CS239418B1 - Sposob přípravy 172,6-dimetylfenoxy/-2-propylamfnu - Google Patents

Description

239418 2

Vyndles sa týká apSaobu přípravy 1-(2,6-diaetylfenoxy)-2-propylemlnu vsorca I

ch3 -O-CH2 —CH—CHj ako ej jeho eolí farmaceuticky vhodnými anorganickými alebo organickými kyselinami.ZlůSenlna vsorca I vo forma vhodných soli aa poudíva v medicína ako antiarytaikum.

DoposiaP sa tdto slůSenina připravovala s ovinu alebo hydrasónu 1-(2,6-dimetylfenoxy)-acetonu alebo l-(2,6-dlaetylfenoxy)-2-lalnopropdnu hydrogendciou a vodíkem sa katalýsyRaney-niklu alabo redukciou a komplezným hydridom kovu (U. Koppe, K. Zeile, W. Kummer, H. Stihla, P. Danneberg, Cel. pat.. 166 236; U. S. pat. 3994872; Pr. pat. 1951099; Juho-afrioký pat. 6903*772). fialBou poplašnou metodou přípravy alůSeniny je odatrdnenie bensylovej akupinys 1-(2,6-dlnetylfenoxy)-2-ítalimidopropdnu, toludnsulfonylovej skupiny a 1-(2,6-dlmetyl-fenoxy)-2-toludnsulfonamldopropdnu alabo formylovej akupiny a 1-(2,6-dímetylfenoxy)-2--formamidopropdnu ponoeou katalytlekej hydrogendcie alabo hydrolýaou (H. Koppe, K. Zeile, V. Kummer, H. Stihla, P. Danneberg, Sa. pat. 166234). fialdia andma metoda přípravy alůSeniny I je reakeiou 2,6-dlmetylfenolu alebo jehosolí a alkalickými koval a propyldnimlnom alabo a 1-chlór-, připadne 1-bróa-2-aaínopropdnom(H. Koppe, K. Zeile, V. Kummer, H. Stihla, P. Danneberg, Sa. pat. 166 235). Baldou známoumetodou přípravy alůSeniny 1 je amonolýaa 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-alkdnaulfoxy-, reap.arénaulfozypropdnu a amoniakem v proatradl niddieh alifatických alkoholov (Karina, K. Ruo-honen.J., Pln. pat. 54292).

Baldia andma metoda přípravy alůSeniny I je redukcia 1-(2,6-dlmetylfenoxy-2-propyl-aaidu hydridom borlto-aodným, hydridom hlinlto-lltným, bia-(2-metoxyetoxy) hydridombllnltosodným, sirovodíkem, kyalým aírnlkom.sodným, propdn-1,3-dltiolom, hllníkom, slnkom,aodíkom, vodikom sa přítomnosti hydrogenaSnýoh katalysdtorov alebo hydraalnhydrdtom aapřítomnosti hydrogenaSnýeh katalysdtorov. Poslednd andma metoda přípravy alůSeniny I jesalodend na reakcll 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-propylasidu z trlfenylfoafínu za tvorby přísluš-ného P-ylldu, ktorý sa sahrlatla a vodou roslodl na trlfenylfosfinoxid a alúSenlnu I.

Spflsob přípravy alůSeniny I podle vyndlesu je aalodený na reakci! 1 -(2,6-dimetylfenoxy)-aeetónu vsorca II

CH3 O —CHj —- CH3vH3 o (II) a 2 ad 12-moldrnym prebytkom amoniaku a vodíka v proatredl alifatických alkoholov a poStomuhllkov C, ad C^, alebo v leh smeaiach a vodou alebo v samotnéj vodě sa přítomnosti 0,2 ad4 % hmot. kobaltu na hmotnost alůSeniny II ako katalysdtora bud samotný alebo na anorga-niekon nosiči ako je sllikagel, oxid hlinitý, síran barnatý, uhličitan vdpenatý, aktivněuhlie alebo kremellna pri tlaku vodíka 0,1 ad 10 MPa a pri teplete 20 ad 120 °C a síakandbdaa aa prevedie na faxmakologleky vhodnú aor reakeiou a kyselinou.

