CS241852B1 - Způsob přípravy 5-áimethylaminomethyl2- [X2-aminoethyl)thiomethyl3 -furanu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy 5-dimethylaminomethyl-2- ](2-aminoethyl) thiomethyl [- furanu vzorce I jako klíčového meziproduktu při výrobě některých syntetických léčic (ch3)2nch2——ch2sch2ch2nh2 (I). Tato látka se připraví tak, že se 5-ůimethylaminomethyl-2-furanmethanol nejprve reakcí s thiomočovinou za přítomnosti chlorovodíku převede ve vodném, alkoholickém nebo vodně-alkoholickém prostředí na 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylisothiuroniumchlorid, který se bez isolace hydrolysuje roztoky alkalických hydroxidů na 5-dimenthylaminomethyl-2-furanmethanthiol a ten se potom dále kondensuje v prostředí nižších alkoholu za přítomnosti alkalických hydroxidu s 2- halogenethylaminy, kde halogen značí chlor nebo brom, čímž se po popsaném zpracování reakční směsi v nepřetržitém sledu 3 reakcí získá žádaný amin vzorce I ve výtěžcích, přesahujících 90 % na jeden reakční stupen.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 5-dimethylaminomethyt2 [( 2-aminoethyl)thiomethylJ -furanu vzorce I (CH₃)₂NCH₂ yy ch₂sch₂ch₂nh₂ f i

Látka vzorce I·podle vynálezu je klíčovým meziproduktem při synthese N-^2-^[(5-dimethylaminomethyl)2-furany-methylthio) ethyíj -N’ -methyl-2-nitro-l, 1ethendiaminu. Tato látka je známa pod mezinárodním názvem ranitidin a byla poprvé popsána v roce 1978 (B.J. Príce a spol.: DOG 2,734.070). Náleží do skupiny selektivních H₂~antagonistů histaminu a způsobuje tak inhibici sekrece žaludeční áíávy, vyvolanou podrážděním histaminových H2~receptorů.

V důsledku toho se ranitidinu používá, převážně ve formě solí, zvláště hydrochloridu, s úspěchem k léčbě chorob žaludečních vředů jakož i duodenálních vředů, dále při pethologických hypersekrečních stavech a pod.

241 852

Podle původního patentu (DOS 2^734.070) se látka vzorce I získává kondensací 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanolu II s hydrochloridem cysteaminu s výtěžky 36 až 54% podle způsobu provedení

Nevýhodou tohoto způsobu je nutnost použití hydrochloridu cysteaminu, který je velice drahý a vlivem snadné oxidovátelnosti vzdušným kyslíkem málo stálý. Jeho příprava, spočívající většinou v reakci sirovodíku s ethyleniminem (na př. W.O.Foye a spol.: J.Pharm.Sci. 51. 168, 1962) je technologicky i časově značně náročná, výtěžky jsou nízké a značně kolísavé a především pak vychází ze značně drahého, silně toxického a explosivního ethyleniminu.

Účelem tohoto vynálezu proto bylo nalezení nového způsobu přípravy látky vzorce I, který by nevyžadoval použití cysteaminu ani jiné sloučeniny, k jejíž přípravě by bylo nutno v některé fázi aynthesy použít ethyleniminu, čímž by bylo doeíleno jednak positivního ovlivnění ekonomických ukazatelů á současně by byla eliminována práce s ethyleniminem, jehož nevýhody byly výše označeny.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, jehož princip je vyjádřen následujícím schématem:

-3 3'* C ^QII (CH₃)₂NCH₂CH₂0H + ¹

H₂NCSNH₂ + 2 HC1 ,NH,

CH_OSC5 . 2 HC1 0' _v ^ά ^NH

241 852 —>

NaOH či

KOH (CH₃)₂NCH CH₂SH ⁰ III + XCHpCHgNHg.HX (IV) + NaOHči KOH

-> (ch₃)₂nch₂

CH₂SCH₂CH₂NH₂

Podle tohoto vynálezu se 5-dimethylaminomethyl2-furanmethanol II zahřívá ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholickém prostředí s thiomočovinou za přítomnosti chlorovodíku, při čemž se po odpaření rozpouštědel z reakční směsi získá surová isothiuroniová sůl vzorce V. Ta se hydrolysuje v atmosféře dusíku a v prostředí nižšího alkoholu s 1 až 3 uhlíkovými atomy alkoholickým nebo vodným roztokem přebytečného alkalického hydroxidu za vzniku příslušné alkalické soli thiolu III. K reakční směsi se pak přidá pevná sůl 2-halogenethy laminu IV (X = Cl nebo Br) nebo její alkoholický roztok a nechá se reagovat nejprve za teploty 0 až 30 °C a pak za teploty zvýšené na 40 až 65 °C. Po ochlazení na teplotu 0 až 20 °C se vyloučené soli odfiltrují a z filtrátu se rozpouštědla ve vakuu odpaří. Odparek se bučí rozmíchá mezi organické rozpouštědlo, s výhodou aromatické uhlovodíky benzen či toluen_z nebo dále ether nebo tetrahydrofuran a mezi koncentrovaný vodný roztok alkalického uhličitanu nebo hydroxidu, nebo se odparek rozmíchá pouze s uvedeným organickým rozpouštědlem, získaná suspenae se sfiltruje, organický podíl se oddělí, rozppuátědla se oddestilují a odparek se podrobí vakuové destilaci, při čemž se získá žádaný amin vzorce I ve výtěžku 70-75%, což odpovídá průměrnému výtěžku kol 90% na jeden reakční stupeň.

