CS235170B1 - Sposob přípravy 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu - Google Patents

Abstract

Vynález sa týká sposobu přípravy 5-metyl- -2-mer!kapto-l,3,4-tiadiazolu vzorca I CH SH (I) Zlúčenina vzorca I sa používá ako medziprodukt pre polosymtetické cefalosporíny. Zlúčenina vzorca I sa podía vynálezu připraví reakciou acetylhydrazínu sírouhlíka a organickej alebo anorganické]' bázy a následnou dehydratáciou s kyslými činidlami.

Description

3 4 235170

Vynález sa týká sposobu přípravy 5-metyl--2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu vzorca I O. CH^s^Stí (I) Táto zlúčenina sá používá ako medzipro-dukt pri přípravě vysoko účinných cefalo-sporínov.

Zlúčeninia vzorca I sa doposial připravo-vala dvojstupňovou syntézou z 2-amino-5--me-tyl-1,3,4-tiadiazolu diazotáciou za vzni-ku 2-bróm-5-metyl-l,3,4-tiadiazolu, ktorýreakciou s tiomočovinou za přítomnostivhodnej bázy poskytuje požadovaná zlúče-ninu I [Sondstrom, Acta Chim. Scand. 20, 57(1966)]. Ďalšou známou metodou přípravyzlúčeniny vzorca I je kondenzácia acetimi-noalkyléter-hydrochloridu s pikoliniovousoíou ditiokarbazidu v prostředí izopropano-lu (Jag?, pat. ‘72 32071). Poslednou známoumetódou přípravy zlúčeniny I je kondezáciatioacetamidu, hydrazínu, sírouhlíka za pří-tomnosti organickej alebo anorganickej bá-zy v prostředí etanolu (Eli Lilly Co., Čs. AO168 044).

Podstatou přípravy zlúčeniny I podlá vy-nálezu je reakcia acetylhydrazínu so síro-uhlíkom a alkalickým hydroxidom, s výho-dou hydroxidom sodným, připadne drasel-ným, alebo s organickými bázami, napříklads piperidínom, pyridinem, jeho alkylderivát-mi, trisubstituovanými amínmi, v ktorýchsubstituenty možu byť alkyly, cykloalkyly,připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15 vovodnom prostředí za vzniku príslušnej soliacetylditiokarbamínovej kyseliny všeobec-ného vzorca II

