CS235170B1 - Sposob přípravy 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu - Google Patents

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy 5-metyl-2-mer!kapto-l,3,4-tiadiazolu vzorca I

CH

SH (I)

Zlúčenina vzorca I sa používá ako medziprodukt pre polosymtetické cefalosporíny. Zlúčenina vzorca I sa podía vynálezu připraví reakciou acetylhydrazínu sírouhlíka a organickej alebo anorganické]' bázy a následnou dehydratáciou s kyslými činidlami.

Vynález sa týká sposobu přípravy 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu vzorca I

O.

CH^s^Stí (I)

Táto zlúčenina sá používá ako medziprodukt pri príprave vysoko účinných cefálosporínov.

Zlúčenina vzorca I sa doposial připravovala- dvojstupňovou syntézou z 2-amino-5-metyl-l,3,4-tiadiazolu diazotáciou za vzniku 2-bróm-5-metyl-l, 3,4-tiadiazolu, ktorý reakciou s tiomočovinou za přítomnosti vhodnej bázy poskytuje požadovaná zlúčeninu I [Sondstrom, Acta Chim. Scand. 20, 57 (1966)]. Ďalšou známou metodou přípravy zlúčeniny vzorca I je kondenzácia acetiminoailkyléter-hydrochloridu s pikoliniovou soíou ditiokarbazidu v prostředí izopropanolu (Jap. pat. ‘72 32071). Poslednou známou metódou přípravy zlúčeniny I je kondezácia tioacetamidu, hydrazínu, sírouhlíka za přítomnosti organickej alebo anorganickej bázy v prostředí etanolu (Eli Lilly Co., Čs. AO 168 044).

Podstatou přípravy zlúčeniny I podía vynálezu je reakcia acetylhydrazínu so sírouhlíkom a alkalickým hydroxidom, s výhodou hydroxidom sodným, připadne draselným, alebo s organickými bázami, například s piperidínom, pyridínom, jeho alkylderivátmi, trisubstituovanými aminmi, v ktorýeh substituenty možu byť alkyly, cykloalkyly, připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15 vo vodnom prostředí za vzniku príslušnej soli acetylditiokarbamínovej kyseliny všeobecného vzorca II

CH3—CO—NHNH—CSzM (Π) v ktorom M představuje katión alkalického¹ kovu, alebo pyridínium, allkylpyrldínium, připadne trisubstituovaný amóniom, v ktorom substituenty mióžu byť alkyly, cykloalkyly, připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15, ktorá sa bez ďalšieho čistenia podrobí cýklizačnej reakcii s dehydratačným čínidlom na Zlúčeninu I. Ako dehydratačné činidlo sa po¹užije kyselina fosforečná, polyfosforečná, s výhodou kyselina sírová.

Postup podl'a vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa k vodnému roztoku 1 mol. dielu acetylhydrazínu a 0,8 až 1,3 mol. dielu alkalického¹ hydroxidu rozpuštěného vo vodě alebo jednej z vyššie uvedenej organickej bázy přidává 0,8 až 1,3 mol. dielov sírouhlíka. Nakolko sírouhlík je -velmi toxická a velmi prchavá zlúčenina s nízkým bodom vzplanutia, uskutočňuje sa jeho pridávanie k reakčnej zmesi pri teplotách 9 až 30 °C, s výhodou pri teplote nižšej ako 7 °C. Pri takomto teplotnom režime reakcie a vo vodnom prostředí je riziko spojené s použitím váčších množstiev sírouhlíka v prevádzke podstatné znížené. Po přidaní sírouhlíka k reakčnej zmesi sa táto nechá samovolné ohriať na teplotu miestnosti a reakcia sa dokončí rniešaním pri tejto teplote. Vzniknutá sol' všeobecného vzorca II sa vyzráža z reakčného prostredia prídavkom vhodného organického rozpúšťadla, například dioxanu, izopropanolu, tetrahydrofuránu, acetonu, s výhodou etanolu, a to· bud naliatim reakčnej zmesi do jedného z uvedených rozpúšťadiel, respektive naopak naliatim rozpúšťadla do reakčnej zmesi. Vyzrážaná sol' všeobecného vzorca II sa izoluje odfiltrováním na nuči, tlakovom, filtri, álebo sa odstředí. Po vysušení v teplovzdušnej, alebo vákuovej sušiarni sa bez ďalšieho¹ čistenia použije v dehydrogenačnej reakcii. Táto sa uskutočňuje podlá vynálezu tak, že surová sol všeobecného vzorca II sa vnáša za miešania do dehydratačiného činidla pri teplotách 0 až 60 °C, s výhodou pri 2 až 15 °C. Ako dehydratačné činidlá možno použiť kyselinu fosforečná, kyselinu polyfosforečnú, s výhodou kyselinu sírovú. Po vnesení soli všeobecného vzorca II do dehydratačného činidla sa reakcia ukončí samovolným ohriatim na teplotu miestnosti a miešaním pri tejto teplote. Produkt cyklizácie sa izoluje vyliatim reakčnej zmesi na lad a nerozpustná zlúčenina vzorca I sa izoluje odfiltrováním alebo odstředěním. Získaná surová zlúčenina I sa přečistí kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla. Hlavnou výhodou postupu podía vynálezu je dosiahnutie vyšších výťažkov o 5 až 7 % v porovnaní voči známým postupom. Ďalšou výhodou je lepšia kvalita zlúčeniny vzorca I (vyjádřená ako jej farebnosť) vďaka prevedeniu reakcie vo vodě. Ďalšou výhodou postupu podía vynálezu je i to, že namiesto v organických hořlavých rozpúšťadlách, sa pracuje vo vodě, čo¹ znižuje riziko pri používaní sírouhlíka.

