether, glykoldimethylether a diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, dále ketony,jako aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, dále také estery,jako methylester octové kyseliny a ethylester octové kyseliny, dále nitrily, jako napříkladacetonitril a propionitril, benzonitril, dinitril glutarové kyseliny, dále také amidy,4j(akonapříklad dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid,tetramethylsulfon a hexamethyltriamid fosforečné kyseliny. K urychlení průběhu reakce se mohou přidávat katalyzátory. Jako katalyzátory jsou vhodnénapříklad terciární aminy, jako pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, triethylen-diamin, trimethylentetrahydropyrimidin; dále cínaté sloučeniny a ciničité sloučeniny, jakooktoát cínatý nebo chlorid ciničitý. Terciární aminy uváděné jako urychlovače reakce, jakonapříklad pyridin, se mohou používat také jako rozpouštědla.
Reakční teploty se mohou měnit v širokém teplotním rozsahu. Obecně se pracuje při teplo-tách mezi 0 °C a 120 °C, výhodně mezi 20 °C a 70 °C.
Obvykle se pracuje za atmosférického tlaku, může být však účelné, například při použitínízkovroucích isokyanátů, pracovat v uzavřených nádobách za tlaku. Při provádění postupu podle vynálezu se výchozí látky používají obecně ve stechiometric-kých poměrech, příznivější však je, že použije-li se nepatrný nadbytek isokyanátů. Katalyzátoryse používají výhodně v množství od 0,01 do 0,1 mol na 1 mol reakčních složek, výhodně sevšak používají i větší množství, například terciárních aminů.
Reakční produkty se izolují tím, že se produkty přímo vyloučené z odpovídajících rozpou-štědel, odfiltrují nebo tím, že se rozpouštědlo oddestiluje. Očinné látky se používají jako stimulátory růstu zvířat k podpoře a urychlení růstu,produkce mléka a produkce vlny, jakož i k lepšímu zhodnocování krmivá, ke zlepšení jakostimasa a posunu poměru masa a tuku ve prospěch masa. Očinné látky še používají u užitkovýchzvířat, chovných zvířat, okrasných zvířat a zvířat, která se chovají jakožto "koníček". K užitkovým a chovným zvířatům počítáme savce, jako například hovězí dobytek, prasata,koně, ovce, kozy, králíky, zajíce, divoká zvířata, srstnatá zvířata, jako norky, činčily,drůbež, jako slepice, krocany, husy, kachny, holuby, ryby, jako například kapry, pstruhy,lososy, úhoře, líny, štiky, a plazy, jako například hady a krokodýly. K okrasným zvířatům a zvířatům pěstovaným jako "koníček" počítáme savce, jako psy a kočky, ptáky, jako papoušky, kanárky, ryby, jako okrasné a akvarijní rybky, například zlaté rybky. 15 258481 Očinné látky se používají nezávisle na pohlaví zvířat v průběhu všech růstových fázíjakož i fází výkrmu zvířat. Výhodně se účinné látky používají po dobu intenzivní růstovéfáze a po dobu intenzivního výkrmu. Intenzivní růstová fáze a fáze intenzivního výkrmu trvávždy podle druhu zvířete od jednoho měsíce až do 10 let.
Množství účinných látek, která se podávají zvířatům k dosažení požadovaného efektu,se může vzhledem k příznivým vlastnostem účinných látek dalekosáhle měnit. Toto množstvíse pohybuje od asi 0,001 do 50 mg/kg, zejména od 0,01 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti na 1 den.Příslušné množství účinné látky jakož i příslušná doba aplikace závisí zejména na druhu,stáří, pohlaví, zdravotním stavu a způsobu chování a krmení zvířat a každý odborník je můžesnadno zjistit. Očinné látky se podávají zvířatům pomocí obvyklých metod. Způsob podávání závisí zejménana druhu, chování a na zdravotním stavu zvířat. Očinné látky se mohou podávat jednorázově. Očinné látky se však mohou podávat také podobu celé nebo jen po dobu části růstové fáze nepřetržitě nebo čas od času. Při nepřetržitémpodávání se aplikace může provádět jednou nebo několikrát denně v pravidelných nebo nepravi-delných intervalech.
Aplikace se provádí orálně nebo parenterálně v přípravcích, které jsou pro tyto účelyvhodné, nebo v čisté formě. Přípravky vhodnými pro orální aplikaci jsou prášky, tablety,granule, suspenze, jakož i krmivá, premixy pro krmivá jakož i přípravky k aplikaci prostřed-nictvím pitné vody. Přípravky určené pro orální aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích od 0,01 ppmdo 100 %, výhodně od 0,01 ppm do 1 %. Přípravky vhodnými pro parenterální aplikaci jsou injekce ve formě roztoků, emulzí asuspenzí, jakož i implantáty. Očinné látky mohou být v těchto přípravcích přítomny samotné nebo ve směsi s dalšímiúčinnými látkami, minerálními solemi, stopovými prvky, vitaminy, bílkovinami, barvivý, tukynebo chutovými přísadami.
Koncentrace účinných látek v krmivu činí obvykle asi 0,01 až 500 ppm, výhodně 0,1 až50 ppm. Očinné látky se mohou ke krmivu přidávat jako takové nebo ve formě premixů nebo krmnýchkoncentrátů. Příklad složení krmivá pro pěstování kuřat, které obsahuje účinnou látku podle vynálezu: 200 g pšenice, 340 g kukuřice, 361 g sojového šrotu, 60 g hovězího loje, 15 g dikalcium-ffosfátu, 10 g uhličitanu vápenatého, 4 g jodované kuchyňské'soli, 7,5 g směsi vitaminů aminerálních látek a 2,5 g premixu účinných látek skýtá po pečlivém promísení 1 kg krmivá. V 1 kg krmné směsi je obsaženo: 600 m.j. vitaminu A, 100 m.j. vitamínu D^, 10 mg vitaminu E, 1 mg vitaminu Kj, 3 mgriboflavinu, 2 mg pyridoxinu, 20 mg vitaminu B^2’ 5 m9 pantothenátu vápenatého, 30 mg nikoti-nové kyseliny, 200 mg eholinchloridu, 200 mg MnSO4 . H20, 140 mg ZriSO4 . 7 H20, 100 mgFeSO^ . 7 H2O a 20 mg CuSC>4 . 5 H2O. 2,5 g premixu účinné látky obsahuje například 10 mg účinné látky, 1 g DL-methioninua zbytek sojovou moučku. 258481 16 Příklad složení krmivá pro pěstování prasat, které obsahuje účinnou látku podle vynálezu: 630 g Šrotu z krmného obilí (sestávájícího z 200 g kukuřice, 150 g ječného šrotu, 150 govesného šrotu a 130 g pšeničného šrotu), 80 g rybí moučky, 60 g sojového šrotu, 60 g moučkyz tapioky, 38 g pivních kvasnic, 50 g směsi vitaminů a minerálních látek, která je určenapro prasata, 30 g moučky z lněných pokrutin, 30 g krmného kukuřičného mazu, 10 g sojovéhooleje, 10 g melasy z cukrové třtiny a 2 g premixu s obsahem účinných látek (složení napříkladstejného jako v případě krmivá pro zvířata), skýtá po pečlivém promísení 1 kg krmivá.
Uvedené krmné směsi jsou určeny výhodně pro pěstování kuřat popřípadě prasat, popřípaděke krmení na žír, avšak mohou se ve stejném nebo podobném složení používat také při pěstovánípopřípadě při výkrmu na žír jiných zvířat. Příklad &
Test na krmeni (krysa)
Samičí exempláře laboratorních krys o hmotnosti 90 až 110 g typu SPF Wistar (chov Hagemann)se krmí podle libosti standardním krmivém pro krysy, ke kterému se přidá požadované množstvíúčinné látky. Každý pokus se provádí s krmivém shodné šarže, takže rozdíly ve složení krmivánemohou ovlivňovat srovnatelnost výsledků.
Vodu dostávají krysy podle libosti. Vždy 12 krys tvoří jednu pokusnou skupinu a krmí se krmivém, ke kterému bylo přidánopožadované množství účinné látky. Kontrolní skupina dostává krmivo bez přídavku účinné látky.Průměrná tělesná hmotnost jakož i rozptyl v tělesných hmotnostech krys je v každé pokusnéskupině stejný, takže je zajištěna srovnatelnost pokusných skupin navzájem. Během 13denního pokusu se zjišřuje hmotnostní přírůstek a spotřeba krmivá. Při tomto testu zjištěné výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Tabulka
Test na krmení (krysa) Očinná látka (v dávce 25 ppm) Hmotnostní přírůstek kontrola (bez účinné látky) 100
111
112
17 258481 pokračováni tabulky
Test na krmení (krysa) Účinná látka (v dávce 25 ppm)
Hmotnostní přírůstek OX, CONH«
NHCNHCHjO 114 (10 ppm) αχ 112 conh2 NH-C-NH-C4H9 —n
O
111 113
αχ o cooc2h6 113 113 118 s NHCNHCH, I 3o αχ
CN
NHCNHCH3O 115 Λ .nhcnhch3
Orf 114 258481 18 ’ Příklady ilustrující způsob výroby účinných látek: Příklad 1 Výroba sloučeniny vzorce OX’ conh2 nh-c-nh-ch3. 4,5 g (0,023 mol) amidu 2-aminotetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny (kterýbyl připraven podle K. Gewalda, Chem. Ber. 99, 94 (1966)) a 1,4 g (0,024 mol beta-methyliso-kyanátu se zahřívá ve 100 ml absolutního chloroformu 24 hodiny k varu pod zpětným chladičem.Potom se chloroformová fáze třikrát promyje vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpa-ří se. Vzniklý surový produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek: 5,5 g (95 % teorie).