Postup podPa vyndlesu aa uskutečňuje tak, de sa slůSenina vsoroa II smleda a přebytkemamoniaku v prostředí alifatiokýoh alkoholov, v proatredl vody alebo v směsi uvedenýchalkoholov a vody · výhodou v metanole prlp. etanole v tlakovej nddobe, tlakovd nddoba aauzavřie a po přidaní přebytku vodíka aa hydrogenuje aa svýdenej teploty a miedania. Prebytok 3 239418 amoniaku sa pohybuje od 2 do 12 mol s výhodou 3 až 6 mol na 1 mol zlúčeniny vzorca IIpodl'a toho v akoat reakčnom prostředí reakeia prebieha, připadne aká množstvo katalyzátoresa použije. Přebytek vodíka sa realizuje ako jeho přetlak. Pracuje sa za tlaku 0,1 až10 VPa, s výhodou 1,5 až 3,0 MPa vodlka.

Zvýšená teplotu, za ktorej reakeia prebieha, představuje rozmedzie 20 až 120 °C.s výhodou 70 až 95 °C. Ako katalyzátor možno pri reakci! použit kobaltnaté katalyzátory,ktorá poskytuji! zo zlúSeniny II primárný amin vzorca I, prakticky bez příslušného sekun-dárného aminu. S výhodou možno použit borid kobaltu bui samotný alebo na vhodnom nosiSi v množstve0,2 až 4 % kobaltu na hmotnost zlúSeniny II. Koncentrácia boridu kobaltu na vhodnomnoslšl sa pohybuje od 2 do 40 % hmot. kobaltu. Ako vhodný nosiS sa použije silikagel,oxid hlinitý, síran barnatý, uhličitan vápenatý, s výhodou aktivně uhlle potrebnej čis-toty alebo kremelina.

Borid kobaltu sa vhodné aktivuje přísadou chrómu, železa, molybdénu, niklu, s výhodouplatiny, AktivaSnú přísadu možno použit 1 keá sa používá borid kobaltu samotný alebo nanosiSi. V obidvooh prlpadoch sa aktivaSná přísada boridu kobaltu používá v množstve 0,03až 1 % na hmotnost katalyzátore a nosiSa.

Amin vzorca II možno izolovat vákuovou destiláciou po separécii katalyzátore akobázu, resp. po zriedenl bázy vhodným rozpúštadlom pOsobenlm plynného chlorovodlka akohydrochlorid. Hydrochlorid aminu vzorca II je možné připravit aj z nedestilovanej suro-věj bázy.

Na separáciu katalyzátore je možné použit odsávanie, filtráciu na tlakovom filtri,odstredenie, připadne ialšie vhodné metody. Ako tlaková nádobu je možné použit běžnýautokláv s dostatoSným mlešanlm rotaSných alebo půleným, věžové tlakové reaktory a pod.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu oproti doslal popisáným hydrogenaSným postupompřípravy aminu vzorea I je vznik Slete primárného aminu bez prlmesl příslušného sekundár-ného aminu, ktorý sa musí odstraňovat náročnými separačnými metodami, So má nepriaznivývplyv na výtažky.

Salšou výhodou je zlskanie aminu vzorca I, resp.’jeho hydrochloridu vo vyšších vý-tažkoch ako u doslal popísáných hydrogenaSných postupech. V ialšomje predmet vynálezu popísáný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa natleto obmedzoval. Přiklad 1 36 g (0,2 mol) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetónu v 90 ml 23 SS-náho matanolického amoniakusa hydrogenuje na 1,2 g aktivovaného CogB (Pt) katalyzátoru (15 % Co a 0,1 % Pt) naaktlvnom uhlí pri 85 až 92 °C a tlaku vodlka 1,5 až 3 MPa do zjevnej spotřeby vodlka(cca 2 h). Po separácii katalyzátora sa metanol odpaří, tmavá surová báza sa riedi 140 mlzmesou toluén-izopropanol (9:1) a do roztoku sa zavádza plynný chlorovodík do kyslejreakcie zmesi, priSom krystalizuje hydrochlorid 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropánu.

