CS240988B2

CS240988B2 - Způsob výroby nových 3-sulfonylazacykloheptan-2-onů

Info

Publication number: CS240988B2
Application number: CS84201A
Authority: CS
Inventors: Gerd Fengler; Artur Botta; Martin Scheer; Friedrich Berschauer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-05-08
Filing date: 1984-01-10
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CS240989B2; CS20183A2; CS20283A2

Description

(54) Způsob výroby nových 3-sulfonylazacykloheptan-2-onů i

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových 3-sulfonylazaoykloheptan-2-onů, které jsou účinné jako prostředky k podpoře růstu zvířat a ke zhodnocování krmivá zvířaty.

Bylo zjištěno, že nové 3-sulfonylazacykloheptan-2-ony obecného vzorce III ve kterém

/111/,

R^ znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu,

Rj znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo pyridylovou skupinu, napomáhají růstu zvířat a zlepšují zhodnocování krmivá zvířaty.

Je známo, že pro molekulu s jedním středem asymetrie existují dva enantiomery a pro molekulu se dvěma středy asymetrie existují dva diastereoisomery, a tím dva páry enantiomerů.

3-sulfonylazaoykloheptan-2-ony obecného vzorce III mají dva středy asymetrie a rozsah vynálezu 3e proto vztahuje také na všechny optické isomery a diastereomery.

Podle vynálezu se nové 3-sulfonylazacykloheptan-2-ony obecného vzorce III připravují tím, že se na 3-halogenazacykloheptan-2-ony obecného vzorce IV /IV/, v kterém

Rj má shora uvedený význam a

X znamená halogen, působí sulfináty obecného vzorce V

Μ Θ Θ o₂S - Rj /V/ v kterém

Rj má shora uvedený význam a

M® znamená kationt alkalického kovu, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel.

3-Sulfonylazacykloheptan-2-ony podle vynálezu vykazují překvapivě silně výrazný nutriční účinek, který dosud nebyl zjištěn u sloučenin této skuliny látek a kromě toho nejsou uvedené sloučeniny účinné ani mutagenně /Amesův test/ ani estrogenně a představují proto obohacení stavu techniky,

Použije-11 se jako výchozích látek například alfa-bromkaprolaktamu a natrium-/4-chlorfenyl/sulfinátú, potom lze průběh reakce postupem podle vynálezu znázornit následujícím reakčním schématem:

V obecném vzorci III představuje symbol Rj výhodně acetylovou skupinu, proplenylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu.

Alkylová skupina ve významu symbolu Rj je představována přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n- a isopropylovou skupinu, η-, iso- a terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, dodecylovou skupinu.

Jako popřípadě substituovaná fenylová skupina ve významu symbolu Rj přichází v úvahu fenylová skupina obsahující případné substituenty v o-, m- nebo v p-poloze. Popřípadě substituovaná fenylová skupina může obsahovat 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné substituenty, jako přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s l až 3 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n- a isopropylovou skupinu, dále trifluormethylovou skupinu, atom halo genu, výhodně fluoru, chloru nebo bromu, a nitroskupinu.

y obecném vzorci IV znamená symbol X atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu a joau.· zejména však atom chloru a atom brómu. Symbol R^ má význam uvedený shora.

Alfa-halogenkaprolaktamy použitelné podle vynálezu jsou známé nebo se mohou vyrábět známými postupy /srov. například J. Amer. Chem. Soc. 80, 6238-6244 /1958//.

V obecném vzorci V má symbol Rj shora uvedený význam. M © znamená kationt alkalického kovu, výhodně kationt sodný, popřípadě draselný.

Sulfináty alkalických kovů použitelné podle vynálezu jako výchozí látky jsou známými sloučeninami /srov. Houben-Weyl, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, sv. IX, str. 289 až 342/.

I

Jako ředidla přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodně alkoholy jako methanol, ethanol a isopropanol, ethery jako dioxan nebo tetrahydrofuran, dipolární aprotická rozpouštědla jako dimethylsulfoxid, dimethylformamid a také N-methylpyrrolidon a voda.