Postup podía vynálezu objasňujú nižšie uvedené příklady prevedenia bez toho, že by sa na ne obmedzovali.

Příklad 1

K 7,19 g acetylhydrazínu sa přidá roztok 6,4 g hydroxidu draselného v 5,7 ml vody. Vzniknutý roztok sa odchladí na 5 °C a přidává sa 4,2 ml sírouhlíka takou rýchlosťou, aby teplota nepresiahla 7°C. Reakcia sa dokončí miešaním 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do 75 ml etanolu. Suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a ochladí sa na 10 °C. Vylúčená látka sa, odfiltruje a premyje éterom. Získá sa 18,2 g (100 % ) acetylditiokarbazidu draselného, ktorý sa přidává do 50 ml 96 %-nej kyseliny sírovej tak, aby teplota nepresiahla 5 °C. Po jednohodlnovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje na l'ad. Produkt sa odfiltruje, premyje dokladné vodou a vysuší.

Kryštalizáciou z metanolu sa získá 11,1 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu (80 %). T. t. 183 až 184 °C.

Příklad 2

K zmesi 4,03 g acetylhydrazínu, 4,6 g pyridinu a 2 ml vody sa přidá pri teplote 5 °C 2,3 ml sírouhlíka. Reakcia sa dokončí miešaním reakčnej zmesi 20 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do 30 ml acetonu a vylúčený pyridinium N-acetylditiokarhazát sa odfiltruje a vysuší. Získaná látka sa postupné vnáša do 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote 5 °C.

Reakciu ukončíme 10 minútovým riešaním reakčnej zmesi pri teplote 20 ^C’C. Zmes sa vyleje na l'ad a vytáčené kryštáliky sa odfiltrujú a premyjú vodou.

Získá sa 6,2 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu. T. t. 180 až 182 °C.

Příklad 3

K roztoku 13,7 g acetylhydrazínu a 7,4 g hydroxidu sodného v 11 ml vody sa přidá 7,9 ml sírouhlíka pri teplote 5 °C. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti s>a reakčná zmes privedie ku kryštalizácii prídavkom 600 ml alkoholu izopropylnatého'. Vyléčená látka sa odfiltruje a následné cyklizuje podfa příkladu 1.

B

Získá sa 21,2 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu. T. t. 178 až 180 ^CC.

Příklad 4

Zmes 2,9 g acetylhydrazínu, 1,70 ml sírouhlíka a 5,0 g lutidinu v· 3 ml vody sa 1 hodinu mieša pri teplote 7 °C. Vzniknutý roztok sa privedie ku kryštalizácii prídavkom 3'5 ml tetrahydrofuránu. Vylúčená látka sa po vysušení vnáša do zmesi 20 ml kyseliny orto-fosforečnej a 15 g kysličníka fosforečného pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 160 °C. Hustý roztok sa vyleje do 1 litra vody a neutralizuje prídavkom hydrogenuhlicitanu sodného. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou.

Kryštalizáciou z metanolu sa získá 4,4 g 5-metyl-2-imerkapto-l,3,4-tiadiazolu. T. t. 181 až 182 °'C.

Příklad 5

K roztoku 5,8 g acetylhydrazínu, 10 ml trietylamínu a 10 ml vody sa přidává 3,5 ml sírouhlíka pri teplote 5 °C. Reakcia sa dokončí 30 minútovým miešaním reakčnej zmesi pri uvedenej teplote. Prídavkom 400 ml izopropanolu sa vylúči tuhá látka, ktorej cyklizáciou podfa příkladu 1 sa získá 7,8 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu. T. t. 178 až 180 °C.

Claims (3)

1. PREDMET

   1. Sposob přípravy 5-metyl-2-menkapto-1,3,4-tiadiazolu vzorca I

   JI LL ch^s^sh (i) vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať 1 mol. diel acetylhydrazínu s 0,8 až 1,3 mol. dielom sírouhlíka a 0,8 až 1,3 mol. dielom alkalického hydroxidu, s výhodou draselného, připadne sodného, alebo piperidinů, pyridinu, připadne jeho alkylderivátov, alebo trisubstituovaných amínov, v ktorých substituenty možu byť alkyly, cykloalkyly, připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15 vo vodnom prostředí pri teplote 0 až 30 °C za vzniku príslušnej soli acetyldltiokarbamínovej kyseliny všeobecného vzorca II vynalezu

   CH3— CO—NHNH-CSaM (II) kde M představuje katión alkalického kovu alebo pyridinium, připadne alkylpyridinium alebo trisubstituovaný amónium, v ktorom substituenty možu byť alkyly, cykloalkyly, připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15; a táto sa podrobí cyklizačmej reakcii s dehydratačným činidlom pri teplote 0 až 60 ^CC, s výhodou pri 2 až 15 °C.
2. 2. Sposob podfa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa sof acetylditiokarbamínovej kyseliny všeobecného vzorca II izoluje z reakčnej zmesi vyzrážaním organickým rozpúšťadlom, napr. dioxanom, izopropanolom, tetrahydrofuránom, acetónom alebo· etanolom.
3. 3. Sposob podfa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako dehydratačné činidlo pri cyklizačnej reakcii použije kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, s výhodou kyselina sírová.