CS239439B1 - Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts - Google Patents
Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts Download PDFInfo
- Publication number
- CS239439B1 CS239439B1 CS844937A CS493784A CS239439B1 CS 239439 B1 CS239439 B1 CS 239439B1 CS 844937 A CS844937 A CS 844937A CS 493784 A CS493784 A CS 493784A CS 239439 B1 CS239439 B1 CS 239439B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- salts
- mixture
- ethanol
- individual
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- -1 dimethylaminomethylcyclohexyliden Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 abstract 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCWJZCMSZCARU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CCCCC1 UNCWJZCMSZCARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNKFLCYZIHOFRQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1 MNKFLCYZIHOFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKADOOIFTVIBPM-UHFFFAOYSA-N 10-[2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1C1(O)C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 YKADOOIFTVIBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZSQJFJDLRQGP-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrothieno[2,3-c][2]benzothiepine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CS2 PUZSQJFJDLRQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-one Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 241000885593 Geisha Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ŘeSení spadá do oboru syntetických 16- 6iv. Jeho předmětem jsou tricyklické dimethylaminomothylcyklohexylidenderiváty obecného vzorce 1, S^-x (I) 1^CH2N(CH3)2 ve kterém X značí -S- nebo -CH«CH-, a jejich soli. Zahrnuty jsou směsi racemicr kých geometrických isomerů, jednotlivé individuální racemické geometrické isomery a také jednotlivé individuální enantiomery těmto raceaétům korespondující. Látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se vyznačují antireserpinovou a antiserotoninovou účinností, které naznačují jejich použitelnost v therapii duševních depresí a migrény.The solution is in the field of synthetic 16- 6iv. Its subject is tricyclic dimethylaminomothylcyclohexylidenderivatives of Formula 1, S ^ -x (AND) 1 CH 2 N (CH 3) 2 wherein X is -S- or -CH 1 CH-, and salts thereof. Racemicr mixtures are included geometric isomers, single individual racemic geometric isomers as well as individual individual enantiomers correspond to these raceaétům. The compounds of formula I according to the invention and their salts are characterized by antireserpine a antiserotonin activity that suggests their applicability in mental therapy depression and migraine.
Description
Vynález se týká tricyklických dimethylaminomethylcyklohexylidenderivátů obecného vzorce 1,The invention relates to tricyclic dimethylaminomethylcyclohexylidene derivatives of the general formula 1,
ve kterém X znaíí -S- nebe -CH=CH-, a jejich soli, Zahrnuje směsi racemickýeh geometrických isomerů jakož i jednotlivé individuální racemické geometrické isomery a rovněž jednotlivé individuální enantiomery těmte racemátům korespondující.wherein X is -S- or -CH = CH-, and salts thereof, include mixtures of racemic geometric isomers as well as individual individual racemic geometric isomers as well as individual individual enantiomers corresponding to those racemates.
3-aminoalkylidenderiváty 6,11-dlhydrodibenzo(b,e)thiepinu a 4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu s aminoskupinou v alifatickém řetězci nebo v heterocyklickém kruhu bylypopsány jako látky vyznačující se centrálně tlumivou, antireserpihovou (antidepresivní), antiserotoninevou (antimigrenosnl) a antihistaminovou (antielergickou) aktivitou (Protiva M. et al., Experientia 18. 326, 1962; Rajěner M. et al., Collect, Czech. Chem. Commun.3-Aminoalkylidene derivatives of 6,11-dlhydrodibenzo (b, e) thiepine and 4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepine with an amino group in the aliphatic chain or in the heterocyclic ring have been described as having centrally depressant, antireserpic ( antidepressant), antiserotonineva (antimigraine) and antihistamine (antielergic) activity (Protiva M. et al., Experientia 18, 326, 1962; Rajerner M. et al., Collect, Czech. Chem. Commun.
J2, 2 854, 1967; Rajěner M. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 34. 1 015, 1969;J2, 2854, 1967; Rajner M. et al .: Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 0115 (1969);
Rajěner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34. 1 963. 1969: Rajěneř li, et al.,Rajener M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34. 1 963. 1969: Rajeren li, et al.,
Collect, Czech. Chem. Commun. 32« 1 366, 1974: Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 623. 1983).Collect. Chem. Commun. 32 «1 366, 1974: Polivka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 623 (1983).