Postup podle vynálezu se může provádět v přítomnosti výlučně jednoho nebo několika rozpouštědel nebo vody a jednoho nebo několika rozpouštědel, která nejsou mísitelná s vodou.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezi asi 0 °C a +250 °C, výhodně mezi +50 °C a +190 °C. Reakce se může provádět při atmosférickém tlaku, avšak také při sníženém nebo při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Při provádění postupu podle vynálezu se výchozí látky používají v ekvivalentních množstvích, může však být také účelné používat sulfinát alkalického kovu obecného vzorce V v nadbytku, aby se zvýšila reakční rychlost.

Zpracování reakčních směsí za účelem izolace sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu se provádí obecně známým postupem.

Jako nové účinné látky, vyráběné postupem podle vynálezu, lze uvést následující sloučeniny:

3-/butylsulfonyl/azacykloheptan-2-on

3-/fenylsulfonyl/azacykloheptan-2-on

3-[/4-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3- [/3-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3-[/2-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3-[/2,4-dichlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3-[/3,4-dichlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3- [/3,5-dichlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on

3-[/3-trifluormethylfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on 3-[/4-methylfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on l-acetyl-3-[/4-chlorfenyl/sulfonylJazacykloheptan-2-on l-propionyl-3-[/4-chlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on l-methylkarbamoyl-3-[/4-chlorfenyl/sulfonylJazacykloheptan-2-on l-acetyl-3-[/3,4-dichlorfenyl/sulfonyl)azacykloheptan-2-on l-propionyl-3-[/3,4-dichlorfenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on 3-[/4-nitrofenyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on 3-[/4-fluorfenyl/sulfonyl] azacykloheptan-2-on 3-[/2-pyridyl/sulfonyl]azacykloheptan-2-on.

Azacykloheptan-2-ony vzorce III vyráběné postupem podle vynálezu mají překvapivou schopnost podporovat a urychlovat růst zvířat, takže se tyto sloučeniny mohou používat ve všech oblastech pěstování a chovu zvířat.

Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu je přitom v podstatě závislá na druhu a pohlaví zvířat. Zvláště cennými se azacykloheptan-2-ony vzorce III ukázaly při pěstování a chovu mladých zvířat a zvířat pěstovaných na žír.

Jako zvířata, u kterých se může používat sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu ke stimulaci a urychlení růstu, lze jmenovat například následující užitková a okrasná zvířata:

teplokrevná zvířata jako hovězí dobytek, prasata, koně, ovce, kozy, kočky, psy, králíky, srstnatá zvířata jako je například norek a činčila, drůbež, například slepice, husy, kachny, krocany, brojlery, holuby, papoušky a kanárky a studenokrevná zvířata jako ryby, jako jsou například kapři, a plazy, jako jsou například hadi.

Výhodně se azacykloheptan-2-ony vzorce III používají při pěstování a chovu přežvýkavců jako jsou telata, kozy, ovce, a také při chování prasat a kuřat.

Množství azacykloheptan-2-onů vzorce III podle vynálezu, které se aplikuje zvířatům k dosažení požadovaného efektu, se může měnit v širokém rozsahu. Toto množství činí výhodně asi 0,5 až 500, zejména 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na 1 den.

Doba aplikace se může pohybovat od několika hodin nebo dnů až do několika let. Příslušné množství účinných látek, a také odpovídající doba aplikace závisí zejména na druhu, stáří, pohlaví, zdravotním stavu a způsobu chování zvířat a odborník je může snadno zjistit.

Sloučeniny podle vynálezu se aplikují zvířatům obvyklými metodami. Způsob aplikace závisí zejména na druhu, chování a na zdravotním stavu zvířat. Tak se může aplikace provádět jednou nebo několikrát denně v pravidelných nebo v nepravidelných intervalech orálně nebo parenterálně. Ve většině případů je účelná orální aplikace, zejména pak výhodně současně s přijímáním potravy nebo/a nápojů.

Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou podávat jako čisté látky nebo ve formě prostředků, tj. ve směsi s nejedovatými inertními nosnými látkami. Takovými nosnými látkami jsou pevná, polopevná nebo kapalná ředidla, plnidla a pomocné prostředky jakéhokoli druhu.