Teplota tání: 202 °C (rozklad,Elementární analýza:vypočteno C 52,2 %, H 6,0 %, N 16,6nalezeno C 52,2 %, H 5,9 «, N 16,6 «. Příklad 2 Výroba sloučeniny vzorce
O 5,3 g (0,03 mol) 2-amino-3-kyantetrahydrobenzothiofenu (vyrobeného podle K. Gewalda,
Chem. Bér. 99, 94 (1966)) a 5,1 g (0,033 mol) 4-chlorfenylisokyanátu se míchá ve 100 ml absolutního pyridinu 10 hodin při teplotě 70 °C. Vyloučený surový produkt se odfiltruje, promyjese zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a vodou a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek: 7,1 g (72 % teorie).
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Elementární analýza: vypočteno C 57,9 », H.4,3 %, N 12,7 %, Cl 10,7 %;nalezeno C 58,0 %, H 4,2 %, N 12,7 %, Cl 10,7». Příklad 3 Výroba N-isopropyl-N'-(2-(3-kyan-4-terc.butylthienyl)močoviny K roztoku 2,1 g (35,6 mmol) isopropylaminu v 50 ml absolutního toluenu se přikapou 4 g(19,4 mmol) 2-isokyanato-4-terc.butyl-3-kyanthiofenu, které jsou rozpuštěny v 50 ml absolut-ního toluenu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Za účelem zpracováníse získaný reakční roztok vmíchá do 1 litru 2,5N roztoku chlorovodíkové kyseliny, organickáfáze se oddělí a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Zbytek, který se získá poodpaření toluenu ve vakuu se překrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru. Výtěžek: 1,88 g (36,5 % teorie).
Teplota tání: 183 až 184 °C. 19 258481 Příklad 4 Výroba N-isopropyl-N'-(2-methoxykarbonylthien-3-yl)močoviny K roztoku 2,2 g (37 mmol) isopropylaminu v 50 ml absolutního toluenu se pozvolna přiteplotě 0 °C přikape roztok 6,4 g (35 mmol) 2-methoxykarbonyl-3-isokyanatothiofenu (EssoResearch and Engineering Company, BE 767244-Q) v 50 ml absolutního toluenu. Produkt se vyloučíve formě bílé pevné látky. Reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, potomse zfiltruje a produkt se vysuší ve vakuu. Výtěžek: 6,8 g (80,3 % teorie).
Teplota tání: 119 °C.
Podle postupů popsaných v příkladech 1 až 4 byly připraveny následující sloučeniny:
«1 R2 "3 NH-CO- NHR® Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplota tání (°C) 5 H H 3-COjEt Cl 158 6 H H 3-CO2Et -CH3 128 7 H H 3-CO2Et O 136 8 H H 3-CO2Et O- 126 9 -ch3 ”CH3 3-CO2Et "CH3 128 (rozklad) 10 -CH3 -Ch3 3-CO2Et -n-butyl 78 11 "CH3 -CH3 3-CO2Et C»3 135 258481 20 pokračování tabulky Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplota tání 12 -ch3 -CHj 3-CO2Et 156 13 H H* 3-CO.,Et 98 14 H 3-CO2Et -ch3 131 15 -o H 3-COjEt 112-4 16 H 3-CO2Et ^^CH3 142 17 H 3-CO2Et -ch3 145 18 H 3-CO2Et n-butyl 122,5 19 -ch3 -CH3 -CH3 159 20 H 3-l-NH2 -ch3 >250 21 H 3-I-NH2 -© >250 22 H -© 3-l-NH2 .dT'“3 >250 21 258481 pokračováni tabulky Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplota táni 23 H 3-COjEt ^-CH3 155 24 terc.butyl H 3-C»N H ^^CH3 229 25 H isopropyl 3-CO2Et -Cík^ ^-CH3 91 26 terč.buty1 H 3-C“N 212,5 27 H 3-CO2Et . H 126,5 28 -C2H5 -CH3 3-CO2Et -CH3 121-2 29 H Isopropyl 3-CO2Et -Ό 98-99 30 H H 2-CO2Me 133 31 H H 2-CO2Me H 221 32 H H 2-CO2Me -CH3 139 33 H 3-CO2Et -© 139-141 34 -Et -CH3 3-CO2Et 154 35 -Bt -CHj 3-COjEt 132-3 36 -Et -ch3 3-CO2Et ^^-CH3 139-140 37 -Et -ch3 3-COjEt n-butyl 72 38 -ch3 3-I-NH2 “CH3 222 39 -CHj 0 3-í-NHj ^^*CH3 215 258481 pokračování tabulky 22 Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplota tání (°C) 40 ~CH3 -© 0 3-$-NH2 ^^.CH3 2 \ch3 221 41 -ch3 3-1-NHj -n-butyl 217 42 -ch3 0 3-í-NH2 >250 43 H H 2-CO2Me CiN 135 44 H H 3-C»N «X 225 45 H H 2-CO2Me n-butyl 72 46 -CHj -O 3-COjEt -ch3 135 48 "ch3 3-CO2Et 113 49 -ch3 3-CO2Et 125 47 -CHj 3-CO2Et n-butyl 119 50 -KH2+4 3-COOH 174 Dále se analogicky podle postupů popsaných vpříkladech 1 až 4 připraví sloučeniny násle-dujícího obecného vzorce (ch2)CQ^ s ^NH-C-NH-n6 23 258481 η R3 r6 Teplota tání 3 C00C2H5 ch3 165 3 COOC2H5 isopropyl 145 3 COOC2H5 3-chlorfenyl 165 3 CN -CH3 205 3 CN 4-chlorfenyl >270 4 cooch3 ch3 167 4 cooch3 i-propyl 165 · 4 cooch3 n-butyl 130 4 cooch3 fenyl. 176 4 COOC^t ch3 150 4 coch3 CH3 193 4 COCgHg fenyl 112 4 CONHj i-propyl 115 4 conh2 n-butyl 173 4 conh2 cyklohexyl 185 4 CONHj fenyl 200 4 conh2 3-chlorfenyl 204 4 conh2 4-chlorfenyl 221 4 CONHCH3 CH3 177 4 CN ch3 209 4 CN i-propyl 217 4 CN n-butyl >260 4 CN cyklohexyl 225 4 CN fenyl 235 4 CN 2,6-dichlorfenyl >250 258481 24 pokračování tabulky Příklad číslo Ω R3 R6 Teplota táni 78 5 C00CoHr 2 5 CH3 148 79 5 COOCjHg i-propyl 113 80 5 cooc2h5 3-chlorfenyl 98 81 5 CN ch3 227 82 5 CN 4-chlorfenyl >250 83 5 conh2 CH3 >230 Analogicky se dále připraví nálsedující s loučeniny: Příklad číslo Vzorec Teplota tání (°i 84 H3C^/CONH2 "3C a NH-C-NH-CH3 216 85 86 0
>270 193 87 88 89
O
>250 180 (rozklad) 198
Sevsrografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs 25 258481 pokračovánít abulky Přiklad číslo Vzorec Teplota táni (°C) 90 0 II / wm-c-nh-ch. >250 Dále byly připraveny sloučeniny následujícího obecného vzorce:
rJH a-««-conhr6 Přiklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplotatání <°C) 91 H i-propyl CO2Et terc.butyl 113-114 92 H i-propyl CO2Et fenyl 121 93 H i-propyl CO2Et 2-butyl 122 94 H ethyl COjEt i-propyl 104 95 H ethyl COjEt 2-butyl 109 96 H ethyl CO2Et fenyl 91 97 H i-propyl COjEt ch3 84-86 98 Isopropyl H CONHj i-propyl >250 99 H ethyl CO2Et p-tolyl 97 100 H ethyl CO2Et t-butyl 146 101 ethyl <?h3 CO2Et p-Cl-fenyl 164 102 ethyl ch3 CO-,Et m-Cl-fenyl 166 103 ethyl ch3 COjEt p-OČHg-fenyl 154 104 ethyl CH3 C02Et p-tolyl 182 105 ethyl ch3 CO2Et p-CPj-fenyl 177 106 ethyl CH3 CO2Et t-butyl 16S 258481 26 pokračováni tabulky Přiklad číslo číslo R1 R2 R3 R6 Teplotatáni <°< 107 ethyl CHj COjEt o-tolyl 131 108 ethyl cb3 COjEt o-OCHj-fenyl 117 109 ethyl cb3 COjEt 2-butyl 139 110 C«3 ethyl COjEt o-Cl-fenyl 97 111 CH3 ethyl COjEt m-Cl-fenyl 81 112 ch3 ethyl COjEt p-Cl-řenyl 103 113 ch3 ethyl COjEt p-OCHj-fenyl 86 114 cb3 ethyl COjEt p-tolyl 89· * 115 ch3 ethyl COjEt p-CFj-fenyl 97 116 cb3 ethyl COjEt isopropyl 82 117 ch3 ethyl COjEt cyklohexyl olej 118 CHj ethyl COjEt terc.butyl 152 119 CH3 ethyl COjEt fenyl 108 120 C“3 ethyl CO2Et o-tolyl 106 121 CH3 ethyl COjEt o-OCBj-fenyl olej 122 CHj ethyl COjEt 2-butyl olej 123 H cb3 COjEt o-Cl-fenyl 141 124 B cb3 COjEt m-Cl-fenyl 155 125 H ch3 COjEt p-Cl-fenyl 166 126 H CBj COjEt p-OCBj-fenyl 151 127 B CBj COjEt p-tolyl 153 128 H cb3 COjEt m-CFj-fenyl 156 129 H cb3 COjEt Isopropyl 112 130 H CH3 COjEt cyklohexyl 122 131 H ch3 COjEt terc.butyl 140 132 H CHj COjEt fenyl 132
