HU189689B - Process for producing /1-3/alkyl-esters of dihydrolysergic acid - Google Patents

Process for producing /1-3/alkyl-esters of dihydrolysergic acid Download PDF

Info

Publication number
HU189689B
HU189689B HU831845A HU184583A HU189689B HU 189689 B HU189689 B HU 189689B HU 831845 A HU831845 A HU 831845A HU 184583 A HU184583 A HU 184583A HU 189689 B HU189689 B HU 189689B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
esters
alkyl
dihydrolysergic
formula
Prior art date
Application number
HU831845A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Sauer
Original Assignee
Shering Ag.,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shering Ag.,De filed Critical Shering Ag.,De
Publication of HU189689B publication Critical patent/HU189689B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű dihidrolizergsav-észtereknek a megfelelő savamidből történő előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése legfeljebb három szénatomos alkilcsóport és a
8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy 0-konfígurációban állhat
Az eljárást úgy végzik, hogy a savamidot 20—55°C hőmérsékleten, 8—50 óra hosszat egy alkohollal reagáltatják, valamilyen sav vagy savas ioncserélő gyanta jelenlétében, 0—1 pH-értéken.
COOR
(I)
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű dihidiolizergsav-(l-3 szénatomos)-alkil-észterek előállítására, ahol R legfeljebb három szénatomos alkilcsoportot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a· vagy 0-konfiguráeióban állhat. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) képletű savamidot egy ROH általános képletű alkohollal —ebben a képletben R jelentése legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilcsoport — 20—55°C közötti hőmérsékleten, erős sav vagy erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében, 0—1 pH-értéken reagáltatjuk. A reakció időtartama 8—50 óra.
A találmány szerint előállítható dihidrolizergsav-észterek és dihidroizolizergsav-észterek farmakológiai szempontból hatásos vegyületek előállításánál köztitermékként használatosak. így például valamely dihidroizolizergsav-észterből kiindulva a Stjitz által leírt módszerrel az ismert delergotrilt lehet előállítani (P.L. Stütz és szerzőtársai: J. Med. Chem,, 21, /1978/ 754).
Általában a savamidokat észterekből szokták előállítani, de a fordított irányú reakció, vagyis egy savamid átalakítása a megfelelő észterré, szintén megvalósítható egyetlen reakcíólépésben. Ennek érdekében a savamidot feloldják egy alkoholban és az oldathoz valamilyen erős savat adnak. A legtöbb esetben azonban igen nagy savkoncentráció szükséges, amit például hidrogén-kloridnak több órán át végzett bevezetésével érnek el. A szokásos körülmények között ezt a reakciót az alkalmazott alkohol forráspontján valósítják meg, sőt sok esetben leforrasztott bonibacsőben dolgoznak (lásd: Weygand-Hilgeta Organisch—chemische Experimentierkunst, Leipzig, /1970/, 352. oldal).
A lizergsav és származékai másfelől termikusán és erősen savas körülmények között meglehetősen instabil vegyületek.
A dihidrolizergsavamidok bázisos elszappanosítását ugyancsak igen erőteljes reakciókörülmények között, így 4 n—7 n kálium-hidroxid-oldattal, melegítés közben valósítják meg. Ez a reakció nem eredményez tiszta dihidrolizergsavat és azt egy másiklépésben előbb még észterezni kell (lásd: a 2 610 859. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot) a kívánt cél érdekében.
A találmány célkitűzése tehát olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel a kívánt dihidrolizergsav-észtereket tiszta állapotban és egyúttal jó kitermeléssel lehet előállítani.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 8α-, illetve 80-dihidrolizergsavamidot valamilyen szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, simán végbemenő reakcióval, át lehet alakítani a megfelelő észterré, és sem a dihidrolizergsav bomlása, sem a 8-heiyzetben izomeráció nem lép fel. A 8α-, illetve a 80-dihidrolizergsavarnidot tisztán és könnyen elő lehet állítani és ezekből a 8a, illetve a 8(3-dihidrolizergsav-észtereket csaknem kvantitatív kitermeléssel kaphatjuk meg.
Λ találmány szerinti eljárás megvalósítása során a kiindulási anyagként alkalmazott dihidrolizergsavamidot metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz azután annyi erős savat, így például kénsavat, hidrogén-kloridot, perklórsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat, trifluor-inetánszulfonsavat stb., vagy annyira erősen ioncserélő gyantát adunk, hogy a reakcióoldat, illetve a reakcióelegy pH-ja 0 és 1 közötti legyen. Ezután a reakcióoldatot 20-55°C közötti hőmérséklet-tartományban tartjuk. A reakcióidő - a savkoncentrációtól függően - legalább 8 óra, de legfeljebb 50 óra. Normális esetben a reakció 20 óra alatt teljesen végbemegy. Ezt követően a reakcióelegyet ismert módszerekkel, így semlegesítéssel, mosással, extrahálással, kicsapással, kristályosítással, kromatografálással, stb. feldolgozzuk.
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak:
1. példa
3,32 g (12 mmól) 6-metil-ergolin-8a-karbonsavamidot feloldunk 350 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 300 g savas és vízmentes metanollal kimosott Amberlite® IR 120 ioncserélő gyantát és a reakcióelegyet — amelynek pH értéke 0 és 1 közötti — zárt lombikban, két napon át, 50°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a lombik tartalmát egy üvegoszlopra visszük és 1,5 liter metanol-trietil-amin-víz (55:25:20) eleggyel kimossuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 3,0 g
6-metil-ergolin-8a-karbonsav-metilésztert kapunk, ez az elméleti kitermelés 85 %-a.
[α]θ = -810 (c = 0,5 piridin).
5 2. példa
18,76 g 6-metil-ergolin-8a-karbonsavamidot és. 500 g p-toluolszulfonsavat feloldunk 2 liter vízmentes metanolban, az oldat pH értéke 0 és 1 közötti. Az oldatot egy éjjelen át 50°C-on keveijük. Ezután az oldószer felét ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat és jég keverékére öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 17,2 g 6-metil-ergolin-8a-karbonsav-metilésztert kapunk, ami az elméleti kitermelés 87 %-ának felel meg.
[a]D = -81° (c = 0,5 piridin).
3. példa
269 mg (lmmól) 6-metil-ergolin-8/3-kaibonsavamidot feloldunk 30 ml metanolban, az oldathoz 0,3 ml tömény kénsavat adunk, majd az elegyet — ámennek pH értéke 0 és 1 közcjtti - egy éjjelen át 50 C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 214 mg
6-metil-ergolin-83-karbonsav-metilésztert kapunk, ami az elméleti kitermelés 75 %-ának felel meg.
[α]θ = -100° (c = 0,5 piridin).
189,689
SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims (1)

