CS239439B1 - Tricyklické dimethylaminomethylcyklohexylidenderiváty a jejich soli - Google Patents

Abstract

ŘeSení spadá do oboru syntetických 16- 6iv. Jeho předmětem jsou tricyklické dimethylaminomothylcyklohexylidenderiváty obecného vzorce 1, S^-x (I) 1^CH2N(CH3)2 ve kterém X značí -S- nebo -CH«CH-, a jejich soli. Zahrnuty jsou směsi racemicr kých geometrických isomerů, jednotlivé individuální racemické geometrické isomery a také jednotlivé individuální enantiomery těmto raceaétům korespondující. Látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se vyznačují antireserpinovou a antiserotoninovou účinností, které naznačují jejich použitelnost v therapii duševních depresí a migrény.

Description

Vynález se týká tricyklických dimethylaminomethylcyklohexylidenderivátů obecného vzorce 1,

ve kterém X znaíí -S- nebe -CH=CH-, a jejich soli, Zahrnuje směsi racemickýeh geometrických isomerů jakož i jednotlivé individuální racemické geometrické isomery a rovněž jednotlivé individuální enantiomery těmte racemátům korespondující.

3-aminoalkylidenderiváty 6,11-dlhydrodibenzo(b,e)thiepinu a 4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu s aminoskupinou v alifatickém řetězci nebo v heterocyklickém kruhu bylypopsány jako látky vyznačující se centrálně tlumivou, antireserpihovou (antidepresivní), antiserotoninevou (antimigrenosnl) a antihistaminovou (antielergickou) aktivitou (Protiva M. et al., Experientia 18. 326, 1962; Rajěner M. et al., Collect, Czech. Chem. Commun.

J2, 2 854, 1967; Rajěner M. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 34. 1 015, 1969;

Rajěner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34. 1 963. 1969: Rajěneř li, et al.,

Collect, Czech. Chem. Commun. 32« 1 366, 1974: Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 623. 1983).

Zatím nebyly známé analogické látky, v jejichž molekulách by aminoskupina byla součástí substituentu alicyklickýho zbytku. Látky tohoto typu jsou předmětem tohoto vynálezu, přičemž alicyklický zbytek je zbytek cyklohexánu a celá basická část připojené k tricyklu je 2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden. S překvapením bylo zjiátěno, že také tyto látky vykazují v testech na zvířatech antlreserpinové účinky a že jsou tedy rovněž potenciálně použitelné v therapii duševních depresí a migrény. Oproti citovaným látkám mají látky nyní popisované výhodu v tom, že jsou prakticky prosté centrálně tlumivého působení: není tedy u nich nebezpečí vedlejších účinků ve formě přlliěná o útlumu a pocitů únavy. Dalěím rozdílem oproti citovaným látkám je absence antihisteminového působení.

Typickými látkami vzorce I podle tohoto vynálezu jsou:

1) 11-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (I, X= =CH=CH), který byl fermakologicky testován ve formě vodného roztoku methansulfonátu racemického E(trans)isomeru, Jeho· akutní toxicita u myči je při orálním podání, LD^₀ = = 325 mg/kg: při intravenosním podání, LD^q =41,4 mg/kg. V orální dávce 10 mg/kg vykazuje látka zřetelný periferní antiserotoninový účinek v tesu serotoninového edému krysích pacek. Látka vykazuje jen velmi slabé diskoordinační působení v testu rotující tyčky u myši: ΕΕ^θ = 30 mg/kg i. v. V orální dávce 10 mg/kg neovlivňuje spontánní lokomotorickou aktivitu myěí. Centrálně tlumívé působení látky je tedy zřejmě minimální.

2) 4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin (I, X = S) byl farmekologicky testován jako vodný roztok methansulfonátu směsi geometrických isomerů. Jeho akutní toxicita u myěí při orálním podání, LD^q = 302 mg/kg: při intravenosním podání, LD^₀ = 42,7 mg/kg. V orální dávce 50 mg/kg vykazuje látka statisticky významné antlreserpinové působení v testu ulcerogenního účinku reserpinu u krys.