Se\ eroyratia, η, p , lvi OS i 40 kcs 27 258481 tabulky R1 R2 R3 R6 Teplotatání (°i o-OCHs-řenyl 112 H CH3 CO2Et o-tolyl 155 H CH3 COjEt 2-butyl 118 H ch3 co2ch3 H3COOC\ Ví 202 ^S^ch3 H n-pentyl COjEt ch3 81 H ethyl COjEt cyklohexyl 101 H ethyl COjEt o-Cl-fenyl ' 108 H ethyl COjEt m-CFj-fenyl 85 H ethyl COjEt o-tolyl 147 H ethyl CO2Et o-OCHj-fenyl 106 H ethyl CO2Et m-Cl-fenyl 103 H ethyl COjEt p-Cl-fenyl 108 H CH3 COjEt ch3 98 ethyl CH3 C02-isopropyl terc.butyl 183 ethyl CH3 C02-isopropyl isobutyl 122 ethyl CHj COj-isopropyl isopropyl 175 ethyl ch3 COj-isopropyl ch3 130 H H CO2Et O-Cl-fenyl 137 - H H COjEt p-Cl-fenyl 171 H H COjEt m-CFj-fenyl 147 H H COjEt 3,5-Cl2-fenyl 189 H H CO2Et 3,4-Cl2-fenyl 219 H H COjEt p-tolyl 145 H H COjEt p-OCH3-fenyl 148 H CO2Et p-NOj-fenyl 240 258481 28 pokračování tabulky Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplotatání (°i 158 H a COjEt n-butyl 79 159 H H COjEt terc.butyl 176 160 H a COjEt p-F-fenyl 165 161 H H COjEt cyklohexyl 137 163 H a COjEt o-OCHj-fenyl 114 164 H isopropyl COjEt o-Cl-fenyl 112 165 H isopropyl COjEt m-Cl-fenyl 88 166 H isopropyl COjEt p-Cl-fenyl 135 167 H isopropyl CO2Et p-OCBj-fenyl 106 168 a isopropyl COjEt p-tolyl 108 169 H isopropyl COjEt m-CFj-fenyl 122 170 H isopropyl COjEt o-tolyl 144 171 H isopropyl COjEt o-OCHj-fenyl 111 172 isopropyl a conh2 CHj 195 173 isopropyl a CONHj fenyl >250 174 isopropyl a conh2 cyklohexyl 208 175 H H CO2Et 2,4-dimethyl- ·fenyl 176 176 H a ' CO2Et o-tolyl 142 177 a a COjEt 3,5-dimethoxy-fenyl 157 178 H H COjEt 3,4-dimethyl- fenyl 151 180 a H CO2Et nt-tolyl 137 181 a H COjEt 2,6-dimethyl-fenyl 109 182 H H CO2Bt 2-OCB3-4-CB3- -fenyl 132 183 H H COjEt m-OCHj-fenyl 143 29 258481 tabulky
Teplota R1 R2 R3 R6 tání H H CO2Et 2,5-dimethoxy“fenyl 117 H A H CO2Et 2,3-dimethyl- fenyl 176 H H CO^Et 3,5-dimethyl-fenyl 177 H H CO2Et 3,4-dimethoxy-fenyl 165 Ή CH3 COOH isopropyl 181 H CH3 COOH o-tolyl 232 H ethyl CO2Et CH3 112 ch3 H CO2Et isopropyl 121 ch3 H CO2Et sek.butyl 92 CH3 H COjEt 2-butyl 87 CH3 H CO2Et terc.butyl 137 ch3 H CO2Et cyklopentyl 113 ch3 H COjEt cyklohexyl 163 ch3 H CO2Et fenyl 147 ch3 H CO2Et p-OCH3~fenyl 108 H CO2Et o-OCHj-fenyl 94 H n-pentyl CO2Et isopropyl olej H n-pentyl CO2Et sek.butyl olej H , n-pentyl COjEt 2-butyl olej B n-pentyl· CO2Et terc.butyl 101 H n-pentyl CO2Et cyklohexyl 73 H n-pentyl CO2Et fenyl olej H n-pentyl CO2Et cykloepntyl 74 H n-pentyl CO2Et p-OCHj-fenyl 97 258481 30 pokračování tabulky Přiklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplotatání (°C) 208 H n-pentyl C02Et o-OCHj-fenyl olej 210 H n-pentyl COjEt o-tolyl 80 211 H n-pentyl CO2Et m-tolyl 65 212 H n-pentyl CO2Et p-tolyl 93 - 213 H n-pentyl C02Et 2,3-dimethyl-fenyl 99 214 H n-pentyl CO2Et 2-isopropylfenyl 73 215 H n-pentyl CO2Et 2,4,5-trimethyl- 98 fenyl Dále byly připraveny sloučeniny následujícího obecného vzorce: -A A = NHCONHR6 'r3 Příklad číslo R1 R2 R3 R6 Teplotatáni (°C) 216 co2ch3 H C2H5 CHj 160 217 c°2CH3 H C2H5 isopropyl 166 218 CO2CH3 H C2H5 n-butyl 120 Výroba výchozích látek Příklad la * 2-isokyanato-3-ethoxykarbonylthiofen K 338 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu (0,68 mol) se při teplotě -10 °C přikape roztok78 g (0,46 mol) 2-amino-3-ethoxykarbonylthiofenu v 700 ml toluenu. Po dokončení přikapáníse nechá reakční směs vystoupit během jedné hodiny na teplotu místnosti a potom se pozvolnazahřívá po dobu jedné hodiny až k teplotě varu. Nyní temně hnědý roztok se* vaří ještě 2 hodinypod zpětným chladičem a potom se nadbytečný fosgen vypudí zaváděním suchého dusíku. Potomse toluen oddestiluje ve vakuu a zbytek se destiluje za vakua olejové vývěvy.
Teplota varu: 95 °C/6 Pa Výtěžek: 61,8 g (69 % teorie). 31 258481 Výchozí látky: viz K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571-3577 (1965), K, Gewald, E. Schinke a H. Bóttcher, Chem. Ber. 99, 94-100 (1966) .
Analogickým způsobem se získají následující thienylisokyanáty obecného vzorce III:
Ib ch3 ch3
Ic
Id le
If
Ih li
Ij
Ik
O
II
c-oc2h5
N=C=O
t.t.: 38 °C
O
TX
O
c-oc2h6
N=C«O t.v.: 120 °C/1 Pa t.v.: 101 °C/30 Pa
t.t.: 90-93 °C
t.t.: 62-63 °C t.v.: 142-147 °C/5 PaIC 2 250, 1 690 cm"1 t.v.: 103 °C/30 PaIC: 2 250, 1 690 cm' h3c
c-oc2hs
N=C«O ch3(ch2)4
c-oc2h6
N=C=O
t.v.: 88 °C/2D PaIC: 2 250, 1 700 cm-1t.t.: 45 °C t.v.: 125 °C/90 PaIC: 2 250, 1 710 cm"1 258481 32
O I!
t.v.: 96 °C/15 PaIC: 2 250, 1 710 t.v.: 75 °C/40 Pa t.v.: 105 °C/20 Pa P ř í k 1 a d Ha 2-amino-3-terc.butyloxykarbonyl-4,5-dimethylthiofen * Reakční složky: 100 g (0,71 mol) terc.butylesteru kyanoctové kyseliny51,2 g (0,71 mol) butanonu, 23,9 g (0,75 mol) síry, 71 ml morfolinu a 140 ml ethanolu (pro analýzy).
Keton se rozpustí v ethanolu a potom se přidá morfolin a síra.
Ke žluté suspenzi se přikape terč.butylester kyanoctové kyseliny. Potom se reakční směszahřívá 3 hodiny na 60 °C. Po ochlazení se směs vylije na 1 litr vody, přidá se 750 ml etheru,organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 200 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí2 x 200 ml hydroxidu sodného (5%), 200 ml vody, 2 x 200 ml 5% kyseliny sírové, 200 ml vodya 200 ml hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědlave vakuu zbude 133,8 g surového produktu. K surovému produktu se přidají očkovací krystaly, přičemž obsah buňky ztuhne. Výtěžek: 50 g (31 % teorie).
Teplota tání: 82 až 85 °C.
Analogickým postupem se získají aminothiofeny obecného vzorce: «1 »3 R2 nh2
Se\erografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
258481 2
BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a composition for improving animal performance, in particular in the form of animal feed additives containing thienylurea derivatives as active ingredient. The present invention further relates to a process for the preparation of thienylureas which are used as active ingredients.
Thienylureas are already known compounds. They are used as herbicides and as plant growth regulators (cf. DE-OS 2 040 579, 2 122 636, 2 627 935, 3 305 866 and EP-OS 4 931).
So far, however, nothing has been known about their use as a means of increasing utility animals.
1. It has been found that thienylureas of formula I
wherein A is -NH-CO-NHR® wherein R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted halogen, methoxy, methyl a trifluoromethyl group or a nitro group, a naphthyl group, a 3-cyanthien-2-yl group, or a 2-methyl-4-methoxycarbonylthien-5-yl group; R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl group or an acetyl group, 2 R represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl group, or an acetyl group; a thiophene ring fused cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring, a cyclohexanone ring optionally substituted with methyl groups, or a benzene ring; R is CN, CONHR, COOR or COR wherein R7 is hydrogen, C1-C4alkyl or phenyl;
QR represents a hydrogen atom or a methyl group and R10 represents a methyl group or a phenyl group, has an excellent effect on stimulating animal growth. The thienylureas of the above general formula I are partially known compounds.