CH3—CO—NHNH—CSzM (Π) v ktorom M představuje katión alkalického*kovu, alebo pyridínium, allkylpyridínium, při-padne trisubstituowaný amóniom, v ktoromsubstituenty m-óžu byť alkyly, cykloalkyly,připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15,ktorá sa bez dalšieho čistenia podrobí cýkli-začnej reakcii s dehydratačným činidlom naZlúčeninu I. Ako dehydratačné činidlo sa po--užije kyselina fosforečná, polyfosforečná, svýhodou kyselina sírová.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak,že sa k vodnému roztoku 1 mol. dielu ace-tylhydrazínu a 0,8 až 1,3 mol. dielu alkalic-kého* hydroxidu rozpuštěného vo vodě alebojednej z vyššie uvedenej organickej bázypřidává 0,8 až 1,3 mol. dielov sírouhlíka. Na-kolko sírouhlík je -velmi toxická a velmi pr-chavá zlúčenina s nízkým bodom vzplanu-tia, uskutočňuje sa jeho pridávamie k r-ealkč-nej zmesi pri teplotách 9 až 30 °C, s výho-dou pri teplote nižšej ako 7 °C. Pri takomtoteplotn-om režime reakcie a vo vodnom pro- středí je riziko spojené s použitím vačšíchmnožstiev sírouhlíka v prevádzke podstatnéznížené. Po přidaní sírouhlíka k reakčnejzmesi sa táto· nechá samovolné ohriať nateplotu miestnosti a reakcia sa dokončí mie-šaním pri tejto teplotě. Vzniknutá sol' všeo-becného vzorca II sa vyzráža z realkčnéhoprostredia prídavkom vhodného organické-ho rozpúšťadla, například diox-anu, izopro-panolu, tetrahydrofuránu, acetonu, s výho-dou etanolu, a to- bud naliatim reakčnej zme-si do jedného z uvedených rozpúšťadiel, res-pektive naopak naliatim rozpúšťadla do re-akčnej zmesi. Vyzrážaná sol' všeobecnéhovzorca II sa izoluje odfiltrováním na nuči,tlakovom, filtri, ál-ebo sa odstředí. Po vysu-šení v teplovzdušnej, alebo vákuovej sušiar-ni sa bez dalšieho- čistenia použije v dehy-d-rogenačnej reakcii. Táto sa uskutočňuje po-dlá vynálezu tak, že surová sol všeobecnéhovzorca II sa v-náša za miešania do dehydra-tačiného- činidla pri teplotách 0 až 60 °C, svýhodou pri 2 až 15 °C. Ako dehydratačnéčinid-lá možno použiť kyselinu fosforečnú,kyselinu polyfosforečnú, s výhodou kyselinusírová. Po vnesení soli všeobecného vzorcaII -do dehydratačného činidla sa reakciaukončí samovolným ohriatim -na teplotumiestnosti a miešamím pri tejto teplote. Pro-dukt -cyklizácie sa izoluje vyliatim reakčnejzmesi na lad a nerozpustná zlúčenina vzor-ca I sa izoluje odfiltrováním alebo odstře-děním. Získaná surová zlúčenina I sa pře-čistí kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla.Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezuje dosiahnutie vyšších výťažkov o 5 až 7 %v porovnaní voči známým postupom. Ďal-šou výhodou je lepšia kvalita zlúčeniny vzor-ca I (vyjádřená ako jej farebno-sť) vďakaprevedeniu reakcie vo vodě. Ďalšou výho-dou postupu podlá vynálezu je i to, že na-miesto v organických hořlavých rozpúšťa-dlách, sa pracuje vo vodě, čo- znižuje rizikopri používaní sírouhlíka.

Postup po-dla vynálezu objasňujú -nižšieuvedené příklady prevedenia bez toho, že bysa na ne obmedzovali. Příklad 1 K 7,19 g acetýlhydrazínu sa přidá roztok6,4 g hydroxidu draselného v 5,7 -ml vody.Vzniknutý roztok sa odchla-dí na 5 °C !a při-dává sa 4,2 ml sírouhlíka takou rýchlosťou,aby teplota nepresiahla 7°C. Reakcia sa do-končí miešaním 1 hodinu pri teplote miest-nosti. Reakčná zmes sa výleje do 75 ml eta-nolu. Suspenzi® sa mieša 1 hodinu pri tep-lote miestnosti a ochladí sa na 10 °C. Vylú-čená látka sa odfiltruje a premyje éterom.Získá sa 18,2 g (100 % ) acetylditiokarbazi-du draselného, ktorý sa přidává do 50 ml 96%-nej kyseliny sírovej tak, aby teplota ne-presiahla 5 °C. Po jedno-ho-dinovom miešanípri teplote miestnosti sa reakčná zmes vy-leje na lad. Produkt sa odfiltruje, premyjedokladné vodou a vysuší.

Claims (3)