Zatím nebyly známé analogické látky, v jejichž molekulách by aminoskupina byla součástí substituentu alicyklickýho zbytku. Látky tohoto typu jsou předmětem tohoto vynálezu, přičemž alicyklický zbytek je zbytek cyklohexánu a celá basická část připojené k tricyklu je 2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden. S překvapením bylo zjiátěno, že také tyto látky vykazují v testech na zvířatech antlreserpinové účinky a že jsou tedy rovněž potenciálně použitelné v therapii duševních depresí a migrény. Oproti citovaným látkám mají látky nyní popisované výhodu v tom, že jsou prakticky prosté centrálně tlumivého působení: není tedy u nich nebezpečí vedlejších účinků ve formě přlliěná o útlumu a pocitů únavy. Dalěím rozdílem oproti citovaným látkám je absence antihisteminového působení.So far, analogous compounds have not been known in which the amino group would be part of a substituent of an alicyclic residue. Substances of this type are the subject of this invention, wherein the alicyclic residue is a cyclohexane residue and the entire basic moiety attached to the tricyclic is 2- (dimethylaminomethyl) cyclohexylidene. Surprisingly, it has been found that these substances also have antlreserpine effects in animal tests and are therefore also potentially useful in the treatment of mental depression and migraine. Compared to the cited substances, the substances now described have the advantage of being practically devoid of centrally depressant action: hence they do not have the risk of side effects in the form of spillage of sedation and fatigue. Another difference from the cited substances is the absence of antihistemin effect.
Typickými látkami vzorce I podle tohoto vynálezu jsou:Typical compounds of formula I according to the invention are:
1) 11-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (I, X= =CH=CH), který byl fermakologicky testován ve formě vodného roztoku methansulfonátu racemického E(trans)isomeru, Jeho· akutní toxicita u myči je při orálním podání, LD^0 = = 325 mg/kg: při intravenosním podání, LD^q =41,4 mg/kg. V orální dávce 10 mg/kg vykazuje látka zřetelný periferní antiserotoninový účinek v tesu serotoninového edému krysích pacek. Látka vykazuje jen velmi slabé diskoordinační působení v testu rotující tyčky u myši: ΕΕ^θ = 30 mg/kg i. v. V orální dávce 10 mg/kg neovlivňuje spontánní lokomotorickou aktivitu myěí. Centrálně tlumívé působení látky je tedy zřejmě minimální.1) 11- [2- (dimethylaminomethyl) cyclohexylidene] -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine (I, X = CH = CH), which was tested by fermacology in the form of an aqueous solution of the racemic E (trans) isomer methanesulfonate Its acute toxicity in the dishwasher is by oral administration, LD ^ 0 = 325 mg / kg: intravenous, LD ^ q = 41.4 mg / kg. At an oral dose of 10 mg / kg, the compound exhibits a distinct peripheral antiserotonin effect in the serotonin edema rat test. The substance shows only a very weak discoordination effect in the mouse rotating rod test: ΕΕ ^ θ = 30 mg / kg iv At an oral dose of 10 mg / kg it does not affect the spontaneous locomotor activity of mice. Thus, the centrally damping effect of the substance appears to be minimal.
2) 4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin (I, X = S) byl farmekologicky testován jako vodný roztok methansulfonátu směsi geometrických isomerů. Jeho akutní toxicita u myěí při orálním podání, LD^q = 302 mg/kg: při intravenosním podání, LD^0 = 42,7 mg/kg. V orální dávce 50 mg/kg vykazuje látka statisticky významné antlreserpinové působení v testu ulcerogenního účinku reserpinu u krys.2) 4- [2- (dimethylaminomethyl) cyclohexylidene] -4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepine (I, X = S) was pharmacologically tested as an aqueous solution of the methanesulfonate mixture of geometric isomers. Its acute oral toxicity in mice, LD ^ q = 302 mg / kg: intravenous, LD ^ 0 = 42.7 mg / kg. At an oral dose of 50 mg / kg, the compound exhibits a statistically significant antlreserpine effect in the ulcerogenic effect test of reserpine in rats.
V intraperitoneálních dávkách 2 a 4 mg/kg vykazuje látka statisticky významný antagonistický účinek v testu reserpinové hypothermie u myěí. Podobně jako předešlá látka je jen velmi slabě účinná diskoordinačně v testu rotující tyčky u myěí (BD^0 = 30 mg/kg i. v.) a v orální dávce 10 mg/kg neovlivňuje spontánní lokomotorickou aktivitu myší. Obě látky vykazují antimikrobiální účinnost vůči kokům v testech in vitro. Minimální inhibičnť koncentrace vůči Streptococcus fi -haemolyticus a Streptococcus faecalic jsou 25<ug/ml a vůči Staphylococcus pyogenes aureus 12,5 (ug/ml.At intraperitoneal doses of 2 and 4 mg / kg, the compound exhibits a statistically significant antagonist effect in the reserpine hypothermia test in mice. Like the previous compound is only very weakly active diskoordinačně in the rotarod test at myěí (BD ^ 0 = 30 mg / kg iv) and oral dose of 10 mg / kg did not affect spontaneous locomotor activity of mice. Both compounds exhibit antimicrobial activity against coca in in vitro assays. The minimum inhibitory concentrations to Streptococcus β-haemolyticus and Streptococcus faecalic are 25 µg / ml and to Staphylococcus pyogenes aureus 12.5 (µg / ml).
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakcích známých tricyklických ketonů - dibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (RajSner M,, Protiva M., Ces.The process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention consists of the reactions of known tricyclic ketones - dibenzo (b, e) thiepin-11 (6H) -one (RajSner M, Protiva M., Ces.