Thienylureas of Formula II 3 258481
wherein A represents a group of the formula -NH-CO-NHR®, wherein r6 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, a metho group -oxy, methyl, trifluoromethyl or nitro, naphthyl, 3-cyanthien-2-yl or 2-methyl-4-methoxycarbonylthien-5-yl; R 8 is hydrogen, acetyl or phenyl, 2 R is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, phenyl or acetyl, or 2 R and R together are fused cyclopentane, cyclohexane R represents a CN group, a CONHR group, a COOR group, or a COR group, wherein R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group with a methyl group, or a benzene ring, a cyclohexanone ring optionally substituted with methyl groups; R 1 is hydrogen or methyl and R 10 is methyl or phenyl,
they can be prepared, for example, by reaction of a thienyl isocyanate of formula III
in which 12 3
R, R and R are as defined above, with amines of the formula IV H - NHR6 (IV) in which it has the above 6,258481 4
2. New thienylisocyanates of the formula III " 1 " 2 were found
"3
NCO (III) in which r! is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, phenyl or acetyl, R 2 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, phenyl or acetyl, or R 2 and R 2 together are thiophene ring condensed cyclopentane, cyclohexane, cycloheptanoic; or a cyclooctane ring, a cyclohexanone ring which is optionally substituted with methyl groups, or a benzene ring, R represents a COOR group, a CONHR group or a COR group, wherein R 7 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group,
QR represents a hydrogen atom or a methyl group and R 10 represents a methyl group or a phenyl group, with the exception of 3-methoxycarbonylthien-2-yl isocyanate.
3. The novel thienylisocyanates of the formula III as defined above in (2) can be prepared by converting thienylamines of the general formula (V 1) r 2 -r 3 nh 2 (V) in which R 3, R 2 and R 3 have the meanings given above in 2), acts by phosgene.
4. Next, new thienylureas of formula VI were found
wherein n is 3, 4, 5 or 6, A is a group of the formula -NH-CO-NHR0 wherein (VI), 5,258,481 R6 is hydrogen, C1-6alkyl, cycloalkyl is 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by halogen, methoxy, methyl, trifluoromethyl or nitro, furthermore naphthyl, 3-cyanophen-2-yl or 2-methyl-4-methoxycarbonyl -thien-5-yl, and R 3 when n is 3, 5 or 6, CN, COOR 7, CONHR 9 or COR 39, and when n is 4, COOCH 1, 9 10 3 a CONHR group or a COR group, wherein R? is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or phenyl,
QR represents a hydrogen atom or a methyl group and R 39 represents a methyl group or a phenyl group.
5. The present invention provides a process for the preparation of thienylureas of formula VI (CH 2) Q p- (VI) wherein n is 3, 4, 5 or 6, A is -NH-CO-NHR 9 wherein R ® is an atom hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl optionally substituted by halogen, methoxy, methyl, trifluoromethyl or nitro, followed by naphthyl, 3-cyano -thien-2-yl or 2-methyl-4-methoxycarbonylthien-5-yl, and 3 7 9
R is, when n is 3, 5 or 6, CN, COOR, CONHR or COR39, and when n is 4, COOCH110 is CONHR or COR, R is hydrogen, alkyl of 4 to 4 carbon atoms, or phenyl,
QR represents a hydrogen atom or a methyl group and R 39 represents a methyl group or a phenyl group,
which comprises reacting thienyl isocyanates of formula IX
(IX) 258481 wherein 3 to R are as defined above,
with amines of formula IV H - NHR 6 (IV) wherein R is as defined above.
This procedure will also be referred to hereinafter as process b).
Compounds of formula (VI) may be prepared by other processes in addition to the process of the invention.
Thus, a) thienylamines of general formula VII can be reacted
wherein 3 to R are as defined above,
with isocyanates of formula VIII OCN-R6 (VIII) wherein R6 is as defined above.
This procedure will also be referred to hereinafter as process a).
It is quite surprising that the thienylureas of the formula I have the ability to increase the performance of the animals and can therefore be used as active ingredients of the animal benefit enhancer. Nothing has been known from the prior art about this new use of partially known thienylureas of formula I.
Accordingly, it is an object of the present invention to provide an animal performance enhancer comprising at least one thienylurea of formula I wherein -NH-CO-NHR2 is the active ingredient, wherein (I) is
7 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, a methoxy group, a methyl group, a trifluoromethyl group or a nitro group; -cyan-thien-2-yl or 2-methyl-4-methoxycarbonylthien-5-yl R 1 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, phenyl or acetyl, R 2 is hydrogen, alkyl R 1 and R 2 together represent a non-fused cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring, a cyclohexanone ring optionally substituted with methyl groups, or a benzene ring, on a thiophene ring; 9 7. R is CN, CONHR, COOR or COR, with R? is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or phenyl, 9 R is hydrogen or methyl, and R10 is methyl or phenyl.
Preferred compounds of formula I include the following thienylureas:
A = -NH-CO NHR 6
3-CO2Et 3-CO2Et -3-CO2Et 3-CO2Et 3 ~ CO2Et 3-CO2Et
-CH
- <Ξ> sec.butyl
-CH 3 258481 continuation of table »R1 R2 R3 R6 H-ch2-č1T ^ '' - CH3 3-CO2 ^ '3 H ^ .ch3 -CH, -CK3 3-CO2Et H. CK, -ch, -cJF ch3-CO2Et H ^ - "CH3 -CH2-c !! r ^ -ch3 3-CO2Et sec.butyl H -c & 2- <§ ^ CH3 3-CO2Et tert-butyl H - <3 '^ CH3 3-CO2Et tert-butyl-CH3-Et 3-COtEt <c “3 CH3 -ch3 -Et 3-CO2Et -tCH3-hj CONH2 CH3 -4CH2-hj CONHj 1-propyl -KH2 + 5 CONHj n-butyl-fCH2CON2 Cyclohexyl 9 258481 6 Table continuation - (CH ^ H - CH3 CONH2 phenyl CONH2 4-chlorophenyl 3-CO2Et
H -CH3 -CH,
-CH
Et H-Et
3-CO2Et 3-CO2Et
-CH
-CH
3 258481 10 continuation of Table R1 R2 R3 R6 H-Et3-CO2Et H-Et in 3-CO2Et H-Et 3-CO2Et tert-butyl ch3 H COOC1H3CH3, CH3 HCOOC1Hg i-propyl ch3 HCOOC1Hg i-butyl ch3 H COOC3H3 cyclopentyl CH3 H COOC1H3 cyclohexyl CH3 H COOC1H3 phenyl CH3 H COOC1H3 4-methoxyphenyl H phenyl 3-COOC2H3 cyclopropyl
The thlenylureas of the formula I are partially known compounds. They can be prepared analogously to known processes (cf. DE-OS 2 122 636 and 2 627 935).
The thienyl derivatives of formula (II) in which A is a urea radical in the 2-thienyl ring position may be particularly preferably prepared by reacting the thienyl-2-isocyanate of formula (III) with the amines of formula (IV) (cf. process 2 above).
If 2-isocyanato-3-cyano-4,5-tetramethylenethiophene and methylamine are used as starting materials, the reaction scheme is shown as follows: 11 258481
Of the compounds of formula (III) of 12 3 (R, R and R are the preferred meanings of formula (III) are new. These compounds will be further elucidated for a longer time).
NCO + H 1 NCH 3 α 2: nhconhch 3 preferably use those in which the substituents of the compounds of the general formula I 1 are prepared according to the procedure outlined above in 4),
Sample III. the following compounds can be mentioned in addition to the exemplified compounds: 2-isocyanato-3-cyanothiophene, 2-isocyanato-3-ethoxycarbonyl-5-isobutylthiophene, 2-isocyanato-3-cyano-4,5-trimethylenthiophene, 2-isocyanato-3-methoxycarbonyl -4,5-trimethylenthiophene, 2-isocyanato-3-ethoxycarbonyl-4,5-trimethylenethiophene, 2-isocyanato-3-tert-butoxycarbonyl-4,5-trimethylenethiophene, 2-isocyanato-3-cyano-4,5-pentamethylenthiophene , 2-isocyanato-3-methoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-isocyanato-3-ethoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-isocyanato-3-tert-butoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-isocyanato-3 -ethoxycarbonyl-5-phenylthiophene, 2-isocyanato-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-5-phenylthiophene.
The compounds of the general formula (IV) are preferably those in which the substituent R @ 2 has the meaning indicated above for the corresponding formula. substituents for compounds of Formula I. The compounds of Formula IV are known compounds of organic chemistry.
The following compounds IVi, ammonia, methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, aniline, 2-chloroaniline, 3-chloroaniline, 4-chloroaniline, may be finely divided. 2-nitroaniline, 3-nitroaniline, 4-nitroaniline, 2-methylaniline, 3-methylaniline, 4-methylaniline, 2-methoxyaniline, 3-methoxyaniline, 4-methoxyaniline, 2-trifluoromethylaniline, 3-trifluoromethylaniline and 4-trifluorraethylaniline.
In order to obtain the thienyl ureas of the formula II, the thienyl isocyanates of the formula III and the amines of the formula IV are reacted in approximately equimolar amounts. The excess of one or the other component does not bring any substantial advantages.