Azacykloheptan-2-ony vzorce III podle vynálezu se aplikují popřípadě ve formě prostředků také společně s farmaceuticky účinnými látkami, minerálními solemi, stopovými prvky, vitaminy, bílkovinami, tuky, barvivý nebo/a chutovými přísadami ve vhodné formě.

Lze doporučit orální aplikaci společně s krmivém nebo/a pitnou vodou, přičemž vždy podle potřeby se k účinným látkám přidává veškeré množství nebo jen část krmivá nebo/a pitné vody.

Sloučeniny podle vynálezu se přidávají ke krmivu nebo/a k pitné vodě podle obvyklých metod jednoduchým smícháním ve formě čistých látek, výhodně v jemně dispergované formě nebo ve formě prostředků ve směsi s poživatelnými nejedovatými nosnými látkami, popřípadě ve formě premixů nebo krmných koncentrátů.

Krmivo nebo/a pitná voda může obsahovat kombinace účinných látek podle vynálezu například v hmotnostní koncentraci od asi 5 do 500 ppm, zejména od 5 do 100 ppm. Optimální výše koncentrace účinných látek v krmivu nebo/a pitné vodě je závislá zejména na množství přijímaného krmivá nebo/a pitné vody zvířetem a odborník ji může snadno zjistit.

14-denní pokusy s výkrmem kuřat a S-týdenní pokusy s výkrmem brojlerů, při kterých bylo.: zvířatům podáváno 5 ppm až 500 ppm sloučeniny vzorce III spolu s krmivém, ukazují zřetelný hmotnostní přírůstek u zvířat ošetřených a2acykloheptanr2-ony vzorce III ve srovnání se zvířaty krmenými bez přísady azacykloheptan-2-onů vzorce III.

Následující příklady blíže objasňují postup podle vynálezu. Jeho rozsah však v žádném případě neomezují.

Příklad 1

192 g alfa-bromkaprolaktamu a 164 g sodné soli benzensulfinové kyseliny se vaří v 600 ml dlmethylformamidu 10 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se vyloučená sůl odfiltruje a matečný louh se zahustí ve vakuu. Vyloučené krystaly se překrystalují z acetonu.

Výtěžek: 119 g /tj. 47 % teorie/.

Teplota tání: 180 až 181 °C.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny příklad výtěžek

teplota varu /°C/Pa/ nebo tepl. tání /°C/

175

171

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se také vyrobí následující sloučeniny:

příklad číslo

-Cl teplota varu /°C/Pa/ nebo teplota tání /°C/

171

Cl pokračování tabulky

174 až 176

188 až 189

162 až 163

227 až 229

194 až 196

141 až 142

154 až 155

Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu testu:

prokazují výsledky následujícíhc

A: Popis testu

Pro pokus se používá zvířat o stáří 3 až 5 dnů, které se chovají v klecích. Doba trvái pokusů činí celkem 14 dnů.

Zvířata dostávají po tuto dobu krmivo, ke kterému byly přimíchány sloučeniny podle vyi lezu v dávce 10, popřípadě 25 ppm. Současně se provádí negativní kontrola /krmivo bez přímí Na začátku pokusu mají všechna zvířata jedné pokusné skupiny stejnou počáteční hmotnost. Jako kriteria hodnocení pokusu se používá hodnot hmotnostního přírůstků.

Claims

PŘEDMĚT

103,8 %

107,7 % 107,0 %

VYNÁLEZ U

Způsob výroby nových 3-sulfonylazacykloheptan-2-onů obecného vzorce III /111/,

O ^H so₂ - ň₂ ve kterém

Rj znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo methylkarbamoylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinou, dále znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo pyridylůvou skupinu, vyznačující se tím, že se na 3-halogenazacykloheptan~2-ony obecného vzorce IV

N-Ri O /IV/, ve kterém

R^ má shora uvedený význam a

X znamená halogen, působí sulfináty obecného vzorce V

Μ © Θ O₂-S-R₂ /v/, v kterém

Rj má shora uvedený význam a

M© znamená kationt alkalického kovu, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.