Farm. 11. 404, 19621 a thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu (Protiva lf. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 29. 2 161, 19641 s Grignardovým činidlem, připravený z rovněž známého N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu (Frejka J. et al., Chem. Listy 46. 684, 19521. Těmito reakcemi resultuji terciární aminoalkoholy obecného vzorce II,Farm. 11. 404, 19621 and thieno (2,3-c) -2-benzothiepin-4 (9H) -one (Protiva 1f. Et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 29, 2161, 19641 with Grignard reagent) prepared from the also known N, N-dimethyl-2-chlorocyclohexylmethylamine (Frejka J. et al., Chem. Listy 46. 684, 19521). These reactions result in tertiary amino alcohols of formula II,
ve kterém X je opět -S- nebo -CH=CH-. Tyto aminoalkoholy vznikají uvedeným způsobem jako směsi stereoisomerů, které jsou vhodné k dalšímu zpracování bez separace. Tato separace je věak možná a vede-potom ke krystalickým individuálním racemátům. Provede se v prvé řadě pečlivou chromatografii na silikagelu a krystalizací jednotlivých frakcí. Molekuly těchto aminoalkoholů v obou případech (X = -S- i -CH=CH-) obsahují.tři centra chirality, z čehož vyplývá možnost existence 4 racemátů tj. 4 párů enantiomerů. V případě, že X = -CH=CH-, podařilo se separovat všechny čtyři racemáty a v případě, že X = -S-, podařilo se izolovat 3 racemáty. Pokusy o stavbu molekulárních modelů (kalotových i Dreidingových) naznačují, že některé z předpokládaných stereoisomerů nejsou možné ze sterických důvodů. Plný počet isolovaných racemátů v případě, že X = -CH=CH~, by bylo potom nutno vysvětlovat tak, že jde o dva péry stabilních konformerů.wherein X is again -S- or -CH = CH-. These amino alcohols are formed in this way as mixtures of stereoisomers which are suitable for further processing without separation. However, this separation is possible and then leads to crystalline individual racemates. Firstly, careful chromatography on silica gel and crystallization of the individual fractions are carried out. The molecules of these amino alcohols in both cases (X = -S- and -CH = CH-) contain three centers of chirality, suggesting the possibility of 4 racemates, i.e. 4 pairs of enantiomers. When X = -CH = CH-, all four racemates were separated, and when X = -S-, 3 racemates were isolated. Attempts to build molecular models (both calotte and Dreiding) suggest that some of the putative stereoisomers are not possible for steric reasons. The full number of isolated racemates when X = -CH = CH- would then have to be explained as two pairs of stable conformers.
V druhém stupni se alkoholy vzorce II dehydratují kysele katalyzovanými reakcemi na látky vzorce I. K dehydrataci lze použít surové směsi stereoisomerních aminoalkoholů vzorce II stejně dobře jako jednotlivé isolované stereoisomery. V prvém případě vznikají směsi dvou geometrických isomerů, z nichž každý je racemátem. Tyto geometrické isomery se daří zčásti dělit ehromatograficky: lze je též rozdělit krystalizací solí (hydrochloridů) Podle iC spekter lze s jistou pravděpodobností přičíst isomerům trans(E) konfiguraci, resp. cis(Z)-konfiguraci.In the second step, the alcohols of formula II are dehydrated by acid-catalyzed reactions to the compounds of formula I. For the dehydration, crude mixtures of stereoisomeric amino alcohols of formula II can be used as well as the individual isolated stereoisomers. In the first case, mixtures of two geometric isomers are formed, each being a racemate. These geometric isomers can be partially separated by ehromatography: they can also be separated by crystallization of salts (hydrochlorides). According to the iC spectra, the trans (E) isomers can be attributed to the trans (E) configuration, respectively. cis (Z) -configuration.
První stupeň, tj. Grignardova reakce, se provádí s výhodou v tetrahydrofuranu. Ke kysele katalyzované dehydrataci, tj. k druhému stupni, lze s výhodou použít zahřívání se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.The first step, i.e. the Grignard reaction, is preferably carried out in tetrahydrofuran. For acid catalyzed dehydration, i.e. the second step, heating with dilute hydrochloric acid may be advantageously used.
Další podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu jsou patrné z příkladů provedení, které však lze považovat jen za ilustraci možností vynálezu a ne za podrobný popis všech těchto možností.Further details of the preparation of the compounds of the formula I according to the invention are evident from the examples, which, however, are only to be construed as illustrating the possibilities of the invention and not as a detailed description of all these possibilities.
