CS234470B1

CS234470B1 - Způsob přípravy 5-dimethylaminomethyl-2- [í2-aminoethyl)thiomethyi]-furanu

Info

Publication number: CS234470B1
Application number: CS837384A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Karel Sindelar
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Karel Sindelar
Priority date: 1983-10-07
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1985-04-16
Also published as: CS738483A1; CS241852B1

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy 5-dimethylaminomethyl-2- £(2-aminoethyl) thiomethyl] -furanu vzorce I jako důležitého meziproduktu při výrobě některých synthetických léčiv (CH3)2NCH2—— CHgSCHgCHgNHg (I). Tato látka se připraví z 5-dimethylaminomethyl-2-furanylmelhylisothiuroniumchloridu, který se nejprve hydrolysuje v prostředí nižšich alkoholů roztoky al- „ kalických hydroxidů, nejlépe sodného nebo draselného a vzniklá alkalická sůl 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanthiolu se kondenzuje s 2-halogenethylaminy, kde halogen značí chlor nebo brom, přičemž se tak v nepřetržitém sledu dvou reakcí získá žádaný amin vzorce I ve výtěžcích, dosahujících podle způsobu provedeni 86 až 95 % v průměru na jeden reakční stupen.

Description

Vynález ae týká způsobu přípravy 5-dimethylamiňo-

ethendiaminu. Tato látka je známa pod mezinárodním názvem ranitidin a byla poprvé popsána v roce 1978 (B.J. Price a spol.: DOS 2,734.070). Náleží <30 skupiny selektivních H₂-antagonistů a způsobuje tak inhibici sekrece žaludeční šťávy, vyvolanou podrážděním histaminových H₂-receptorů.

V důsledku toho se ranitidinu používá, převážně ve formě solí, zvláště hydrochloridu, s úspěchem k léčbě chorob žaludečních vředů jakož i duodenálních vředů, dále při pathologických hypersekrečních stavech a pod.

234 470

Podle původního patentu íDOS 2,734*070) se látka vzoree I získává kondensací 5-dimethylaminomethyl-2-

furanmethanolu (ΪΙ s hydrochloridem cysteaminu s vytěžky 36 až 54% podle způsobu provedení.

Nevýhodou tohoto způsobu je nutnost použití hydrochloridu cysteaminu, který je velice drahý a vlivem snadné oxidovatelnosti vzdušným kyslíkem málo stálý. Jeho příprava, spočívající většinou v reakci sirovodíku s ethyleniminem (na př. W.O. Poye a spol.: J.Pharm.Sci. .SI, 168, 1962) je technologicky i časově značně náročná,, výtěžky jsou nízké a značně kolísavé a především pak vychází ze značně drahého, silně toxického a explosivního ethyleniminu*

Účelem tohoto vynálezu proto bylo nalezení nového způsobu přípravy látky vzorce I, který by nevyžadoval použití cysteaminu ani jiné sloučeniny, k jejíž přípravě by bylo nutno v některé fázi synthesy použít ethyleniminu, čímž by bylo docíleno jednak positivního ovlivnění ekonomických ukazatelů a současně by byla eliminována práce s ethyleniminem, jehož nevýhody byly výše označeny.

Princip nyní navrženého řešení tohoto problému je vyjádřen následujícím schématem:

- 3 234 47(CH₃)₂NCH₂

o /NH₀ — CH₅SCť ^d .2 HC1 (II) + NaOH či KOH (CH₃)₂NCH,

+ NaOH či KOH

CH_OSH >(ch₃)₂nch

5- CH₂SCH₂CH₂NH₂

CO

Podle tohoto vynálezu se 5-dimethylaminométhyl-2 furanylmethylisothiuroniumchlorid vzorce II (na př. R.Toso se sp.: Acta Pharm.Jugoslav. 31. 117, 1981) alkalicky hydrolysuje na 5-dimethylaminome.thyl-2-furanylmethanthiol vzorce III, jenž se