The reaction may be carried out using diluents or may be carried out without diluents. Solvents include: All organic inert solvents. These include, in particular, aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, benzinligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers such as diethyl ether and dibutyl ether, glycol dimethyl ether diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, as well as ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone and methyl isobutyl ketone, as well as esters such as acetic acid methyl ester and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, benzo 258481 12 nitrile, glutaric dinitrile, in addition also amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, as well as dimethylsulfoxide, tetramethylsulfone and phosphoric acid hexamethyltriamide. X catalysts may be added to accelerate the reaction. Suitable catalysts are, for example, tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, triethylene diamine, trimethylenetetrahydropyridine, and stannous and cinnamic compounds such as stannous octoate or tin tetrachloride. Tertiary amines such as pyridine, referred to herein as accelerators, can also be used as solvents.
Reaction temperatures can be varied over a wide range of temperatures. In general, it is carried out at temperatures between 0 ° C and 120 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and 70 ° C.
Usually, it is operated at atmospheric pressure, but it may be expedient, for example, to use low boiling amines, to operate in closed containers under pressure. In the process according to the invention, the starting materials are generally used in stoichiometric ratios, more favorable if a small excess of amine is used. Suitably, the catalysts are used in an amount of from 0.01 to 0.1 moles per mole of the reactants, but even larger amounts, for example tertiary amines, can be used.
The reaction products are isolated by directly removing the products from the corresponding solvents, by filtration or by distilling off the solvent.
As already mentioned, the thienyl isocyanates of the formula III are new compounds. Preferred compounds of the formula III are the compounds which have been mentioned separately in process 2.
The thienylisocyanates of the formula III are prepared by reacting the corresponding thienylamino-general formula V with phosgene.
If 2-amino-3-acetyl-4,5-tetramethylenethiophene and phosgene are used as starting materials, the reaction scheme is shown as follows:
+ coci2>
COCHj
NCO
The ethienylamines of the formula V are preferably used in which R @ 1 to R @ 3 have the meanings indicated as being preferred for the compounds of the formula (I).
The compounds of formula (V) are known or can be prepared analogously to known procedures (cf. K. Gewald et al., Chem. Ber. 98 (1965), 3, 571), Chem. Ber. 99 (1966), p. 4, EP-OS 4 931).
The following compounds of general formula (V) may be mentioned individually: 2-amino-3-cyano-4,5-trimethylenthiophene, 2-amino-3-methoxycarbonyl-4,5-trimethylenthiophene, 2-amino-3-tert-butoxycarbonyl-4,5,5 -trimethylenethiophene, 2-amino-3-methoxycarbonyl-4,5-trimethylthiophene, 2-amino-3-cyano-4,5-tetramethylenethiophene, 2-amino-3-methoxycarbonyl-4,4-tetramethylenethiophene, 2 -amino-3-ethoxycarbonyl-4,5-tetramethylenthiophene, 2-amino-3-tert-butyloxycarbonyl-4,5-tetramethylenthiophene, 13 258481 2-amino-3-cyano-4,5-pentamethylenethiophene, 2-amino-3 -methoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-amino-3-tert-butoxycarbonyl-4,5-pentamethylenethiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4-methyl -5-phenylthiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-5-ethylthiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-5-n-butylthiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-5-isobutylthiophene, 2-amino 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-5-methylthiophene, λ 2-amino-3-ethoxycarbonyl-5-phenylthiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-5-ethylthiophene, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-5-isopropylthiophene.
The reaction of the amines of the formula V with phosgene can be carried out without diluents or with diluents.
Diluents include: inert organic solvents, in particular aliphatic and aromatic or halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, petrol, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, o-dichloro -benzene.
The reaction is carried out at temperatures of -20 to +180 ° C, preferably at -10 to +100 ° C. It can be worked at atmospheric pressure or at elevated pressure. The starting materials are used in equimolar amounts, but it is preferable to use excess phosphorus in the amount of 2-3 ml of phosgene per mole of amine V.
The reaction is carried out in the presence or absence of an acid-binding agent. Acid binding agents are preferred, for example, tertiary amines such as pyridine and dimethylaniline.
The amines of formula V are added to the phosgene solution, and optionally the reaction is allowed to proceed to the next introduction of phosgene. The reaction can also be carried out without solvent.
As already mentioned, thienylureas of formula VI are new compounds.
If 2-methylamino-3-methoxycarbonyl-4,5-trimethylenethhiophene and phenylisocyanate are used as starting materials for the production of thienylureas, the reaction sequence can be represented by the following reaction scheme: COOCH, ω ,,, + -> “- 0
I CHj>
What -COOCHj
N-CONH ch3
The thienylamines of the formula VII which are used as starting materials are known or can be prepared by analogous procedures (cf. K. Gewald, Chem. Ber. 98 (1965), p. 571,
Chem. Ber. 99 (1966), 94, EP-OS 4 931, G. Coppola et al., J. Heterocycl. Chem. 1982, p. 717). Preferably, thienylamines of the general formula VII are used in which the substituent R @ 1 has the properties which have been mentioned as preferred for the compounds of the formula I.
In this context, the compounds of formula VII which have been mentioned above can be mentioned individually.
Isocyanates which are used as starting materials are known compounds. Examples of such compounds are: methyl isocyanate, ethyl isocyanate, n-propyl isocyanate, isopropyl isocyanate, n-butyl isocyanate, isobutyl isocyanate, isobutyl isocyanate, tert-butyl isocyanate and phenyl isocyanate, 3-chlorophenyl isocyanate, 4-chlorophenyl isocyanate, 2,6-dichlorophenyl isocyanate.
The reaction between ethienylamines and isocyanates according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent. Suitable diluents are all inert organic solvents. These include, in particular, aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers. such as diethyl ether and di-butyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, as well as ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone and methyl isobutyl ketone, as well as esters such as acetic acid methyl ester and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, benzonitrile as well as amides, 4j (such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, as well as dimethylsulfoxide, tetramethylsulfone and hexamethylphosphoric acid. Catalysts may be added to accelerate the reaction. -dimethyla minopyridine, triethylamine, triethylenediamine, trimethylenetetrahydropyrimidine; further stannous compounds and tin compounds, stannous octoate or stannic chloride. Tertiary amines, referred to as reaction accelerators, such as pyridine, can also be used as solvents.
Reaction temperatures may vary over a wide temperature range. In general, it is carried out at temperatures between 0 ° C and 120 ° C, preferably between 20 ° C and 70 ° C.
Usually, it is operated at atmospheric pressure, but it may be expedient, for example, to use isobutaneous boiling, to operate in closed containers under pressure. In the process according to the invention, the starting materials are generally used in stoichiometric ratios, but it is more favorable that a slight excess of isocyanates is used. The catalysts are preferably used in an amount of from 0.01 to 0.1 moles per mole of the reactants, but preferably use larger amounts, for example tertiary amines.
The reaction products are isolated by directly removing the products from the corresponding solvents, by filtration or by distilling off the solvent. Active ingredients are used as animal growth promoters to promote and accelerate growth, milk production and wool production, as well as improved feed utilization, to improve quality and fat and fat shift in favor of meat. The active ingredients are used in commercial animals, breeding animals, ornamental animals and animals that behave as a "hobby". Commercial and breeding animals include mammals such as cattle, pigs, horses, sheep, goats, rabbits, hares, wild animals, furry animals such as minks, chinchillas, poultry such as chickens, turkeys, geese, ducks, pigeons, fish such as carp, trout, salmon, eel, tench, pike, and reptiles such as snakes and crocodiles. Ornamental and hobby animals include mammals such as dogs and cats, birds such as parrots, canaries, fish, as ornamental and aquarium fish, such as goldfish. 15 258481 Active substances are used independently of the sex of the animals during all growth phases as well as the stages of fattening. Preferably, the active ingredients are used for intense growth phase and intensive fattening. Intensive growth phase and intensive fattening phase, depending on the animal species, from one month to 10 years.
The amounts of active ingredients administered to the animals to achieve the desired effect may vary widely due to the beneficial properties of the active ingredients. The amount is from about 0.001 to 50 mg / kg, in particular from 0.01 to 5 mg / kg of body weight per day. animal behavior and feeding, and each expert can easily find out. The active ingredients are administered to animals by conventional methods. The mode of administration depends in particular on the species, behavior and animal health. The active ingredients may be administered as a single dose. However, the active ingredients can also be administered in whole or only part of the growth phase continuously or from time to time. For continuous administration, administration may be performed once or several times daily at regular or irregular intervals.
The administration is carried out orally or parenterally in the formulations which are suitable for this purpose or in pure form. Formulations suitable for oral administration are powders, tablets, granules, suspensions, as well as feeds, premixes for feed as well as preparations for application via drinking water. Formulations for oral administration contain the active ingredient in concentrations of from 0.01 ppm to 100%, preferably from 0.01 ppm to 1%. Formulations suitable for parenteral administration include injection solutions, emulsions and suspensions, as well as implants. The active ingredients may be present in these preparations alone or in admixture with other active ingredients, mineral salts, trace elements, vitamins, proteins, colorants, fats or flavors.