PřikladlHe did
11-/2-^imethylaminomethyl)cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenze(b,e)thieplny11- (2- (imethylaminomethyl) cyclohexylidene) -6,11-dihydrodibenzene (b, e) thienyls
Padl· literatury připravený Ν,Ν-2-chlercyklehexylmethylamin (Frejka J. et al., citováno) nebyl hemegenní a ebsaheval značná N,N-dimethyl-1-cyklehexenylmethylaminu. Byle nutná jmj přečistit pečlivou frakcienaci ve vakuu přes účinneu kolenu. Nakonec byly pre práci použity frakce vroucí při 105 až 108 *C/4 kPa (pedle plynová chromatografie obsahuje 98,2 % žádaná látky) a frakce vroucí při 108 až 109 *C/4 kPa (podle plynové chromatografie obsahuje 99,8 % žádaná látky).The literature prepared by Ν, Ν-2-chlorocycleexylmethylamine (Frejka J. et al., Cited) was not haemegenic and contained substantial N, N-dimethyl-1-cyclehexenylmethylamine. It was necessary, among other things, to purify the thorough fractionation under vacuum over the effective knee. Finally, fractions boiling at 105 to 108 ° C / 4 kPa (gas chromatograph containing 98.2% of the desired substance) and fractions boiling at 108 to 109 ° C / 4 kPa (99.8% desired by gas chromatography) substances).
K práci použitý hořčík (4,7 g) se aktivuje 2-min povařením s čistým chloroformem, potom se chloroform odlije, hořčík se vysučí a zahřeje s několika krystalky jodu. Po ochlazení se převrství 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se asi čtvrtina roztoku 28,5 g přečištěného N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se několik krystalků jodu a 2 kapky 1,2-dibromethanu a směs se zahřeje lázní o teplotě 50 °C. Asi po 15 min se rozběhne prudká reakce, zahřívání se zastaví a za míchání se během 20 min přikape zbytek roztoku N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu.The magnesium used (4.7 g) was activated for 2 min by boiling with pure chloroform, then the chloroform was poured off, the magnesium was dried and heated with several iodine crystals. After cooling, 10 ml of tetrahydrofuran is overlaid and about a quarter of a solution of 28.5 g of purified N, N-dimethyl-2-chlorocyclohexylmethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran is added, a few iodine crystals and 2 drops of 1,2-dibromoethane are added. 50 ° C. After about 15 minutes, the reaction is vigorous, heating is stopped and the remainder of the solution of N, N-dimethyl-2-chlorocyclohexylmethylamine is added dropwise with stirring over 20 minutes.
Směs se potom míchá a vaří pod zpětným chladičem 1 h a po ochlazení se vzniklý roztok Orignardova činidla přetlačí dusíkem do kapací nálevky. Za chlaaení ledem a vodou se potom přikape do míchaného roztoku 20,3 g dibenz(b,e)-thiepin-11(6H)-onu v 75 ml tetrahydrofuranu. Teplota se udržuje chlazením při 10 až 15 °C. Při táto teplotě se směs míchá jeětě 1,5 h, pak se rozloží přidáním roztoku 67,5 g kyseliny vinné ve 325 ml vody stálé za vnějšího chlazení. Neutrální látky se ze směsi odstraní extrakcí benzenem.The mixture was then stirred and refluxed for 1 hour, and after cooling, the resulting Orignard reagent solution was pushed with nitrogen into a dropping funnel. While cooling with ice and water, 20.3 g of dibenz (b, e) -thiepin-11 (6H) -one in 75 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise to a stirred solution. The temperature is maintained by cooling at 10-15 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 1.5 h, then quenched by the addition of a solution of 67.5 g of tartaric acid in 325 ml of water, under external cooling. The neutral substances are removed from the mixture by extraction with benzene.
Vodný roztok se potom zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují dichlormethanem. Extrakt se promyje 50 ml vody, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Za zbývajících 25,2 g basi se těkavé base oddestilujl ve vakuu.The aqueous solution was then basified with aqueous ammonia and the liberated bases were extracted with dichloromethane. The extract was washed with 50 ml of water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. For the remaining 25.2 g of base, the volatile bases were distilled off in vacuo.
Získá se 10,1 g frakce vroucí při 40 až 65 °C/0,13 kPa, Podle charakterizace této frakce plynovou chromatografií a srovnánín s autentickými standardy, sestává těkavá frakce z 44 % N,N-dimethyl-1-cyklohexenylme.thylaminu, 42 % N,N-dimethylcyklohexylmethylaminu (produkt hydrolýsy Orignardova činidla), 10 % 2-(dimethylaiainomethyl)cyklohexanolu a stop výchozího N,N-dimethyl-2-chlorcyklohexylmethylaminu. Zbýlých 14,7 g (42 %) netěkavých basí tvoři viskosňi olej, který stáním a chlazením tuhne na sklovitou hmotu. Představuje směs žádaných produktů vzorce II (X = -CH=CH-), tj. t1-/2-(dimethylaminomethyl) cyklohexy1/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiěpin-11-olů. Tato směs může být použita do druhého stupně bez separace.10.1 g of a fraction boiling at 40 to 65 ° C / 0.13 kPa are obtained. According to the gas chromatography characterization of this fraction and compared to authentic standards, the volatile fraction consists of 44% N, N-dimethyl-1-cyclohexenylmethylamine, 42% N, N-dimethylcyclohexylmethylamine (product of hydrolysis of the Orignard reagent), 10% 2- (dimethylainomethyl) cyclohexanol and a trace of starting N, N-dimethyl-2-chlorocyclohexylmethylamine. The remaining 14.7 g (42%) of the nonvolatile bases form a viscous oil which solidifies upon standing and cooling to a glassy mass. It represents a mixture of the desired products of formula II (X = -CH = CH-), i.e., 1- [2- (dimethylaminomethyl) cyclohexyl] -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thioppin-11-ol. This mixture can be used in the second stage without separation.