1. 235170 5 Rryštalizáciou z metanolu sa získá 11,1 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu (80 %).T. t. 183 až 184 °C. Příklad 2 K zmesi 4,03 g acetylhydrazínu, 4,6 g py-ridinu a 2 ml vody sa přidá pri teplote 5 °C2,3 ml sírouhlíka. Reakcia sa dokončí mie-šaním reakčnej zmesi 20 minút pri teplotemiestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do 30 mlacetonu a vyléčený pyridinium N-acetyldi-tiokarbazát sa odfiltruje a vysuší. Získanálátka sa postupné vnáša do 15 ml koncen-trovanej kyseliny sírovej pri teplote 5 °C. Reakciu ukončíme 10 minútovým rieša-ním reakčnej zmesi pri teplote 20 C’C. Zmessa vyleje na lad a vyléčené kryštáliky saodfiltrujá a premyjú vodou. Získá sa 6,2 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4--tiadiazolu. T. t. 180 až 182 °C. Příklad 3 K roztoku 13,7 g acetylhydrazínu a 7,4 ghydroxidu sodného v 11 ml vody sa přidá7,9 ml sírouhlíka pri teplote 5 °C. Po 1 hodi-novom miešaní pri teplote miestnosti sa re-akčná zmes privedie ku kryštalizácii prídav-kom 600 ml alkoholu izopropylnatého'. Vy-táčená látka sa odfiltruje a následné cykli-zuje podlá příkladu 1. B Získá sa 21,2 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4- -tiadiazolu. T. t. 178 až 180 CC. Příklad 4 Zmes 2,9 g acetylhydrazínu, 1,70 ml síro-uhlíka a 5,0 g lutidinu v· 3 ml vody sa 1 ho-dinu mieša pri teplote 7 °C. Vzniknutý roz-tok sa privedie ku kryštalizácii prídavkom35 ml tetrahydrofuránu. Vytáčená látka sapo vysušení vnáša do zmesi 20 ml kyselinyorto-fosforečnej a 15 g kysličníka fosforeč-ného pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa mie-ša 4 hodiny pri teplote 160 °C. Hustý roztoksa vyleje do 1 litra vody a neutralizuje prí-davkom hydrogenuhličitanu sodného. Vylé-čená pevná látka sa odfiltruje a premyje vo-dou. Rryštalizáciou z metanolu sa získá 4,4 g5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolu. T. t. 181až 182 °'C. Příklad 5 K roztoku 5,8 g acetylhydrazínu, 10 mltrietylamínu a 10 ml vody sa přidává 3,5 mlsírouhlíka pri teplote 5 °C. Reakcia sa do-končí 30 minútovým miešaním reakčnejzmesi pri uvedenej teplote. Prídavkom400 ml izopropanolu sa vyláči tuhá látka,ktorej cyklizáciou podlá příkladu 1 sa zís-ká 7,8 g 5-metyl-2-merkapto-l,3,4-tiadiazo-lu. T. t. 178 až 180 °C. PREDMET

   1. Sposob přípravy 5-metyl-2-merkapto--1,3,4-tiadiazolu vzorca I JI li ch^s^sh W vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať1 mol. diel acetylhydrazínu s 0,8 až 1,3 mol.dielom sírouhlíka a 0,8 až 1,3 mol. dielomalkalického hydroxidu, s výhodou draselné-ho, připadne sodného, alebo piperidínu, py-ridinu, připadne jeho alkylderivátov, alebotrisubstituovamých amínov, v ktorých sub-stituenty možu byť alkyly, cykloálkyly, při-padne aryly s počtom uhlíkov 3 až T5 vovodnom prostředí pri teplote 0 až 30 °C zavzniku príslušnej soli acetylditiokarbamíno-vej kyseliny všeobecného vzorca II vynalezu CHs— CO—NHNH—CSzM (II) kde M představuje katión alkalického kovualebo pyridinium, připadne alkylpyridiniumalebo trisubstituovaný amónium, v ktoromsubstituenty možu byť alkyly, cykloálkyly,připadne aryly s počtom uhlíkov 3 až 15;a táto sa podrobí cyklizačmej reakcii s de-hydratačným činidlom pri teplote 0 až 60 CC,s výhodou pri 2 až 15 °C.
2. 2. Sposob podlá bodu 1, vyznačujáci satým, že sa sol acetylditiokarbamínovej ky-seliny všeobecného vzorca II izoluje z reakč-nej zmesi vyzrážaním organickým rozpáš-ťadlom, napr. dioxanom, izopropanolom, tet-rahydrofuránom, acetónom alebo· etanolom.
3. 3. Sposob podlá bodu 1, vyznačujáci satým, že sa ako dehydratačné činidlo pri cy-klizačnej reakcii použije kyselina fosforeč-ná, kyselina polyfosforečná, s výhodou ky-selina sírová.