V intraperitoneálních dávkách 2 a 4 mg/kg vykazuje látka statisticky významný antagonistický účinek v testu reserpinové hypothermie u myěí. Podobně jako předešlá látka je jen velmi slabě účinná diskoordinačně v testu rotující tyčky u myěí (BD^₀ = 30 mg/kg i. v.) a v orální dávce 10 mg/kg neovlivňuje spontánní lokomotorickou aktivitu myší. Obě látky vykazují antimikrobiální účinnost vůči kokům v testech in vitro. Minimální inhibičnť koncentrace vůči Streptococcus fi -haemolyticus a Streptococcus faecalic jsou 25<ug/ml a vůči Staphylococcus pyogenes aureus 12,5 (ug/ml.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakcích známých tricyklických ketonů - dibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (RajSner M,, Protiva M., Ces.

Farm. 11. 404, 19621 a thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu (Protiva lf. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 29. 2 161, 19641 s Grignardovým činidlem, připravený z rovněž známého N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu (Frejka J. et al., Chem. Listy 46. 684, 19521. Těmito reakcemi resultuji terciární aminoalkoholy obecného vzorce II,

ve kterém X je opět -S- nebo -CH=CH-. Tyto aminoalkoholy vznikají uvedeným způsobem jako směsi stereoisomerů, které jsou vhodné k dalšímu zpracování bez separace. Tato separace je věak možná a vede-potom ke krystalickým individuálním racemátům. Provede se v prvé řadě pečlivou chromatografii na silikagelu a krystalizací jednotlivých frakcí. Molekuly těchto aminoalkoholů v obou případech (X = -S- i -CH=CH-) obsahují.tři centra chirality, z čehož vyplývá možnost existence 4 racemátů tj. 4 párů enantiomerů. V případě, že X = -CH=CH-, podařilo se separovat všechny čtyři racemáty a v případě, že X = -S-, podařilo se izolovat 3 racemáty. Pokusy o stavbu molekulárních modelů (kalotových i Dreidingových) naznačují, že některé z předpokládaných stereoisomerů nejsou možné ze sterických důvodů. Plný počet isolovaných racemátů v případě, že X = -CH=CH~, by bylo potom nutno vysvětlovat tak, že jde o dva péry stabilních konformerů.

V druhém stupni se alkoholy vzorce II dehydratují kysele katalyzovanými reakcemi na látky vzorce I. K dehydrataci lze použít surové směsi stereoisomerních aminoalkoholů vzorce II stejně dobře jako jednotlivé isolované stereoisomery. V prvém případě vznikají směsi dvou geometrických isomerů, z nichž každý je racemátem. Tyto geometrické isomery se daří zčásti dělit ehromatograficky: lze je též rozdělit krystalizací solí (hydrochloridů) Podle iC spekter lze s jistou pravděpodobností přičíst isomerům trans(E) konfiguraci, resp. cis(Z)-konfiguraci.

První stupeň, tj. Grignardova reakce, se provádí s výhodou v tetrahydrofuranu. Ke kysele katalyzované dehydrataci, tj. k druhému stupni, lze s výhodou použít zahřívání se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

Další podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu jsou patrné z příkladů provedení, které však lze považovat jen za ilustraci možností vynálezu a ne za podrobný popis všech těchto možností.

Přikladl

11-/2-^imethylaminomethyl)cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenze(b,e)thieplny

Padl· literatury připravený Ν,Ν-2-chlercyklehexylmethylamin (Frejka J. et al., citováno) nebyl hemegenní a ebsaheval značná N,N-dimethyl-1-cyklehexenylmethylaminu. Byle nutná jmj přečistit pečlivou frakcienaci ve vakuu přes účinneu kolenu. Nakonec byly pre práci použity frakce vroucí při 105 až 108 *C/4 kPa (pedle plynová chromatografie obsahuje 98,2 % žádaná látky) a frakce vroucí při 108 až 109 *C/4 kPa (podle plynové chromatografie obsahuje 99,8 % žádaná látky).