:em alkálií převede na alkalický thiolát a teij se přímo kondensuje se solemi 2-halogenethylaminů <IV (X = Cl nebo Br) za přítomnosti alkalického hydroxidu na žádaný amin I, jenž se tak získá v jediné operaci

Postup?podle vynálezu spočívá v tom, že se isothiuro nióvá sůl vzorce II v prostředí nižšího alkoholu s 1 až 3 uhlíkovými atomy hydrolysuje v atmosféře dusíku varem s alkoholickým nebo vodným roztokem přebytečného alkalického hydroxidu za vzniku alkalické soli thiolu III. K reakční Směsi, ochlazené na teplotu 0 až 30 °C, se pak přidá pevná sůl 2-halogenethylaminu IV, s výhodou hydr©chlorid 2-chlorethylaminu (IV, X = Cl) nebo hydrobromid 2-bromethylaminu (IV, X = Br), nebo její alkoholický roztok, a vzniklá suspense se míchá nejprve za uvedené teploty a pak za teploty

234 470 fyý až 60 °C a po jejím ochlazení se vyloučené anorganické soli odfiltrují. Filtrát se odpařením zbaví rozpouštědel a odparek se buď rozmíchá mezi organické rozpouštědlo, s výhodou benzen nebo toluen, a mezi koncentrovaný vodný roztok alkalického uhličitanu nebo hydroxidu, s výhodou sodného nebo draselného, nebo se odparek rozmíchá pouze s organickým rozpouštědlem. Rozpouštědlový podíl se po oddělení zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbylý olej se podrobí vakuové destilaci, čímž se získá žádaný amin I ve výtěžku 74 až 91 %.

Potřebný hydrochlorid 2-chlorethylaminu se získá ve výtěžku až 95% z ethanolaminu po převedení na hydrochlorid působením thionylchloridu (K.Ward,Jr.: J.Am.Chem.Soc. 57 <

915» 1935; G.W.Raizis a L.W.Clemence: J.Am.Chem.Soc. 63.

3126, 1941; P.D.Jones se sp.: J.Org.Chem. 2» 125, 1944 a j.), hydrobromid 2-bromethylaminu lze připraviti přímo z ethanolaminu varem s 48%ní kyselinou bromovodíkovou ve výtěžcích nad 90% (F.Cortese se sp.: Org.Synth., Coll.Vol. 2» 91»

1946, a j.).

Výhody postupu podle tohoto vynálezu lze shrnout především do těchto bo^ů:

a) Odpadá práce s toxickým a explosivním ethyleniminem jakož i se sirovodíkem;

b) není nutno pracovat š basemi thiolu III a halogenethylaminú, jejichž isolace vzhledem k vysoké rozpustnosti jak solí tak basí ve vodě je spojena se značnými ztrátami.

- 5 234 470

Volný thiol III se krom toho snadno vzdušným kyslíkem oxiduje na disulfid, který je pro reakci bezcenný a představuje další ztráty. Base 2-halogenethylaminů IV (X = Cl či Br) jsou thermolabilní a velice nestálé, neboť již v krátké době podléhají autokondensaci a polymeraci (na. př. G.D.Jones se sp. : J.Org.Chem. <?, 125, 1944)· Nadto jsou tyto base škodlivé zdraví, protože jde o látky stufrkurně blízké dusíkatému yperitu.

Skutečnost, že uvedené nedostatky jsou podle tohoto vynálezu prakticky eliminovány, umožňuje vysokou výtěžnost aminu vzorce I, zvyšuje značně bezpečnost při práci tlm že odstraňuje nutnost zacházení s látkami ohrožujícími zdraví a snižuje energetickou náročnost popsaného procesu.

Následující příklady popisují pouze některé možnosti způsobu provedení přípravy látky vzorce I a vynález nijak neomezují.

