CS235039B2 - Method of dihydrolysergic acid esters production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby esterů kyseliny dihydrolysergové obecného vzorce I

ve kterém

R značí alkyl až se 3 atomy uhlíku a substituent v poloze 8 může být v poloze a nebo β.

Estery kyseliny dihydrolysergové a estery kyseliny dihydroisolysergové vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou meziprodukty к výrobě farmakologicky účinných sloučenin. Tak se například z esteru kyseliny dihydroisolysergové může způsobem popsaným Stútzem vyrobit známý Delargatril [P. L. Stútz at al., J. Med Chem. 21 (1978) 754].

Všeobecně se amid kyseliny vyrábí z esteru. Je však možná i opačná reakce, tj. přeměna amidu kyseliny v příslušný ester v jednom stupni. К tomu se amid kyseliny rozpustí v alkoholu a přidá se silná kyselina. Zpravidla je však nutná vysoká koncentrace kyseliny, které se dosáhne například několikahodinovým uváděním chlorovodíku. Obvykle se tato reakce provádí při teplotě varu použitého alkoholu, mnohdy dokonce v uzavřené trubce (Weygand-Hil getag, Oerganisch-chemische Experimentierkunst, Lipsko 1970, str. 352).

Naproti tomu jsou kyseliny lysergové a jejich deriváty termicky a za silně kyselých podmínek málo stálé.

Bazické zmýdelňování amidů kyseliny dihydrolysergové se rovněž provádí za opravdu drastických podmínek 4 až 7 N louhem draselným za zahřívání a neposkytuje čistou kyselinu dihydrolysergovou, která by se teprve v druhém stupni ještě musela esterif Ukovat (DAS 2 610 859).

Úkolem vynálezu je připravit způsob, který by poskytoval žádané estery kyseliny dihydrolysergové ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě.

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že se amid kyseliny 8 a a 8 β dihydrolysergové, v přítomnosti anorganické kyseliny nebo organické kyseliny nechá hladce převést v příslušný ester. Nenastává ani rozklad kyseliny dihydrolysergové ani isomerace v poloze 8. Snadno, v čisté formě vyrobitelné amidy kyseliny 8 a, popřípadě 8 β dihydrolysergové poskytují v téměř kvantitativním výtěžku estery kyseliny 8 a dihydrolysergové, popřípadě 8 β dihydrolysergové.

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že působí alkoholem obecného vzorce ROH, kde R představuje alkylový zbytek až se 3 atomy uhlíku, při teplotách mezi 20 a 55 stupňů C po dobu 8 až 50 hodin, v přítomnosti kyseliny nebo kyselé iontoměničové pryskyřice při hodnotě pH 0 až 1.

Amid kyseliny dihydrolysergové použitý jako výchozí materiál se rozpustí v methanolu, ethanolu, n-propanolu nebo i-propanolu. К tomuto roztoku se dá kyselina, jako kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina trifluormethansulfonová, nebo kyselá iontoměničová pryskyřice v množství, aby hodnota pH reakčního roztoku byla 0 až 1. Potom se reakční roztok udržuje v teplotním rozmezí 20 až 55 °C.

Reakční doba je podle koncentrace kyseliny nejméně 8 hodin, nejvýše však 50 hodin a v normálním případě je reakce po 20 hodinách ukončena. Potom se reakční směs zpracuje známými methodami jako neutralizací, promýváním, extrahováním, srážením, krystalizaci, chromatografií atd.

Dále uvedené příklady mají způsob podle vynálezu vysvětlit.

Příklad 1

Rozpustí se 3,32 g amidu kyseliny 6-methyl-ergolin-8a-karboxylové (12 mmol) ve 350 ml bezvodého methanolu, přidá se 300 gramu iontoměniče Amberlite ⁴²⁷

IR 120 (kyselá forma), promytého bezvodým methanoilem a nechá se stát 2 dny při 50 °C v uzavřené baňce. Potom se obsah baňky naplní do skleněného sloupce a promyje se 1,5 litrem směsi methanolu, triethylaminu a vody (55 : 25 : 20).

Po oddestilování rozpouštědla se nechá zbytek krystalovat z methanolu.

Výtěžek: 3,0 (85 % teorie) methylesteru kyseliny 6-methylergolin-8a-karboxylové.

[a]_D = —81° (0,5 % v pyridinu).

Příklad 2

18,76 g amidu kyseliny 6-methyl-ergolin-8a-karboxylové a 500 g kyseliny p-toluensulfonoivé se rozpustí ve 2 litrech bezvodého methanolu a míchá se přes noc při 50 stupňů C. Potom se oddestiluje polovina rozpouštědla, zbytek se vlije do směsi 200 mililitrů koncentrovaného amoniaku a ledu a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší síranem sodným, odpaří se a krystaluje z methanolu.

Výtěžek: 17,2 g (87 % teorie) methylesteru kyseliny 6-methylergolin -8a-lkarboxylové.

[«]_D = —81° (0,5 % v pyridinu).

Příklad 3

Rozpustí se 269 mg kyseliny 6-methyl-ergolin-e/S-kairboxylové (1 mmol) ve 30 ml methanolu, přidá se 0,3 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá se přes noc na 50 stupňů C. Zpracování se provádí jak uvedeno v příkladu 2. Izoluje se 214 mg (75 % teorie) methylesteru kyseliny 6-methyl-ergolin-8/3-lkarboxylové.

Claims (1)

1. Způsob výroby esterů kyseliny dihydrolysergové obecného vzorce

   COOR ve kterém

   R značí alkyl až se 3 atomy uhlíku a substituent v poloze 8 může být v· poloze a nebo β, z příslušných amidů kyselin vzorce vyznačený tím, že se na amid kyseliny působí alkoholem obecného vzorce ROH, kde R představuje alkylový zbytek až se 3 atomy uhlíku, při teplotách mezi 20 a 55 °C po dobu 8 až 50 hodin -v přítomnosti kyseliny nebo kyselé iontoměmčové pryskyřice při hodnotě pH 0 až 1.