CS240697B1 - Substituované 10-(piperidinoalkyl)-10,ll-dihydrobenzo /b, f/thiepin-10-karbonitrily - Google Patents

Abstract

Obor syntetických léčiv, kde jsou substituované 10-(piperidinoalkyl)-10,ll- dihydrodibenzol/b,£/-thiepin-karbonitxily obecného vzorce I, R A CH / W* \____ / pL kde R1 je atom vodíku nebo ethoxykarbonyl, R2 je fenyl nebo 2-oxo-l-benzimidazolinyl, nebo kde celý zbytek CR^-R2 značí spirocyk- licky vázaný l-fenyl-4-oxo-5,5-ÍEidazolidi- nyliden, n je 2 nebo 5, a jejich soli s kyselinou cHlorovodikovou. Látky vzorce I jsou antidiarhoika prakticky použitelná v therapii průjmů různého původu. Lze je připravit substitučními reakcemi 10-(2-břom- ethyl)- a 10-(5-brompropyl)-10,ll-dihydro- dibenzo/b.f/thiepin-10-karbonitrilu s pipe- ridinovými deriváty obecného vzorce II, 1 o IP ve kterém R a R , resp. celý zbytek CR R , znáči totéž jako ve vzorci I.

Description

Vynález se týká substituovaných 10-(piperidinoalkyl)-10,11 dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-karbonitrilů obecného vzorce I,

2 kde R je atom vodíku nebo ethoxykarbonyl, R je fenyl nebo 2-oxo-1-benzimidazolinyl, nebo kde celý zbytek CR R značí spirocykličky vázaný 1-fenyl-4-oxo-5,5-imidazolidinyliden, n je 2 nebo 3, a jejich soli s kyselinou chlorovodíkovou. Látky vzorce I jsou antidiarhoika, tj· léčiva s protiprůjmovou účinností.

Alkaloid morfin vykazuje celý komplex farmakodynamických účinků, mezi kterými figuruje též účinek antidiarhoický, který je výsledkem přímého účinku na muskulaturu střevní stěny· Vzhle dem k svým vlastnostem návykové opiátové drogy je věak morfin v tomto směru therapeuticky nepoužitelný. Systematickým výzkumem byly vyvinuty strukturně vzdálené morfinové analogy, které mají antidiarhoický účinek aniž by měly nežádoucí morfinové efekty; mezi tyto látky patří zejména preparáty difenoxin, difenoxylát a loperamid (Bradshaw M.J., Harvey R.P., Drugs 24. 440, 1982). Všechny tři jmenované preparáty jsou substituované piperidinoal kyldifenylacetonitrily nebo -difenylácetamidy. Nyní bylo zjiště no, že také některé nové substituované piperidinoalkylderiváty 10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-karbonitrilu vykazují v experimentu na zvířatech (na myších) antidiarhoickou účinnost a

240 697 mají přitom některé přednosti ve srovnání se známým difenoxylátem (Janssen. P.A.J. et al«, J.Med.Pharm.Chem. 1, 299, 1959).

Tak např. do rozsahu tohoto vynálezu spadající 10-/2-(4-ethoxy karbony l-4-feiaylpiperidino)ethyl/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-karbonitril, který byl testován při orálním podání ve formě hydrochloridu, je v dávce 500 mg/kg u myší prakticky netoxický a nevyvolává uhynutí zvířat. Naproti tomu difenoxylát má střední smrtnou dávku LD^₀ = 337 mg/kg. Zatím co difenoxylát má v peritoneálním testu u myší asi 3 % analtgetické účinnosti morfinuj jmenovaná látka podle tohoto vynálezu je v tomto testu prak ticky neúčinná. Rovněž diskoordinační působení látky podle vynálezu v testu rotující tyčky u myší (ED^q je vyšší než 50 mg/kg) je nižší než účinek difenoxylátu (Εϋ^θ » 33 mg/kg). V testu experimentálního průjmu, vyvolaného u myší nitrožilním podáním serotoninu v dávce 10 mg/kg (Dšmina et al., Parmacol.Toksikol. 44.

91» 1981). působí jmenovaná látka podle vynálezu antidiarhoicky statisticky významě v orální dávce 10 mg/kg (difenoxylát působí v orálních dávkách 5-10 mg/kg). Lze tedy uzavřít, že pro jmenovanou látku podle vynálezu lze předpokládat therapeutickou účinnost proti průjmům při nižších vedlejších efektech než jaké jsou spojeny s používáním difenoxylátu.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi 10-(2-bromethyl)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10karbonitrilu a 10-(3-brompropyl)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-karbonitrilu s piperidinovými deriváty obecného vzorce II,

/11/

12 ve kterém R a R , resp. celý zbytek CR R , značí totéž jako ve vzorci I. Výchozí bromalkylnitrily, jakož i piperidinové deriváty vzorce II jsou látky vesměs známé a na literaturu je odkazováno v jednotlivých příkladech.Substituční reakce se provedou zahříváním komponent s uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v acetonu. Produkty se získají budově formě hydrochloridů, které se čistí krystalisací, nebo ve formě basí, které se čistí chromátografií na silikagelu. Látky podle vynálezu jsou nové a k jejich identifikaci bylo použito kromě analys všech běž240 697

- 3 ných spektrálních metod. Další podrobnosti o způsobu jejich přípravy jsou patrné z dále uvedených příkladů, které představují pouze ilustraci možností vynálezu, avšak není jejich účelem rozsah vynálezu jakýmkoliv způsobem omezovat.