Příklad 1

Ke směsi 40 g isothiuroniové soli II a 280 ml methanolu se v atí&sféře dusíku přikape roztok 40,3 g 85%ního hydroxidu draselného v 160 ml methanolu, směs se zahřívá za míchání 5 hod· na teplotu zpětného toku, ochladí se na 20 °C a přisype se 16,2 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu. Míchá se nejprve 45 min. při teplotě místnosti a pak 1 hod. při 45 sž 55 °C, pak se ochladí, vyloučené soli se odfiltrují a filtráty ve vakuu odpaří. Odparek se rozmíchá mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a 200 ml etheru, organický podíl se oddělí a extrakce se ještě dvakrát opakuje. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, ether ee odpaří a zbylá kapalina se destiluje. Získá se 22,1 g

- 6 234 470 frakce o t.v. 127 až 130 °C/100 Pa, což odppvídá výtěžku 74% žádaného aminu I, v průměru 86% výtěžek na jeden reakční stupeň.

Příklad 2 .

g isothiuroniové soli II se rozmíchá v 125 ml methanolu, v atmosféře dusíku se přikape roztok 16 g 85%ního hydroxidu draselného v 75 ml methanolu a směs se zahřívá 5,5 hod. na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se přilije roztok 4,5 g hydroxidu draselného v 20 ml methanolu, za míchání se přikape roztok 14,3 g hydrobromidu 2-bromethylaminu ve 35 ml methanolu, míchá se 30 min. při teplotě místnosti a pak 40 min při teplotě 45 až 50 °C, suspense se ochladí, bromid draselný se odfiltruje a z filtrátů se methanol odpaří. Odparek se rozmíchá s benzenem, suspense se zfiltruje, filtráty se odpaří a zbylá kapalina se destiluje. Získá se 12,1 g frakce o t.v. 133 až 137 °C/140 až 150 Pa, n²^ =

1,5300, což odpovídá výtěžku 80,9% a tedy v průměru výtěžku 90% na jeden reakční stupeň.

Příklad 3

567 g isothiuroniové soli II se suspenduje v 3400 ml 2-propanolu, v atmosféře dusíku se přikape za míchání roztok 397 g hydroxidu sodného ve 400 ml vody, směs se zahřívá 5,5 hod. na teplotu zpětného, toku, ochladí na 24 až 27 °C, přisype se 232 g hydroehloridu 2-chlorethylaminu, míchá se 50 min. při teplotě místnosti a pak dalších 6Ó min při teplotě 50 až 55 °C a nechá se přes noc stát. Vyloučené soli

- 7 234 470 se odsají, promyjí 2-propanolem, filtráty se odpaří, odparek se rozmíchá s 1200 ml toluenu a zbytek nerozpuštěných solí se odfiltruje. Po odpaření rozpouštědla se zbylá kapalina podrobí destilaci. Získá se tak 386 g frakce o t.v.

138 až 142 °C/133 až 200 Pa, n^⁴ = 1,5301-, což odpovídá výtěžku 91,0% a tedy průměrnému výtěžku 95,4% na jeden reakční stupeň.

Claims

Způsob přípravy 5-dimethylaminomethyl-2-p2-aminoethyl)thiomethyí]-furanu vzorce I (ch₃)₂nch₂-(y ch₂sch₂ch₂nh₂ fl) vyznačený tím, že se 5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethylisothiuroniumchlorid zahřívá v atmosféře dusíku a v prostředí nižšího alkoholu s 1 až 3 Luhlik«/Jtom^na teplotu zpětného toku s vodným nebo alkoholickým roztokem alkalického hydroxidu, s výhodou sodného nebo draselného, při Čemž se vzniklý 5~dimethylaminomethyl-2-furanmethanthidl, převedený přebytkem alkálií na svou alkalickou sůl, nechá reagovat přímo v suspensi za teploty až 60 °C s pevnými solemi 2-halogenethylaminů, kde halogen značí chlor nebo brom, nebo s jejich alkoholickými roztoky, při itzxoreej čemž se po odstranění anorganických solí žádaný aminíl isoluje vytřepáním do organického rozpouštědla, s výhodou benzenu, toluenu nebo etheru, jeho roztok se po oddělení a filtraci odpaří a aminTfse vyčistí destilací ve vakuu.

«>·