Po 2 až 3 hodinách státia pri 2 až 5 °C sa produkt odsaje. Výtažek bieleho jemnokryštalic-kého hydrochloridu aminu vzorca I je 36,4 g (84 %). T.t. 200 až 202,5 °C. 239418 4 P r í k 1 a 4 2 36 g (0,2 mol) 1-(2,6-dimetylfenoxy)acetónu v 100 ml 35 %-ného vodného amoniaku aahydrogenuje na 1,2 g aktivovaného Co2B (Pt) katalyzátore (33 % Co a 0,1 % Ft) na aktívnomuhlí pri 92 až 93 °C a tlaku vodíka 1,8 až 3 MPa do zjevnej spotřeby vodíka (cca 1 h).

Potom sa reakSná zmes rozmieSa so 60 ml toluénu a katalyzátor sa odsaje. Produkt saextrahuje do toluénu. fiervehohnedý surový produkt získaný po odpaření toluénu sa rledlso 140 ml zmesl toluén-lzopropanol (9:1) a do roztoku sa savádza chlorovodík do kyslejreakcie, priCom krystalizuje produkt. Po 2 až 3 hodinách státia pri 2 až 5 °C sa produktodsaje. Výťažok bieleho jemnokryStalického hydrocblorldu aminu vzorca I je 34 g (79 %). T.t. 20, až 203 °C. Příklad 3 18 g (0,1 mól) 1-(2,6-dlmetylfenoxy)acetónu v 60 ml 28%-ného vodno-etano llckéhoroztoku (50 % etanolu) amoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 0,6 g aktivovaného CojB(Ft) (33 % Co a 0,1 % Pt) katalyzátore na aktívnom uhlí pri 88 až 92 °C a tlaku vodíka1,8 až 3 MPa do zjavnej spotřeby vodíka (25 minút). Fo separácil katalyzátore sa z filtrátupřevážná Sasť etanolu odpaří a produkt sa extrahuje do benzénu. V óalSom sa rozpúBťadloodpaří a surová báza sa prevedie na hydrochlorld úSlnkom plynného chlorovodíku podlápříkladu 1. Získá sa 16,5 g (77 %) hydrochloridu aminu vzorca I. T.t. 20, až 202,5 °C. Příklad 4 36 g (0,2 mol) 1-(2,6-dlmetylfenoxy)acetónu v 80 ml 34 %-ného vodného amoniaku sahydrogenuje za přítomnosti 1,2 g aktivovaného Co2B (Cr) katalyzátore (33 % Co a 1 % Cr)na Carborafíne pri 90 až 92 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do zjavnej spotřeby vodíka(cca 4 h). Produkt sa Isoluje podlá příkladu 1. Výtažek narůžovělého hydrochloridu aminuvzorca I je 29,1 g (68 «). T.t. 198 až 202 °C. Příklad 5 36,2 g (0,2 mól) 1-(2,6-dlmetylfenoxy)acetonu v 100 ml 17 %-ného etanolického amoniakusa hydrogenuje za přítomnosti 2 g aktivovaného CojB (Pt) katalyzátora (5% Co a 0,1 % Pt)na aktívnom uhlí, pri 90 °C a tlaku vodíka 1,8 až 3 MPa do skonSenia spotřeby vodíka(cca 2 h). Po separácil katalyzátore sa produkt izoluje ako hydrochlorld postupem uve-deným v příklade 1. Výťažok hydrochloridu aminu vzorca 1 je 35,7 g (83 %). T.t. 201 až202 °C. Příklad 6 36 g (0,2 mól) 1-(2,6-diaetylfenoxy)acetónu v 75 ml ,7 56-ného etanolického amoniakusa hydrogenuje za přítomnosti 2,7 g aktivovaného CogB (Pt) katalyzátora (10 % Co a 0,1 % Pt)na kremeline pri 90 °C a tlaku vodíka 1,5 až 3 MPa do skonSenia spotřeby vodíka (eca 80 min).Po separácil katalyzátora sa rozpúitadlo odpaří a z hnedoServenej surověj bázy sa připravíhydrochlorld spOsobom uvedeným v přiklade 1. Výťažok bieleho kryžtallokého hydrochloriduaminu vzorca 1 je 36,5 g (85 V). T.t. 201 až 202 °C.