The concentration of the active ingredients in the feed is usually about 0.01 to 500 ppm, preferably 0.1 to 50 ppm. The active ingredients may be added to the feed as such or in the form of premixes or feed concentrates. An example of a feed composition for chickens that contains the active ingredient of the invention: 200 grams of wheat, 340 grams of corn, 361 grams of soy meal, 60 grams of beef tallow, 15 grams of dicalcium phosphate, 10 grams of calcium carbonate, 4 grams of iodinated kitchenware, 7.5 g of the mixture of vitamins and minerals and 2.5 g of the premix of active ingredients provide 1 kg of feed after careful mixing. 1 kg of the feed mixture contains: 600 IU vitamin A, 100 IU vitamin D, 10 mg vitamin E, 1 mg vitamin K1, 3 mgriboflavin, 2 mg pyridoxine, 20 mg vitamin B ^ 2 '5 m9 calcium pantothenate, 30 mg nicotinic acid, 200 mg of Eholin chloride, 200 mg of MnSO4. H 2 O, 140 mg ZriSO 4. 7 H 2 O, 100 mg FeSO 4. 7 H2O and 20 mg CuSC > 4. 5 H2O. For example, 2.5 g of the active ingredient premix contains 10 mg of active ingredient, 1 g of DL-methionine and the rest of soy meal. 258481 16 An example of a feed composition for pigs which contains the active ingredient according to the invention: 630 g of feed grain (consisting of 200 g of corn, 150 g of barley meal, 150 g of meal and 130 g of wheat meal), 80 g of fish meal, 60 g soy meal, 60 g tapioca meal, 38 g beer yeast, 50 g vitamin and mineral mixture for pigs, 30 g linseed meal, 30 g maize feed, 10 g soybean oil, 10 g sugar cane molasses and 2 g of the premix containing the active ingredients (for example the same as in the case of animal feed), after careful mixing of 1 kg of feed.
Said feed mixtures are preferably intended for the cultivation of chickens or pigs, or for feeding on fish, but they can also be used in the same or similar composition in the case of fodder for the feeding of other animals. Example &
Feeding Test (Rat)
Female specimens of rats weighing 90-110 g of SPF Wistar (Hagemann breed) are fed at will by standard rat feed to which the desired amount of active agent is added. Each experiment is carried out with the same batch of feed, so that the differences in feed composition can affect the comparability of the results.
The rats get water at will. 12 rats each form one experimental group and are fed with the feed to which the desired amount of active ingredient has been added. The control group receives the feed without the addition of the active ingredient. The average body weight as well as the variation in rat body weights are the same in each experimental group, so that the comparability of the experimental groups with each other is ensured. During the 13-day trial, weight gain and feed consumption were determined. The results are summarized in the following table:
Table
Feeding test (rat) Active substance (25 ppm) Weight gain control (no active substance) 100
111
112
17 258481 table continuation
Feeding Test (Rat) Active Substance (25 ppm)
Weight gain OX, CONH «
NHCNHCH 2 O 114 (10 ppm) ω 112 conh 2 NH-C-NH-C 4 H 9 —n
O
111 113
αχ o cooc2h6 113 113 118 with NHCNHCH, I 3o αχ
CN
NHCNHCH3O 115 Λ .nhcnhch3
Examples illustrating a process for the preparation of active compounds: Example 1 Preparation of a compound of formula OX 'conh 2 nh-c-nh-ch 3. 4.5 g (0.023 mol) of 2-aminotetrahydrobenzothiophene-3-carboxylic acid amide (prepared according to K. Gewald, Chem. Ber. 99, 94 (1966)) and 1.4 g (0.024 mol of beta-methylisocyanate are The chloroform phase is washed three times with 50 ml of water each time, dried over sodium sulphate and evaporated to give a crude product which is recrystallized from ethanol (5.5 g). 95% of theory).
Melting point: 202 DEG C. (decomposition, Elemental analysis: calculated C 52.2%, H 6.0%, N 16.6 found C 52.2%, H 5.9%, N 16.6%. Example 2 Production compounds of formula
5.3 g (0.03 mol) of 2-amino-3-cyantrahydrobenzothiophene (manufactured by K. Gewald,
Chem. Bér. 99, 94 (1966)) and 5.1 g (0.033 mol) of 4-chlorophenyl isocyanate are stirred in 100 ml of absolute pyridine for 10 hours at 70 ° C. The precipitated crude product was filtered off, washed with dilute hydrochloric acid and water and recrystallized from ethanol. Yield: 7.1 g (72% of theory).
Melting point: higher than 250 ° C.
Elemental analysis: calculated C 57.9%, H.4.3%, N 12.7%, Cl 10.7%, found C 58.0%, H 4.2%, N 12.7%, Cl 10 , 7 ». Example 3 Preparation of N-isopropyl-N '- (2- (3-cyano-4-tert-butylthienyl) urea To a solution of 2.1 g (35.6 mmol) of isopropylamine in 50 mL of absolute toluene was added dropwise 4 g (19, 4 mmol of 2-isocyanato-4-tert-butyl-3-cyanthiophene dissolved in 50 ml of absolute toluene and stirred for one hour at room temperature. 5N hydrochloric acid solution, the organic phase was separated and washed with sodium bicarbonate solution and the residue obtained by evaporation of the toluene in vacuo was recrystallized from toluene / petroleum ether (1.88 g, 36.5% of theory).
Melting point: 183-184 ° C. EXAMPLE 4 Preparation of N-isopropyl-N '- (2-methoxycarbonylthien-3-yl) urea To a solution of 2.2 g (37 mmol) of isopropylamine in 50 ml of absolute toluene, a solution of 6.4 g is added dropwise slowly at 0 ° C. (35 mmol) 2-methoxycarbonyl-3-isocyanatothiophene (EssoResearch and Engineering Company, BE 767244-Q) in 50 mL of absolute toluene. The product precipitated as a white solid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered and the product was dried in vacuo. Yield: 6.8 g (80.3% of theory).
Melting point: 119 ° C.
Following the procedures described in Examples 1-4, the following compounds were prepared:
«1 R2» 3 NH-CO- NHR® Example number R1 R2 R3 R6 Melting point (° C) 5 HH 3-COEE Cl 158 6 HH 3-CO2Et -CH3 128 7 HH 3-CO2Et O 136 8 HH 3-CO2Et O- 126 9 -ch3 ”CH3 3-CO2Et“ CH3 128 (decomposition) 10 -CH3 -Ch3 3-CO2Et -n-butyl 78 11 ”CH3 -CH3 3-CO2Et C» 3 135 258481 20 Table Continued Example Number R1 R2 R3 R6 Melting point 12-ch3 -CH3 3-CO2Et 156 13 HH * 3-CO., Et 98 14 H 3-CO2Et -ch3 131 15 -o H 3-CO 2 Et 112-4 16 H 3-CO2Et ^^ CH3 142 17 H 3-CO2Et -ch3 145 18 H 3-CO2Et n-butyl 122,5 19 -ch3 -CH3 -CH3 159 20 H 3-l-NH2 -ch3> 250 21 H 3-I-NH 2 - ©> 250 22 H - β-1-NH 2 .dT '3> 250 21 258481 continuation of the table Example No. R1 R2 R3 R6 Melting point 23 H 3 -CO 3 Et 2 O -CH 3 155 24 tert-butyl H 3 -CH 3 NH 3 CH 3 229 25 H isopropyl 3-CO2Et -Cík ^ ^ -CH3 91 26 tert-butyl 1 H 3-C “N 212,5 27 H 3-CO2Et H 126,5 28 -C2H5 -CH3 3-CO2Et -CH3 121-2 29 H Isopropyl 3-CO2Et -Ό 98-99 30 HH 2-CO2Me 133 31 HH 2-CO2Me H 221 32 HH 2-CO2Me -CH3 139 33 H 3-CO2Et - © 139-141 34 -Et -CH3 3-CO2Et 154 35 -Bt -CH3 3-CO3Et 132-3 36 -Et -ch3 3-CO2Et ^^ - CH3 139-140 37 -Et -ch3 3-COIEt n-butyl 72 38 -ch3 3-I-NH2 ”CH3 222 39 - CH3 0 3-i-NH1 ^^ * CH3 215 258481 continued table 22 Example number R1 R2 R3 R6 Melting point (° C) 40 ~ CH3 - © 0 3 - $ - NH2 ^^ CH3 2 3-1-NH2-n-butyl 217 42 -ch3 0 3-i-NH2> 250 43 HH 2-CO2Me CiN 135 44 HH 3-C »N« X 225 45 HH 2-CO2Me n-butyl 72 46 -CH3 -O 3-COEEt -ch3 135 48 "ch3 3-CO2Et 113 49 -ch3 3-CO2Et 125 47 -CH3 3-CO2Et n-butyl 119 50 -KH2 + 4 3-COOH 174 Next, analogously to the procedures described in Examples 1 to 4 prepares compounds of the following formula (CH 2) C 6 H 4 N 2 NH-C-NH-n 6 23 258481 η R 3 r 6 Melting point 3 C00C 2 H 5 ch 3 165 3 COOC 2 H 5 isopropyl 145 3 COOC 2 H 3 3-chlorophenyl 165 3 CN -CH 3 205 3 CN 4-chlorophenyl> 270 4 cooch3 ch3 167 4 cooch3 i-propyl 165 · 4 cooch3 n-butyl 130 4 cooch3 phenyl. 