K práci použitý hořčík (4,7 g) se aktivuje 2-min povařením s čistým chloroformem, potom se chloroform odlije, hořčík se vysučí a zahřeje s několika krystalky jodu. Po ochlazení se převrství 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se asi čtvrtina roztoku 28,5 g přečištěného N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se několik krystalků jodu a 2 kapky 1,2-dibromethanu a směs se zahřeje lázní o teplotě 50 °C. Asi po 15 min se rozběhne prudká reakce, zahřívání se zastaví a za míchání se během 20 min přikape zbytek roztoku N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu.

Směs se potom míchá a vaří pod zpětným chladičem 1 h a po ochlazení se vzniklý roztok Orignardova činidla přetlačí dusíkem do kapací nálevky. Za chlaaení ledem a vodou se potom přikape do míchaného roztoku 20,3 g dibenz(b,e)-thiepin-11(6H)-onu v 75 ml tetrahydrofuranu. Teplota se udržuje chlazením při 10 až 15 °C. Při táto teplotě se směs míchá jeětě 1,5 h, pak se rozloží přidáním roztoku 67,5 g kyseliny vinné ve 325 ml vody stálé za vnějšího chlazení. Neutrální látky se ze směsi odstraní extrakcí benzenem.

Vodný roztok se potom zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují dichlormethanem. Extrakt se promyje 50 ml vody, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Za zbývajících 25,2 g basi se těkavé base oddestilujl ve vakuu.

Získá se 10,1 g frakce vroucí při 40 až 65 °C/0,13 kPa, Podle charakterizace této frakce plynovou chromatografií a srovnánín s autentickými standardy, sestává těkavá frakce z 44 % N,N-dimethyl-1-cyklohexenylme.thylaminu, 42 % N,N-dimethylcyklohexylmethylaminu (produkt hydrolýsy Orignardova činidla), 10 % 2-(dimethylaiainomethyl)cyklohexanolu a stop výchozího N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu. Zbýlých 14,7 g (42 %) netěkavých basí tvoři viskosňi olej, který stáním a chlazením tuhne na sklovitou hmotu. Představuje směs žádaných produktů vzorce II (X = -CH=CH-), tj. t1-/2-(dimethylaminomethyl) cyklohexy1/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiěpin-11-olů. Tato směs může být použita do druhého stupně bez separace.

Za účelem separace se 10,7 g této směsi chromatografuje na sloupci 170 g silikagelu při eluci chloroformem. Jednotlivé získané téměř homogenní a krystalické frakce se ještě čistí krystalizací do kontantnlch teplot tání. Podle přibývající polacity se získají tyto substance:

KB,, 0,4 g, t. t. 197 až 200 °C (ethanol)

KB₂, 1,6 g, t. t. 208 až 210 °C (ethanol)

KB₃, 4,3 g, t. t. 161 až 163 °C (ethanol)

KB4, 1,1 8, t. t. 139 až 141 °C (ethanol-hexan)

Všechny čtyři base jaou nesolvatované a analyticky odpovídají předpokládanému složení Cg-jHggNOS. Všechny byly charakterizovány UF, IČ a *H NMR spektry.