Za účelem separace se 10,7 g této směsi chromatografuje na sloupci 170 g silikagelu při eluci chloroformem. Jednotlivé získané téměř homogenní a krystalické frakce se ještě čistí krystalizací do kontantnlch teplot tání. Podle přibývající polacity se získají tyto substance:For separation, 10.7 g of this mixture is chromatographed on a column of 170 g of silica gel, eluting with chloroform. The almost homogeneous and crystalline fractions obtained are further purified by crystallization to constant melting points. According to the increasing polacity, the following substances are obtained:
KB,, 0,4 g, t. t. 197 až 200 °C (ethanol)KB, 0.4 g, m.p. 197-200 ° C (ethanol)
KB2, 1,6 g, t. t. 208 až 210 °C (ethanol)KB 2 , 1.6 g, mp 208-210 ° C (ethanol)
KB3, 4,3 g, t. t. 161 až 163 °C (ethanol)KB 3 , 4.3 g, mp 161-163 ° C (ethanol)
KB4, 1,1 8, t. t. 139 až 141 °C (ethanol-hexan)KB4, 1.18, mp 139-141 ° C (ethanol-hexane)
Všechny čtyři base jaou nesolvatované a analyticky odpovídají předpokládanému složení Cg-jHggNOS. Všechny byly charakterizovány UF, IČ a *H NMR spektry.All four bases are unsolvated and analytically correspond to the predicted composition of Cg-jHggNOS. All were characterized by UF, IR and 1 H NMR spectra.
Smés aminoalkoholů vzorce II (X = -CH=CH-) (4,6 g) se vaří za míchání 6,5 h se 100 ml 1:1 zředéné kyseliny chlorovodíkové. Fo ochlazení se zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje 50 ml vody, vysuéí se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek 4,2 g (96 %) představuje směs dvou geometrických isomerů látky I (X = -CH=CH-), tj. 11-/2-( dimethylaminomethyl )*cyklohexyliden/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinů. Tato směs se chromatografuje na sloupci 280 g silikagelu při eluci směsi 50 % benzenu, 45 % chloroformu a 5 % chloroformu nasyceného amoniakem. Chromatografii se nedosáhne přímého rozdělení směsi. V předních dílech je věak nahromaděna přímého rozdělení směsi. V předních dílech je věak nahromaděna méně polární base OB, a v zadních podílech polárnější base OBg, čehož se využije k isolaci čistých látek. Podíl 1,7 g z předních chromatografických frakcí krystaluje z ethanolu a po dvou krystalizacích dosahuje konstantní teploty tání 145 až 147 °C. Je to méně polární base OB,, pro kterou analysa potvrzuje složení Cg^Hg^NS. Rozbor průběhu ič spektra v oblasti mimorovinných vibraci aromatických C-H vazeb vede k závěru, že base OB, má trans(E)-konfiguraci. Látka poskytuje hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru jako solvát 2:1 s ethanolem, t. t. 256 až 259 °C za rozkladu.A mixture of amino alcohols of formula II (X = -CH = CH-) (4.6 g) was boiled under stirring for 6.5 h with 100 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid. After cooling, the mixture was basified with concentrated aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extract was washed with 50 ml of water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue 4.2 g (96%) is a mixture of two geometric isomers of I (X = -CH = CH-), i.e. 11- [2- (dimethylaminomethyl) * cyclohexylidene] -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepins. This mixture was chromatographed on a 280 g silica gel column eluting with 50% benzene, 45% chloroform, and 5% ammonia saturated chloroform. Chromatography does not achieve direct separation of the mixture. However, in the front parts, a direct distribution of the mixture is accumulated. However, in the front parts, the less polar base OB is accumulated, and in the rear parts the more polar base OBg is used, which is used to isolate pure substances. A fraction of 1.7 g of the front chromatographic fractions crystallized from ethanol and after two crystallizations reached a constant melting point of 145-147 ° C. It is the less polar base of OB, for which the analysis confirms the composition of C 8 H 11 H 8 NS. An analysis of the waveforms of the extra-plane vibrations of aromatic C-H bonds leads to the conclusion that the base OB has a trans (E) -configuration. The compound affords the hydrochloride which crystallizes from a mixture of ethanol and ether as a 2: 1 solvate with ethanol, mp 256-259 ° C with decomposition.