176 4 COOC ^ t ch3 150 4 co3 CH3 193 4 COCgHg phenyl 112 4 CONHj i-propyl 115 4 conh2 n-butyl 173 4 conh2 cyclohexyl 185 4 CONHj phenyl 200 4 conh2 3-chlorophenyl 204 4 conh2 4-chlorophenyl 221 4 CONHCH3 CH3 177 4 CN ch3 209 4 CN i-propyl 217 4 CN n-butyl> 260 4 CN cyclohexyl 225 4 CN phenyl 235 4 CN 2,6-dichlorophenyl> 250 258481 24 continued table Example number Ω R3 R6 Melting point 78 5 C00CoHr 2 5 CH3 148 79 5 COOClHg i-propyl 113 80 5 cooc2h5 3-chlorophenyl 98 81 5 CN ch3 227 82 5 CN 4-chlorophenyl> 250 83 5 conh2 CH3> 230 The following are prepared analogously: Example No. Melting point ( 84 H 3 Cl 2 / CONH 2 "3C and NH-C-NH-CH 3 216 85 86 0
> 270 193 87 88 89
O
≫ 250 180 (decomposition) 198
Sevsrography, np, MOST
Price 2,40 Kčs 25 258481 continued abilities Example Number Formula Melting point (° C) 90 0 II / wm-c-nh-ch. Next, compounds of the following general formula were prepared:
RJH and - «- conhr6 Example No. R1 R2 R3 R6 Temperature <1 ° C) 91H i-propyl CO2Et tert-butyl 113-114 92H i-propyl CO2Et phenyl 121 93H i-propyl CO2Et 2-butyl 122 94 H ethyl CO 2 EI-propyl 104 95 H ethyl CO 2 Et 2-butyl 109 96 H ethyl CO2Et phenyl 91 97 H i-propyl CO3Et ch3 84-86 98 Isopropyl H CONH1 i-propyl> 250 99 H ethyl CO2Et p-tolyl 97 100 H ethyl CO2Et t-butyl 146 101 ethyl <? h3 CO2Et p-Cl-phenyl 164 102 ethyl ch 3 CO-, Et m-Cl-phenyl 166 103 ethyl ch 3 CO 2 Et p-O-OH-phenyl 154 104 ethyl CH 3 CO 2 Et p-tolyl 182 105 ethyl ch 3 CO 2 Et p-CPj-phenyl 177 106 ethyl CH3 CO2Et t-butyl 16S 258481 26 continued table Example number R1 R2 R3 R6 Temperature <° <107 ethyl CH3 CO3Et o-tolyl131108 ethyl cb3 CO3Et o-OCH3-phenyl 117109 ethyl cb3 CO3Et 2-butyl 139 110 C10 ethyl CO3Et o-Cl-phenyl 97 111 CH3 ethyl CO3Et m-Cl-phenyl 81 112 ch3 ethyl CO3Et p-Cl2-phenyl 103113 cb3 ethyl CO3Et p-tolyl 89 · 115 ch3 ethyl CO3Et p-CF3-phenyl 97 116 cb3 ethyl CO3Et isopropyl 82 117 ch3 ethyl CO3Et cyclohexyl oil 118 CH3 ethyl CO3Et tert-butyl 152 119 CH3 ethyl CO3Et phenyl 108 120C '3 ethyl CO2Et o-tolyl 106 121 CH3 ethyl CO3Et o-OCBj-phenyl oil 122 CH3 ethyl CO2Et 2-butyl oil 123H cb3 COEEt o-Cl -phenyl 141 124 B cb 3 CO 2 t m-Cl-phenyl 155 125 H c H 3 CO 2 t p -Cl-phenyl 166 126 H CB 1 CO 2 E p -OCB 1 -phenyl 151 127 B CB 1 CO 2 E p-tolyl 153 128 H cb 3 CO 2 Et m-CF 3 -phenyl 156 129 H cb3 CO3Et Isopropyl 112 130 H CH3 CO3Et cyclohexyl 122 131 H ch3 CO3Et tert-butyl 140 132 H CH3 CO3Et phenyl 132
Ereroyratia, η, p, lvi OS i 40 kcs 27 258481 tables R1 R2 R3 R6 Temperature (° i o-OCH 2 -phenyl 112 H CH 3 CO 2 EE o-tolyl 155 H CH 3 CO 2 E 2-butyl 118 H ch 3 co 2 H 3 COOC \ t N-pentyl CO 3 E t c 3 81 H ethyl CO 2 Et 2 cyclohexyl 101 H ethyl CO-Et-o-Cl-phenyl-108 H ethyl CO 2 Et m-CF 3 -phenyl 85 H ethyl CO 2 EtO-tolyl 147 H ethyl CO 2 EtO-OCH 2 - phenyl 106 H ethyl CO2Et m-Cl-phenyl 103 H ethyl CO3Et p-Cl-phenyl 108 H CH3 COjEt ch3 98 ethyl CH3 CO2-isopropyl tert-butyl 183 ethyl CH3 CO2-isopropyl isobutyl 122 ethyl CH3 CO3-isopropyl isopropyl 175 ethyl ch3 CO2-isopropyl ch3 130 HH CO2Et O-Cl-phenyl 137-HH CO3Et p-Cl-phenyl 171 HH CO3Et m-CF3-phenyl 147 HH CO3Et 3,5-Cl2-phenyl 189 HH CO2Et 3,4-Cl2-phenyl 219 HH CO3Et p-tolyl 145 HH CO3Et p-OCH3-phenyl 148 H CO2Et p-NOj-phenyl 240 258481 28 continued table Example number R1 R2 R3 R6 Tempering (° H 158 H and CO 2 Et n-butyl 79 159 HH CO 2 Et t-butyl) 176,160 H and CO3Et pF-phenyl 165 161 HH CO3Et cyclohexyl 137 163 H and CO3Et o-OCH3 -phenyl 114 164 H isopropyl CO 2 EtO-Cl-phenyl 112 165 H isopropyl CO 2 Et m -Cl-phenyl 88 166 H isopropyl CO 2 Et p -Cl-phenyl 135 167 H isopropyl CO 2 Et p-OCB-phenyl 106 168 and isopropyl CO 2 Et p-tolyl 108 169 H isopropyl CO3Et m-CF3-phenyl 122 170 H isopropyl CO3Et o-tolyl 144 171 H isopropyl CO3Et o-OCH3 -phenyl 111 172 isopropyl and conh2 CH3 195 173 isopropyl and CONH1 phenyl> 250 174 isopropyl and conh2 cyclohexyl 208 175 HH CO2Et 2 3,5-dimethoxyphenyl 157,178 HH CO3Et 3,4-dimethylphenyl 151,180 and H2O2Et nt-tolyl 137,181 and H2CO3E2E4Et o-tolyl 142,177 H a 'CO2Et o-tolyl 142 177 H a' CO2Et CO 2 E-2,6-dimethyl-phenyl 109 182 HH CO 2 Bt 2-OCB 3 -4-CB 3 -phenyl 132 183 HH CO 2 Et m -OCH 3 -phenyl 143 29 258481 of the table
Temperature R1 R2 R3 R6 Melting HH CO2Et 2,5-Dimethoxy 'phenyl 117 HAH CO2Et 2,3-Dimethyl-phenyl 176 HHCO3 Et 3,5-dimethyl-phenyl 177 HH CO2Et 3,4-dimethoxyphenyl 165-CH3 COOH isopropyl 181 H CH3 COOH o-tolyl 232 H ethyl CO2Et CH3 112 ch3 H CO2Et isopropyl 121 ch3 H CO2Et sec.butyl 92 CH3 H COjEt 2-butyl 87 CH3 H CO2Et tert-butyl 137 ch3 H CO2Et cyclopentyl 113 ch3 H CO3Et cyclohexyl 163 ch3 H CO2Et phenyl 147 ch3 H CO2Et p-OCH3 ~ phenyl 108 H CO2Et o-OCH3 -phenyl 94 H n-pentyl CO2Et isopropyl oil H n-pentyl CO2Et sec.butyl oil H, n-pentyl CO2Et 2-butyl oil B n-pentyl · CO2Et tert-butyl 101 H n-pentyl CO2Et cyclohexyl 73 H n-pentyl CO2Et phenyl oil H n-pentyl CO2Et cycloepntyl 74 H n-pentyl CO2Et p-OCH3-phenyl 97 258481 30 continued R6 Temperature (° C) 208 H n-pentyl CO 2 Et o-OCH 3 -phenyl oil 210 H n-pentyl CO 2 Et o-tolyl 80 211 H n-pentyl CO 2 Et m-tolyl 65 212 H n-pentyl CO 2 Et p-tolyl 93 - 213 H n -pentyl CO2Et 2,3-dimethylphenyl 99 214 H n -pentyl CO2Et 2-isopropylphenyl 73 215 H n -pentyl CO2Et 2,4,5-trimethyl-98 phenyl Further compounds of the following formula were prepared: -AA = NHCONHR6 'r3 Example number R1 R2 R3 R6 TemperatureCare (° C) 216 co2ch3 H C2H5 CH3 160 217 c ° 2 CH 3 H C 2 H 5 isopropyl 166 218 CO 2 CH 3 H 2 H 5 n-butyl 120 Production of starting materials Example 1a * 2-isocyanato-3-ethoxycarbonylthiophene To 338 ml of a 20% solution of phosgene in toluene (0.68 mol) at -10 ° C ° C is added dropwise a solution of 78 g (0.46 mol) of 2-amino-3-ethoxycarbonylthiophene in 700 ml of toluene. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature over one hour and then slowly heated to reflux for one hour. The dark brown solution is now boiled for 2 hours under reflux and then the excess phosgene is expelled by introducing dry nitrogen. Thereafter, the toluene is distilled off under vacuum and the residue is distilled under an oil pump vacuum.
Boiling point: 95 ° C / 6 Pa Yield: 61.8 g (69% of theory). Starting materials: see K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571-3577 (1965), K, Gewald, E. Schinke, and H. Bottcher, Chem. Ber. 99, 94-100 (1966).