Příklad 1

1-/2-(10-Kyan-10,11-dihy dr odib enzo/b,f/1hiep in-10-y1)e thy1/ 4-ethoxykarbony1-4-fenylpiperidin

Směs 2,4 g 10-(2-bromethyl)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-karbonitrilu (Šindelář K. et al·, Collect.Czech.Chem. Commun. 48. 1 187, 1983). 5,65 g 4-ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (Eisleb 0., Ber.Deut.Chem.Ges. 74. 1 433, 1941). 1,0 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonu se míchá a vaří 26 h pod zpětným chladičem. Potom se pevná látka odfiltruje a promyje acetonem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu, roztok se protřepe s 50 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1)(do vodné fáze přejde pouze hydrochlorid výchozího piperidinového derivátu, zatím co hydrochlorid produktu je v chloroformu rozpustný), potom se chloroformový roztok promyje 50 ml 15% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se

3,2 g (93 %) surové olejovité base, která se rozpustí v etheru a zneutralisuje etherickým roztokem chlorovodíku. Vyloučí se 2,62 g hydrochloridu produktu, který se čistí krystalisací ze směsi acetonu a etheru a v čistém stavu taje při 169,5 až

171,5 °C.

Příklad 2

1-/3-(10-Kyan-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)propyl/-4-(2-oxobenzimidazolin-1-yl)piperidin.

K roztoku 2,1 g 4-(2-oxobenzimidazolin-1-yl)piperidinu (Rossi A. et al., Helv.Chim.Acta 43. 1 298, 1960) v 30 ml chloroformu se přidá roztok 3,5 g 10-(3-brompropyl)-10,11-dihydrov dibenzo/b,f/thiep.in-10-karbonitrilu (Šindelář K. et al,, Collect Czech.Chem.Commun. 4θ, 1 Ί87, 1983) ve 100 ml acetonu, přidá se 1,4 g uhličitanu draselného a směs se vaří 14 h pod zpětným chla dičem. Pevná látka se odfiltruje, promyje se acetonem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml benzenu a roztok se protřepe se zředěnou kyselinou solnou. Vyloučený ole

240 097 jovitý hydrochlorid se oddělí dekantací, rozloží se vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí chloroformem. Odpařením se získá 5,1 g nehomogenní base ve formě pěny. Rozpustí se v chloroformu a chromátografuje se na sloupci 200 g silikagelu. Po eluci menšího množství méně polární zneěištěniny chloroformem se tímtéž rozpouštědlem eluuje 4,54 g (94 %) olejovité base, která krystaluje z cyklohexanu a vyčistí se rekrystalisací ze směsi acetonu, ethanolu a etheru. Z této směsi krystaluje jako solvát 2:1 s ethanolem a v čistém stavu taje při 118 až 123 °C.

Příklad 3 ^8-/3-(10-Kyan-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)propyl/r^fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on

Směs 2,4 g 1-fenyl-1,3,S-triazaspiro(4,5)děkan-4-onu (Belg.pat. 633 914), 3,5 g 10-(3-brompropyl)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-karbonitrilu (Šindelář K. et al·, citováno),

1,4 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se vaří 14 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se pevná látka odfiltruje a fil*· trát se ve vakuu odpaří. Nehomogenní zbytek (5,78 g pěny) se rozpustí v chloroformu a chromátografuje Se na sloupci 180 g silikagelu. Po vymytí menšího množství méně polárních složek se směsí chloroformu a ethanolu eluuje homogenní olejovitá base, která krystaluje z ethanolu jako ethanolový solvát 1:1. Získá se ve výtěžku 4,7 g (87 %) a v čistém stavu taje při 100 až 107 °C (ethanol).

Claims (1)

1. Substituované 10-(piperidinoalkyl)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-karbonitrily obecného vzorce I,

   /1/

   1 2 kde R je atom vodíku nebo ethoxykarbonyl, R je fenyl nebo 2-oxo-1-benzimidazolinyl, nebo kde celý zbytek CR R značí spirocykličky vázaný 1-fenyl-4-oxo-5,5-imidazolidinyliden, n je 2 nebo 3, a jejich soli s kyselinou chlorovodíkovou.