Podíl 2,9 g ze zadních chromatografických frakci se převede působením přebytečného etherického roztoku chlorovodíku v ethanolu na surový hydrochlorid, který se krystaluje do konstantní t. t. za směsi 98% ethanolu a etheru. Získá se čistý hydrochlorid polárnější base OBg tající při 258 až 261 °C. Jeho rozkladem vodným amoniakem a extrakci dichlormethanu se získá Čistá base OBg, která krystaluje z ethanolu a taje při 103 až 106 °C. Z jejího ič spektra (oblast mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb) lze odvodit cis(Z)-konfigurace.A portion of 2.9 g of the rear chromatographic fractions was converted by treatment with an excess ethereal solution of hydrogen chloride in ethanol to give the crude hydrochloride, which crystallized to constant m.p. with a mixture of 98% ethanol and ether. Pure hydrochloride of the more polar base OBg melting at 258-261 ° C is obtained. Decomposition with aqueous ammonia and extraction with dichloromethane gave pure OBg base, which crystallized from ethanol and melted at 103-106 ° C. From its spectrum (the region of extraordinary vibrations of aromatic C-H bonds) can be derived cis (Z) -configuration.
Příklad 2Example 2
4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyliden/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepiny (I, X = -S-)4- / 2- (dimethylaminomethyl) cyclohexylidene / -4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepines (I, X = -S-)
Podobně jako je to popsáno v příkladu 1 se připraví Qrignardovo činidlo reakci 35,1 g přečištěného N,N-dimethyl-2-chloroyklohexylmathylaminu s 5,85 g hořčíku v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu. Za intenzivního míchání a ochlazení na 0 až 5 °C se připravené činidlo přikape během 30 min do rozteku 23,2 g thienoě(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu (citováno) v 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě 2 h bez chlazení a potom se ponechá přes noc v klidu. Za chlazení na 5 až 10 °C se rozloží za míchání pomalým přidáním roztoku 73,5 g kyseliny vinné ve 400 ml vody. Neutrální látky se odstraní extrakcí benzenem a vodná vrstva (ze které se počínají vylučovat vinany produktů) se za míchání zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a uvolněné base se extrahují na třikrát dichlormethanem (celkem 250 ml).Similar to Example 1, a Qrignard reagent was prepared by reacting 35.1 g of purified N, N-dimethyl-2-chloroyclohexylmathylamine with 5.85 g of magnesium in 75 mL of absolute tetrahydrofuran. With vigorous stirring and cooling to 0-5 ° C, the prepared reagent was added dropwise over 30 min to a solution of 23.2 g of (2,3-c) -2-benzothiepin-4 (9H) -one (cited) in 90 ml of tetrahydrofuran. . The mixture was stirred for 2 h without cooling and then left to stand overnight. Under cooling to 5-10 ° C, it is decomposed with stirring by slowly adding a solution of 73.5 g of tartaric acid in 400 ml of water. The neutral substances are removed by extraction with benzene and the aqueous layer (from which the product tartrate starts to precipitate) is made alkaline with stirring with concentrated ammonia and the liberated bases are extracted three times with dichloromethane (total 250 ml).
Spojené extrakty se promyjí 50 ml vody, vysuěí se bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Ze zbytku se těkavé base oddestilují ve vSMcuu (16,0 g, t. v. 35 až 60 °C/70 Pa). Zbytek (23,5 g 63 %) je viskózní olejovitá směs stereoisomerní ch 4-/2-(dimethylaminomethyl)cyklohexyl/-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olů (II, X - —S—). Tato směs je přímo použitelná do dalšího stupně bez separace.The combined extracts were washed with 50 ml of water, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. From the residue, the volatile bases were distilled off in SMCuu (16.0 g, b.p. 35-60 ° C / 70 Pa). The residue (23.5 g 63%) is a viscous oily mixture of stereoisomeric 4- [2- (dimethylaminomethyl) cyclohexyl] -4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepin-4-ol (II, X). - —S—). This mixture is directly applicable to the next step without separation.
V případě snahy o separaci směsi těchto stereoisomerních aminoalkoholů (XT) se celé množství chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Dochází přitom k separaci tak, že některé frakce představuji prakticky čistá individua, další jsou potom směsmi dvou látek, které je třeba dále čistit rechromatografií a kyystalizacl. Dále uváděná množství jednotlivých stereoisomerů jsou množství, která resultovala z bilance celého separečního procesu.In order to separate the mixture of these stereoisomeric amino alcohols (XT), the entire amount is chromatographed on a 500 g silica gel column. Separation takes place in such a way that some fractions represent practically pure individuals, others are mixtures of two substances that need to be further purified by rechromatography and cyystallization. The amounts of the individual stereoisomers hereinafter are those resulting from the balance of the entire separation process.