  1. Eljárás az (I) általános képletű dihidrolizergsav-(1—3 szénatomos)-alkil-észterek előállítására -ebben a képletben R jelentése legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilcsoport és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy ó-konfigurációban állhat - a megfelelő (II) képletű savamidokból kiindulva, azzal jellemezve, hogy a savamidot egy ROH
    5 általános képletű alkohollal, ahol R legfeljebb három szénatomos alkilcsoportot jelent, 20 és 55°C közötti hőmérsékleten, 8—50 óra hosszat, erős sav vagy erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében 0-1 pH értéken reagáltatjuk.
    1 db rajz
    Kiadja: Országos Találmányi Hivatal
HU831845A 1982-05-26 1983-05-25 Process for producing /1-3/alkyl-esters of dihydrolysergic acid HU189689B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823220200 DE3220200A1 (de) 1982-05-26 1982-05-26 Verfahren zur herstellung von dihydrolysergsaeureestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189689B true HU189689B (en) 1986-07-28

Family

ID=6164799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831845A HU189689B (en) 1982-05-26 1983-05-25 Process for producing /1-3/alkyl-esters of dihydrolysergic acid

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0095091B1 (hu)
JP (1) JPS58210081A (hu)
AT (1) ATE26837T1 (hu)
CA (1) CA1186684A (hu)
CS (1) CS235039B2 (hu)
DE (2) DE3220200A1 (hu)
DK (1) DK235483A (hu)
ES (1) ES522298A0 (hu)
HU (1) HU189689B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6213416B1 (en) 1998-09-28 2001-04-10 Ciba Specialty Chemicals Water Treatments Ltd. Treatment of phosphate-containing rock

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB759105A (en) * 1953-07-30 1956-10-10 Sandoz Ltd Process for the production of a substituted indolo-quinoline
FR1115726A (fr) * 1954-09-27 1956-04-27 Lilly Co Eli Perfectionnements à la synthèse de l'acide lysergique et de ses homologues et aux produits intermédiaires utilisés
CH452538A (de) * 1964-10-27 1968-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Estern
YU36729B (en) * 1975-03-17 1984-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing lysergic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE3220200A1 (de) 1983-12-08
EP0095091A2 (en) 1983-11-30
CA1186684A (en) 1985-05-07
EP0095091B1 (en) 1987-04-29
DK235483A (da) 1983-11-27
DK235483D0 (da) 1983-05-25
JPS58210081A (ja) 1983-12-07
ATE26837T1 (de) 1987-05-15
ES8406474A1 (es) 1984-08-16
CS235039B2 (en) 1985-04-16
DE3371204D1 (en) 1987-06-04
EP0095091A3 (en) 1984-05-02
ES522298A0 (es) 1984-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
US4797477A (en) Process for preparing sialic acid derivatives
EP0080229B1 (en) Salicylic derivatives of n-acetylcysteine
WO1993005057A1 (fr) Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes
US4294766A (en) Preparation of pure potassium ribonate and ribonolactone
HU189689B (en) Process for producing /1-3/alkyl-esters of dihydrolysergic acid
US4877884A (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
KR100206357B1 (ko) 콜히친 유도체의 글리코사이드화 방법 및 그 제품
JPH02188589A (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
CA2433067A1 (en) An improved method for preparation of cefuroxime axetil
EP0759424B1 (en) Process for producing optically active 2-hydroxy-4-arylbutyric acid or its ester, and intermediate therefor
US4870179A (en) Process for preparing lysergol derivatives
US2615902A (en) Chemical compounds and processes for preparing the same
KR20040043184A (ko) 고도로 순수한 세푸록심 악세틸의 제조방법
HU213315B (en) Process for producing arylacetic acids and their alkali metal salts
US4764605A (en) Process for selectively deacetylating acetyl derivatives of saccharides
US4824966A (en) Process for the production of 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl acetamide
KR100413753B1 (ko) 에퀼린의이성질체화방법
KR100401284B1 (ko) 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법
EP0093511A1 (en) Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4542209A (en) Fluorine-containing uridine derivative and preparation and use thereof
EP0095092B1 (en) Process for the preparation of lysergic acid esters
US4524208A (en) Process for the preparation of lysergic acid esters
JPH06293700A (ja) ６−クロロサリチル酸の製造法
JP2631668B2 (ja) 新規ウロカニン酸誘導体