Claims (8)

1. 5 239418 Příklad 7 36 g (0,2 mól) 1-(2,6-dimetylfenoxy)aeetónu v 40 ml 25 %-ného etanolického amoniakusa hydrogenuje za přítomnosti 2,6 g aktivovaného Co2B (Pt) katalyzátore (9 % Co a 0,1 % Pt)na kremeline pri 60 až 85 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do skončenia spotřeby vodíka(cca 100 minút). Po separécli katalyzátore sa připraví hydrochlorid podl’a příkladu 1.Výťažok bieleho krystalického hydrochloridu aminu vzorca I je 33,2 g (77 96). Příklade • ,8 g (0,1 mol) 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-propanónu v 28 ml 25 %-ného etanolickéhoamoniaku sa hydrogenuje za přítomnosti 1,8 g aktivovaného (0,1 % Pt) CogB katalyzátore(10 % Co) na uhličitane vápenatou pri 90 °C a tlaku vodíka 2 až 3 MPa do skončeniaspotřeby vodíka (cca 55 minút). Po separácii katalyzátore sa rozpúSťadlo odpaří a produktsa izoluje spOsobom uvedeným v příklade 1. Výtažek hydrochloridu aminu vzorca I je 13,9 g(65 »). T.t. 201 až 202 °C. PSE D MET VYNÁLEZU

   1. SpOsob přípravy 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-propylamínu vzorca I O

   ch2— ch — ch3nh2 (I) ako aj jeho farmaceuticky vhodných solí s kyselinami vyznačený tým, že sa 1-(2,6-dimetylfenoxy) aceton vzorca II CH, 0- CH, CH, -c- II o CH, (II) podrobí reakci! s 2 až 12-molárnym prebytkom amoniaku a vodíka v prostředí alifatickýchalkoholov s počtom uhlíkov C, až C^, alebo v ich' zmesiach s vodou alebo v samotnej vodě zapřítomnosti 0,2 až 4 % hmot. kobaltu na hmotnost zlúčeniny II ako katalyzátore buň sa-motného alebo na anorganickom nosiči ako je silikagel, oxid hlinitý, síran barnatý, uhli-čitan vápenatý, aktivně uhlie alebo kremelina pri tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa a při teplote20 až 120 °C a získaná báza sa prevedie popřípadě na farmakologicky vhodnú sol’ reakcious kyselinou.
2. 2. SpOsob podTa bodu 1, vyznačený tým,a etanolu.
3. 3. SpOsob podlá bodu 1, vyznačený tým,amoniaku na 1 mól zlúčeniny II.
4. 4. SpOsob podlá bodu 1, vyznačený tým,1,5 až 3 MPa. že sa reakcia uskutočňuje v prostředí metanolu že sa reakcia prevádza s prebytkom 3 až 6 mól " Λ že sa reakcia uskutočňuje. pri tlaku vodíka 2394)8 6
5. 5. SpOsob podlá bodu 1, vyznačený tým, že se reakcia uskutečňuje pri 80 až 95 °C.
6. 6. SpOsob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako katalyzátor používá borld kobaltus obsahem 2 až 40 % hmot. kobaltu s výhodou 5 až 15 % hmot. na aktívnom uhlí alebo nakremellne.
7. 7. SpOsob podle bodu 6, vyznačený tým, že sa katalyzátor aktivuje chrómom, železom,molybdánom, nlklom, a výhodou platinou.
8. 8. SpOsob podlá bodu 7, vyznačený tým, že sa aktlvačná přísada přidává v množštve0,03 až 1 54 hmot. na hmotnost katalyzátore a nosiča.