Smés aminoalkoholů vzorce II (X = -CH=CH-) (4,6 g) se vaří za míchání 6,5 h se 100 ml 1:1 zředéné kyseliny chlorovodíkové. Fo ochlazení se zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje 50 ml vody, vysuéí se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek 4,2 g (96 %) představuje směs dvou geometrických isomerů látky I (X = -CH=CH-), tj. 11-/2-( dimethylaminomethyl )*cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinů. Tato směs se chromatografuje na sloupci 280 g silikagelu při eluci směsi 50 % benzenu, 45 % chloroformu a 5 % chloroformu nasyceného amoniakem. Chromatografii se nedosáhne přímého rozdělení směsi. V předních dílech je věak nahromaděna přímého rozdělení směsi. V předních dílech je věak nahromaděna méně polární base OB, a v zadních podílech polárnější base OBg, čehož se využije k isolaci čistých látek. Podíl 1,7 g z předních chromatografických frakcí krystaluje z ethanolu a po dvou krystalizacích dosahuje konstantní teploty tání 145 až 147 °C. Je to méně polární base OB,, pro kterou analysa potvrzuje složení Cg^Hg^NS. Rozbor průběhu ič spektra v oblasti mimorovinných vibraci aromatických C-H vazeb vede k závěru, že base OB, má trans(E)-konfiguraci. Látka poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru jako solvát 2:1 s ethanolem, t. t. 256 až 259 °C za rozkladu.

Podíl 2,9 g ze zadních chromatografických frakci se převede působením přebytečného etherického roztoku chlorovodíku v ethanolu na surový hydrochlorid, který se krystaluje do konstantní t. t. za směsi 98% ethanolu a etheru. Získá se čistý hydrochlorid polárnější base OBg tající při 258 až 261 °C. Jeho rozkladem vodným amoniakem a extrakci dichlormethanu se získá Čistá base OBg, která krystaluje z ethanolu a taje při 103 až 106 °C. Z jejího ič spektra (oblast mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb) lze odvodit cis(Z)-konfigurace.

Příklad 2

4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepiny (I, X = -S-)

Podobně jako je to popsáno v příkladu 1 se připraví Qrignardovo činidlo reakci 35,1 g přečištěného N,N-dimethyl-2-chloroyklohexylmathylaminu s 5,85 g hořčíku v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu. Za intenzivního míchání a ochlazení na 0 až 5 °C se připravené činidlo přikape během 30 min do rozteku 23,2 g thienoě(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu (citováno) v 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě 2 h bez chlazení a potom se ponechá přes noc v klidu. Za chlazení na 5 až 10 °C se rozloží za míchání pomalým přidáním roztoku 73,5 g kyseliny vinné ve 400 ml vody. Neutrální látky se odstraní extrakcí benzenem a vodná vrstva (ze které se počínají vylučovat vinany produktů) se za míchání zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a uvolněné base se extrahují na třikrát dichlormethanem (celkem 250 ml).

Spojené extrakty se promyjí 50 ml vody, vysuěí se bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Ze zbytku se těkavé base oddestilují ve vSMcuu (16,0 g, t. v. 35 až 60 °C/70 Pa). Zbytek (23,5 g 63 %) je viskózní olejovitá směs stereoisomerní ch 4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyl/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olů (II, X - —S—). Tato směs je přímo použitelná do dalšího stupně bez separace.

V případě snahy o separaci směsi těchto stereoisomerních aminoalkoholů (XT) se celé množství chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Dochází přitom k separaci tak, že některé frakce představuji prakticky čistá individua, další jsou potom směsmi dvou látek, které je třeba dále čistit rechromatografií a kyystalizacl. Dále uváděná množství jednotlivých stereoisomerů jsou množství, která resultovala z bilance celého separečního procesu.

Směsí chloroformu a benzenu 1:1 se jako nejméně polární eluuje 1,7 g aminoalkeholu KT,, který krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 190 až 192 °C. Jeho analýza odpovídá předpokládanému složení C₂,H₂^NOS₂ a plošná struktura je potvrzena spektry (UF, IČ, 'Η NMR).

Směsí chloroformu a benzenu 6:4 se potom eluuje 4,6 g poněkud polárnějšího aminealkoholu KT₂, hterý krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 181 až 183 °C. Rovněž jeho analysa odpovídá předpokládanému složení C₂,H₂?NOS₂ a plošnou strukturu rovněž potvrzují spektra (UF, IČ, 'h NMR).