Směsí chloroformu a benzenu 1:1 se jako nejméně polární eluuje 1,7 g aminoalkeholu KT,, který krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 190 až 192 °C. Jeho analýza odpovídá předpokládanému složení C2,H2^NOS2 a plošná struktura je potvrzena spektry (UF, IČ, 'Η NMR).A 1: 1 mixture of chloroform and benzene was eluted as the least polar 1.7 g of aminoalcohol KT, which crystallized from a mixture of ethanol and dichloromethane and melted at 190-192 ° C. Its analysis corresponds to the assumed composition of C 2 H 2 NOS 2 and the surface structure is confirmed by spectra (UV, IR, 1 H NMR).
Směsí chloroformu a benzenu 6:4 se potom eluuje 4,6 g poněkud polárnějšího aminealkoholu KT2, hterý krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 181 až 183 °C. Rovněž jeho analysa odpovídá předpokládanému složení C2,H2?NOS2 a plošnou strukturu rovněž potvrzují spektra (UF, IČ, 'h NMR).A 6: 4 mixture of chloroform and benzene is then eluted with 4.6 g of the somewhat more polar amino alcohol KT 2 , which crystallizes from a mixture of ethanol and dichloromethane and melts at 181-183 ° C. Also its analysis corresponds to the assumed composition of C 2 H 2 NOS 2 and the surface structure is also confirmed by spectra (UV, IR, 1 H NMR).
Konečně samotným chloroformem se eluuje 6,0 g nejpolárnSjěí aminoalkehel KT^, který krystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu a taje při 156 až 158 °C. Také v těmto případě analysa je ve shodě s předpokládaným složením C2,H2?NOS2 a spektra (UF, lč, 'h NMR) nejseu v rozporu s plošnou strukturou produktu.Finally, chloroform alone elutes 6.0 g of the most polar amino alcohol KT, which crystallizes from ethanol / dichloromethane and melts at 156-158 ° C. Also in case of such analysis is consistent with the expected composition of the C 2 H 2? 2 and NOS spectrum (UV, LC, H NMR) nejseu inconsistent with a surface structure.
Dehydratace převažujícího isomeru KT^ : Směs 3,3 g aminoalkeholu KT^ a 50 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové se za míchání vaří 30 min ped zpětným chladiěem.Dehydration of the predominant KT? Isomer: A mixture of 3.3 g of the amino alcohol KT? And 50 ml of 1: 1 dilute hydrochloric acid is stirred and refluxed for 30 minutes with stirring.
Po ochlazení se za míchání zalkalizuje konc. vodným amoniakem a base se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, odbarví se filtrací přes sloupec 30 g silikagelu a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,2 g téměř homogenní krystalická olefinické base, která po dvou krystalisacích z ethanolu taje konstantně při 146 až 150 ®C. Je označována jako base OT, a její analysa odpovídá na předpokládané složení {'21H25NS2” sPektra (UF, IČ, 'h NMR) gejšou v rozporu s připisovanou plošnou formulí a vyhodnocení průběhu Xč spektra v oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vaseb vede k náznaku, že jde o trans(E)-isomer (1, X = S). Ve směsi ethanolu a etheru poskytuje přebytečným chlorovodíkem hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 218 až 224 °C.After cooling, conc. aqueous ammonia and the base was extracted with dichloromethane. The extract was dried over potassium carbonate, decolorized through a column of 30 g of silica gel and evaporated in vacuo. 3.2 g of an almost homogeneous crystalline olefinic base are obtained which, after two crystallizations from ethanol, melts constantly at 146 DEG-150 DEG. It is referred to as base OT, and its analysis corresponds to the assumed composition of { 21 H 25 NS 2 " with P ectra (UF, IR, 1 H NMR) geisha contrary to the assigned surface formula and evaluation of the Xc spectrum in the area of extraordinary vibration of aromatic CH binding leads to an indication that it is the trans (E) -isomer (1, X = S). In an ethanol / ether mixture, excess hydrochloride provides the hydrochloride, which crystallizes from an ethanol / ether mixture and melts with decomposition at 218-224 ° C.
Podle analysy jde e solvát 2:1 s ethanolem. Hmotové spektrum tohoto hydrochloridu potvrzuje svým molekulárním iontem s m/z 355 elementární složení base c2,H25NS2: fragmentace není v rozporu s předpokládanou strukturou.According to the analysis, the solvate is 2: 1 with ethanol. The mass spectrum of this hydrochloride confirms with its molecular ion m / z 355 the elemental composition of base c 2, H 2 5 NS 2 : fragmentation does not contradict the assumed structure.