The following thienylisocyanates of the formula III are obtained in an analogous manner:
Ib ch3 ch3
Ic
Id le
If
Ih li
Ij
Ik
O
II
c-oc2h5
N = C = O
mp: 38 ° C
O
TX
O
c-oc2h6
N = C, O: 120 ° C / 1 Pa, 101 ° C / 30 Pa
mp: 90-93 ° C
tt: 62-63 ° C tv: 142-147 ° C / 5 PaIC 2 250, 1 690 cm "1 tv: 103 ° C / 30 PaIC: 2 250, 1 690 cm" h3c
c-oc2hs
N = C10O3 (CH2) 4
c-oc2h6
N = C = O
tv: 88 ° C / 2D PaIC: 2250, 1700 cm-1t: 45 ° C tv: 125 ° C / 90 PaIC: 2250, 1710cm "1 258481 32
OI!
tv: 96 ° C / 15 PaIC: 2,250, 1,710 t: 75 ° C / 40 Pa t: 105 ° C / 20 Pa t Ha 2-amino-3-tert-butyloxycarbonyl-4,5 -Dimethylthiophene * Reagents: 100 g (0.71 mol) cyanoacetic acid tert-butyl ester51.2 g (0.71 mol) butanone, 23.9 g (0.75 mol) sulfur, 71 ml morpholine and 140 ml ethanol ( for analysis).
The ketone is dissolved in ethanol and then morpholine and sulfur are added.
Cyanacetic acid tert-butyl ester was added dropwise to the yellow suspension. The reaction mixture was then heated to 60 ° C for 3 hours. After cooling, the mixture is poured into 1 liter of water, 750 ml of ether are added, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 200 ml of ether. The combined extracts were washed with 2 x 200 ml of sodium hydroxide (5%), 200 ml of water, 2 x 200 ml of 5% sulfuric acid, 200 ml of water and 200 ml of sodium bicarbonate, and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 133.8 g of crude product remain. Seed crystals are added to the crude product, and the cell content is solidified. Yield: 50 g (31% of theory).
Melting point: 82-85 ° C.
By an analogous procedure, aminothiophenes of the general formula: ## STR3 ## are obtained
Aerography, np, MOST
Price 2.40 Kčs
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3517706 | 1985-05-17 | ||
| DE19853529247 DE3529247A1 (en) | 1985-05-17 | 1985-08-16 | USE OF THIENYL UREAS AND ISOHARNS AS AN PERFORMANCE DRIVER IN ANIMALS, NEW THIENYL URINS AND ISOHARNS AND THEIR PRODUCTION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS356986A2 CS356986A2 (en) | 1988-01-15 |
| CS258481B2 true CS258481B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=25832310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863569A CS258481B2 (en) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Agent for increase of animals' utility and efficient substances' production method |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0202538B1 (en) |
| KR (1) | KR860009005A (en) |
| AU (1) | AU5721786A (en) |
| BR (1) | BR8602224A (en) |
| CS (1) | CS258481B2 (en) |
| DE (2) | DE3529247A1 (en) |
| DK (1) | DK230086A (en) |
| ES (1) | ES8801815A1 (en) |
| FI (1) | FI862201A (en) |
| GR (1) | GR861269B (en) |
| HU (1) | HUT41244A (en) |
| IL (1) | IL78759A0 (en) |
| NZ (1) | NZ216159A (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| ES2377847T3 (en) | 1999-01-13 | 2012-04-02 | Bayer Healthcare Llc | Diphenyl ureas substituted with omega-carboxy aryl as kinase inhibitors p38 |
| HN2000000051A (en) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | USEFUL HETEROCICLIC DERIVATIVES AS ANTI-TARGET AGENTS |
| GB0003154D0 (en) * | 2000-02-12 | 2000-04-05 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| SE0102617D0 (en) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0102616D0 (en) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SI1478358T1 (en) | 2002-02-11 | 2013-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis |
| AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
| EP1474393A1 (en) | 2002-02-11 | 2004-11-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| AR044743A1 (en) * | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | HERBICIDE, METHOD OF USE, DERIVED FROM REPLACED TIENOPIRIMIDINE, INTERMEDIATE COMPOUNDS, AND PROCEDURES USED TO PRODUCE THEM, |
| US7196106B2 (en) | 2002-11-05 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
| SE0300092D0 (en) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0300091D0 (en) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| DK1626714T3 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Dirarylurine drugs for diseases mediated by PDGFR |
| RS52625B (en) | 2003-07-23 | 2013-06-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| CA2565519A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Schering Corporation | Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists |
| WO2010027875A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
| US8618307B2 (en) | 2009-09-16 | 2013-12-31 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| MY176814A (en) | 2013-08-08 | 2020-08-21 | Galapagos Nv | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT311994B (en) * | 1971-12-13 | 1973-12-10 | Sauter Dr Fritz | Process for the preparation of the new N-methyl- or N-allyl-N '- [3-carbethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thienyl- (2)] - thiourea |
| US3956315A (en) * | 1974-03-21 | 1976-05-11 | Chevron Research Company | Herbicidal N-(3-cyano-4-alkylthien-2-yl) ureas |
| US3989505A (en) * | 1975-06-23 | 1976-11-02 | Hawaiian Sugar Planters' Association | Use of polycyclic thiophene compounds as ripeners for sugarcane |
| IL50535A0 (en) * | 1975-10-14 | 1976-11-30 | American Cyanamid Co | Substituted tetrahydroiminobenzo(b)thien-4-ylureas |
| US3994924A (en) * | 1975-11-04 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | 4,5,6,7-Tetra hydro-7-oxobenzo(B)thien-4-yl isocyanate and isothiocyanate |
| NZ186954A (en) * | 1977-04-29 | 1981-02-11 | American Cyanamid Co | Promoting wool growth by administering 4,5,6,7-tetrahydro-benzo (or 7-oxobenzo) (b)-thien-4-yl urea |
-
1985
- 1985-08-16 DE DE19853529247 patent/DE3529247A1/en not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-06 EP EP86106209A patent/EP0202538B1/en not_active Expired
- 1986-05-06 DE DE8686106209T patent/DE3661493D1/en not_active Expired
- 1986-05-07 AU AU57217/86A patent/AU5721786A/en not_active Abandoned
- 1986-05-12 IL IL78759A patent/IL78759A0/en unknown
- 1986-05-14 NZ NZ216159A patent/NZ216159A/en unknown
- 1986-05-14 KR KR1019860003759A patent/KR860009005A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-05-15 GR GR861269A patent/GR861269B/en unknown
- 1986-05-16 HU HU862086A patent/HUT41244A/en unknown
- 1986-05-16 CS CS863569A patent/CS258481B2/en unknown
- 1986-05-16 DK DK230086A patent/DK230086A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-05-16 ES ES555052A patent/ES8801815A1/en not_active Expired
- 1986-05-16 BR BR8602224A patent/BR8602224A/en unknown
- 1986-05-26 FI FI862201A patent/FI862201A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ216159A (en) | 1988-09-29 |
| HUT41244A (en) | 1987-04-28 |
| EP0202538A1 (en) | 1986-11-26 |
| CS356986A2 (en) | 1988-01-15 |
| DK230086A (en) | 1986-11-18 |
| KR860009005A (en) | 1986-12-19 |
| FI862201A (en) | 1986-11-18 |
| DK230086D0 (en) | 1986-05-16 |
| ES555052A0 (en) | 1988-02-16 |
| ES8801815A1 (en) | 1988-02-16 |
| DE3529247A1 (en) | 1986-11-20 |
| GR861269B (en) | 1986-09-12 |
| DE3661493D1 (en) | 1989-02-02 |
| AU5721786A (en) | 1986-11-20 |
| IL78759A0 (en) | 1986-08-31 |
| BR8602224A (en) | 1987-01-13 |
| FI862201A0 (en) | 1986-05-26 |
| EP0202538B1 (en) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS258481B2 (en) | Agent for increase of animals' utility and efficient substances' production method | |
| US4760063A (en) | Thienooxazinones, processes for their preparation, and their use as growth promoters | |
| HU203725B (en) | Process for producing pyridyl-ethyl-amine derivatives and compositions containing them for improving productivity of animals | |
| CA1075699A (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo(oxy) benzo (b) thiophen-4-amine compounds | |
| US4847291A (en) | Arylethanol-hydroxylamines for promotion of livestock production | |
| US4920136A (en) | Substituted pyridylethanolamine livestock production promoters | |
| US4960783A (en) | Use of benzimidazole derivatives as yield promoters | |
| JPS63295536A (en) | Novel aminophenylethylamine derivatives, manufacture and use as yield promoter | |
| US4670423A (en) | Monosilylated aminophenylethylamine derivatives, a process for their preparation, and their use for promoting growth | |
| JPS61268678A (en) | Production enhancer | |
| US4468392A (en) | Sulphinyl- and sulphonyl-azacycloheptan-2-ones, and their use as feed additives | |
| US4988694A (en) | 4-bromo-6-chloro-5-amino-2-pyridyl-ethanolamines and their use as yield promoters | |
| JPS624259A (en) | Production promoter | |
| US4880840A (en) | Arylethanolhydroxylamines and their use for promoting yield | |
| US3792052A (en) | Hydrazinecarbodithioate derivatives and metal chelates thereof | |
| HU196416B (en) | Process for production of derivatives of new amin-phenilethil-amin and fodder-additives containing thereof | |
| AU603440B2 (en) | Pyrrolophenylalkanolamines as animal yield promoters | |
| JPS6377851A (en) | Arylethanol amines, manufacture and use for promoting growth | |
| JPS6272684A (en) | Use of thienylamine as production promoter and novel thienylamine | |
| JPH01216979A (en) | Pyrimidine derivative as production promoter | |
| HU202516B (en) | Process for producing (2-thenyl)-thiourea derivatives and yield increasing agents comprising such compounds | |
| IE44846B1 (en) | Tetrahydrobenzothiophenes | |
| NZ211388A (en) | Monosilylated aminophenylethylamines and growth promoting compositions |