Konečně samotným chloroformem se eluuje 6,0 g nejpolárnSjěí aminoalkehel KT^, který krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 156 až 158 °C. Také v těmto případě analysa je ve shodě s předpokládaným složením C₂,H₂?NOS₂ a spektra (UF, lč, 'h NMR) nejseu v rozporu s plošnou strukturou produktu.

Dehydratace převažujícího isomeru KT^ : Směs 3,3 g aminoalkeholu KT^ a 50 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové se za míchání vaří 30 min ped zpětným chladiěem.

Po ochlazení se za míchání zalkalizuje konc. vodným amoniakem a base se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odbarví se filtrací přes sloupec 30 g silikagelu a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,2 g téměř homogenní krystalická olefinické base, která po dvou krystalisacích z ethanolu taje konstantně při 146 až 150 ®C. Je označována jako base OT, a její analysa odpovídá na předpokládané složení ^{'21^H25^NS2” ^sP^ektra (UF, IČ, 'h NMR) gejšou v rozporu s připisovanou plošnou formulí a vyhodnocení průběhu Xč spektra v oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vaseb vede k náznaku, že jde o trans(E)-isomer (1, X = S). Ve směsi ethanolu a etheru poskytuje přebytečným chlorovodíkem hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 218 až 224 °C.

Podle analysy jde e solvát 2:1 s ethanolem. Hmotové spektrum tohoto hydrochloridu potvrzuje svým molekulárním iontem s m/z 355 elementární složení base ^c2,H₂5NS₂: fragmentace není v rozporu s předpokládanou strukturou.

Analogicky se provede dehydratace 1,1 g aminoalkeholu KT, pomocí 16 ml vroucí 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,0 g téměř homogenní krystalické olefinické base 0T₂, která krystaluje ze směsi ethanolu a hexanu a taje při 135 až 138 ®C. Její analysa odpovídá rovněž předpokládanému sležení ^C21^H25^NS2* Spektra (UF, IČ, ’h NMR) nejsou v rozperu s předpokládanou plošnou strukturou a vyhodnocení průběhu lč spektra v oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb vyznívá v náznak, že jde o cis(Z)-isomer (1, X = S). Ve směsi ethanolu a etheru poskytuje působením chlorovodíku hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 245 až 249 °C. Podle analysy jde podobně jako v předeělém případě o solvát 2:1 s ethanolem.

Také v tomto případě hmotové spektrum hydrochloridu potvrzuje pro basi složení °21^H25^NS2·

Podobně se provede dehydratace aminoalkohelu ΚΤ₂· V tomto případě se získá evidentně nehomogenní a neostře tající produkt (t. t. 129 až 149 °C), který je zřejmě směsí olefinických basí OT, a 0T_2> Opakovanou krystalizací se daří v malém množství isolace olefinické base OT,, t. t. 144 až 149 °C.

Pro farmakologické testy se připraví roztoky příslušných basí vzorce I ve vodě za přidání ekvivalentního množství kyseliny methensulfonáty basí vzorce X sice nebyly připraveny v krystalickém stavu, avšak jejich rozpustnost ve vodě je vyěěí než 10 %.

Claims (4)

1. Tricylclické dimethylaminomethylcyklohexylidenderiváty obecného vzorce I,

CH₂N(CH₃)₂ (I) ve kterém X značí -S- nebo -CH=CH-, β jejich soli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami.

2. Směsi racemických geometrických isomerů vzorce I podle bodu 1 a jejich soli.

3. Individuální racemické geometrické isomery vzorce I podle bodu 1 a jejich soli.¹

4. Individuální enantiomery vzorce I podle bodu 1 korespondující racemátům podle bodu 3 a jejich soli.

Opravy ve vytištěných popisech vynálezů

Ve vytištěném popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 239 439 (PV 4937-64), byl chybně vytištěn k anotaci chemický vzorec (I) na straně δ» 2 vzorec (I) a na straně č. 3 vzorec (II) a v předmětt vynálezu vzorec (I).