Analogicky se provede dehydratace 1,1 g aminoalkeholu KT, pomocí 16 ml vroucí 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,0 g téměř homogenní krystalické olefinické base 0T2, která krystaluje ze směsi ethanolu a hexanu a taje při 135 až 138 ®C. Její analysa odpovídá rovněž předpokládanému sležení C21H25NS2* Spektra (UF, IČ, ’h NMR) nejsou v rozperu s předpokládanou plošnou strukturou a vyhodnocení průběhu lč spektra v oblasti mimorovinných vibrací aromatických C-H vazeb vyznívá v náznak, že jde o cis(Z)-isomer (1, X = S). Ve směsi ethanolu a etheru poskytuje působením chlorovodíku hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 245 až 249 °C. Podle analysy jde podobně jako v předeělém případě o solvát 2:1 s ethanolem.Analogously, 1.1 g of aminoalcohol KT are dehydrated with 16 ml of boiling 1: 1 dilute hydrochloric acid. 1.0 g of an almost homogeneous crystalline olefin base OT 2 is obtained , which crystallizes from a mixture of ethanol and hexane and melts at 135-138 ° C. Its analysis also corresponds to the assumed reduction of C 21 H 25 NS 2 * The spectra (UF, IR, 1 H NMR) do not interfere with the assumed areal structure and the evaluation of the lc spectrum in the area of extraordinary vibrations of aromatic CH bonds suggests (Z) -isomer (1, X = S). In a mixture of ethanol and ether, HCl gives hydrochloride which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts with decomposition at 245-249 ° C. According to the analysis, this is a 2: 1 solvate with ethanol, as in the previous case.
Také v tomto případě hmotové spektrum hydrochloridu potvrzuje pro basi složení °21H25NS2·Also in this case the mass spectrum of the hydrochloride confirms the composition of ° 21 H 25 NS 2 based on ·
Podobně se provede dehydratace aminoalkohelu ΚΤ2· V tomto případě se získá evidentně nehomogenní a neostře tající produkt (t. t. 129 až 149 °C), který je zřejmě směsí olefinických basí OT, a 0T2> Opakovanou krystalizací se daří v malém množství isolace olefinické base OT,, t. t. 144 až 149 °C.Similarly, the dehydration aminoalkohelu ΚΤ 2 · In this case, a clearly inhomogeneous and unsharp melting product (mp 129-149 ° C) which is probably a mixture of olefinic bases OT and 0T 2> Repeated crystallizations thrive in a small amount of isolation olefinic base Mp 144-149 ° C.
Pro farmakologické testy se připraví roztoky příslušných basí vzorce I ve vodě za přidání ekvivalentního množství kyseliny methensulfonáty basí vzorce X sice nebyly připraveny v krystalickém stavu, avšak jejich rozpustnost ve vodě je vyěěí než 10 %.For pharmacological tests, solutions of the corresponding bases of formula I in water are prepared with the addition of an equivalent amount of acid methanesulfonates of bases of formula X, although not prepared in crystalline form, but their solubility in water is greater than 10%.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS844937A CS239439B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS844937A CS239439B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS493784A1 CS493784A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS239439B1 true CS239439B1 (en) | 1986-01-16 |
Family
ID=5393227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS844937A CS239439B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS239439B1 (en) |
-
1984
- 1984-06-27 CS CS844937A patent/CS239439B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS493784A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bailey et al. | 3, 4-Diphenyl-1H-pyrazole-1-propanamine antidepressants | |
| KR100487647B1 (en) | Benzopyran-containing compounds and methods of using them | |
| CA1286682C (en) | (3s,4s)-7-hydroxy-___-tetra-hydrocannabinol homologes and derivatives | |
| FI64376B (en) | PHARMACEUTICAL FORM OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 4,5,6,7-TETRAHYDROISOXAZOLO (5,4-C) PYRIDIN-3-OL | |
| FI71120C (en) | FREQUENCY REFRIGERATION OF ANALYTICAL ANALYZER 1,9-DIHYDROXIOKTAHYDROFENANTRENER | |
| AU2002305359B2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| Van Tamelen et al. | Total syntheses of dl-ajmalicine and emetine | |
| Blicke et al. | Polycyclic Quaternary Ammonium Salts. III | |
| HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
| US4104397A (en) | Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidine compounds | |
| US4496579A (en) | Benzodioxinopyrrole derivatives and processes for their preparation | |
| CS220347B2 (en) | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives | |
| CS239439B1 (en) | Tricyclical dimethylaminomethylcyclohexyliden derivatives and theier salts | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| US4254269A (en) | Dithienyl beta-haloethyl carbinols | |
| US4155935A (en) | Benzylamine analgesics | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| CS241466B2 (en) | Method of new benzo (c) quinolines production | |
| WO2002058639A2 (en) | Pyranoflavonoid compounds and their use as estrogen receptor modulators | |
| FI77840B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA RESORCINDERIVAT. | |
| EP0032856A1 (en) | 2,3-Dihydroimidazo (1,2-b) pyridazine derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| KR830001667B1 (en) | Process for preparing phenyl quinolizidines | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| US3519621A (en) | 5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives | |
| US3527806A (en) | 10-alkyl-alkenyl- or benzyl-5-(3-aminopropylidene)-dibenzo(a,d)cycloheptenes |