Výhody postupu podle tohoto vynálezu lze shrnout především do těchto bodů:

a) Odpadá práce s toxickým a explosivním ethyleniminem a se sirovodíkem;

b) nepracuje se s basemi látek III a IV, jejichž isolace z jejich solí je vzhledem k vysoké rozpustnosti jak solí tak basí těchto sloučenin spojena vždy se značnými ztrátami. Volný thiol III se krom toho snadno oxiduje vzduš· ným kyslíkem na disulfid, který je pro reakci bezcenný. Base 2-halogenethylaminů IV (X = Cl nebo Br) jsou thermolabilní a značně nestálé, nebol podléhají již ve velmi krátké době autokondensaci a polymeraci (na př. G.D. Jones se sp.: J.Org.Chem. £, 125» 1944). Base 2-halogenethylaminů jsou krom toho škodlivé zdraví, protože jde o látky strukturně blízké dusíkatému yperitu.

Skutečnost, že uvedené nedostatky jsou podle tohoto vynálezu prakticky eliminovány, umožňuje vysokou výtěžnost látky vzorce I, zvyšuje značně bezpečnost při práci, protože odstraňuje nutnost zacházení s látkami ohrožující zdraví a snižuje současně podstatně energetickou náročnost procesu.

241 852

- 5 241 852

Výchozí 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol II se získá snadno na př. Mannichovou reakcí 2-furanmethanolu s hydrochloridem dimethylaminu a formaldehydem nebo para formaldehydem s výtěžky kol 90# (R.F.Holdren a R.M.Hixon:

J.Am.Chem.Soc. 68, 1198, 1946; R.F.Holdren: J.Am.Chem.Soc. 6j), 464, 1947; B.W.Gill a H.R.Ing: J.Chem.Soc. 1958,

4728; R.Toso se spol.: Acta Pharm.Jugoslav. 31, 117, 1981, a j.). Jako druhé reakční komponenty se s výhodou použije bučí hydrochloridu 2-chlorethylaminu (TV, X = Cl), získávaného ve výtěžku kol 95# z ethanolaminu po převedeni' na hydrochlorid a jeho následující reakcí s thionylchloridem (K.Ward,Jr.: J.Am.Chem.Soc. 915, 1935; G.W.Raizis a

L.W.Clemence: J.Am.Chem.Soc. 63, 3126, 1941; P.B.Jones a spol.: J.Org.Chem. £, 125, 1944; G.I.Braz: Žurn.obšč.chim.

763, 1955, a j.), nebo se použije hydrobromidu 2-bromethylaminu (IV, X = Br), který lze připravit m.j. přímo varem ethanolaminu s 48#ní kyselinou bromovodíkovou ve výtěžcích též nad 90# (F.Cortese a spol.: Org.Synth., Coll.Vol. 2, 91, 1946).

Následující příklady popisují pouze některé možnosti způsobu provedení přípravy látky vzorce I a vynález nijak neomezují.

Příklad 1

K míchané suspensi 54,6 g 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanolu, 110 ml ethanolu a 26,6 g thiomočoviny se přidá 88 ml vodné 36#ní kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá

241 852

- 6 7,5 hod. k varu pod zpětným chladičem. Pak se voda a ethanol ve vakuu odpaří, amorfní odparek isothiuroniové soli V se rozmíchá v 600 ml 2-propanolu, v atmosféře dusíku se přikepe roztok 70 g 95%ního hydroxidu sodného v 70 ml vody a reakční směs se za míchání zahřívá 6 hod. k varu. Po ochlazení na °C se k vzniklé suspensi, obsahující m.j. sodnou sůl thiolu III, přisype 41 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu a míchá se nejprve 45 min při teplotě 15 ež 30 °C a pak hod. při teplotě 40 až 65 °C, vhánění dusíku se přeruší a směs se nechá stát přes noc. Anorganické soli se odsají, promyjí 2-propanolem a filtráty se ve vakuu odpaří. Odparek se rozmíchá s trojnásobkem benzenu, nerozpuštěný podíl se odfiltruje, toluen se odpaří a zbylá kapalina se destiluje.

Jímá se frakce o t.v. 130 až 135 °C/130 až 140 Pa. Získá 24 se tak 56,5 g bezbarvé kapaliny, n^ = 1,5301, což odpovídá výtěžku 75,3% a tedy průměrnému výtěžku 91% na jeden reakční stupen. Dle plynové chromatografie (dále GLC) je obsah aminu I 99%·

Příklad 2

K míchané suspensi 228 g thiomočoviny v 1800 ml roztoku obsahujícího 438 g chlorovodíku ve 2-propanolu, se během 20 min. přikape 465 g 5-diniethylaminomethyl-2-furanmethsnolu a směs se zahřívá 9 hod. k varu pod zpětným chladičem. Pak se 2-propanol ve vakuu oddestiluje, surový odparek isothiuroniové soli V se rozmíchá v 5000 ml 2-propanolu, v atmosféře dusíku se za míchání připustí roztok 600 g hydroxidu sodného v 600 ml vody a směs se zahřívá 6 hod. k varu. Pak se

- 7 241 852 vzniklá suspense ochladí na 25 až 28 °C, přisype se 351 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu, míchá se nejprve 1 hod. při teplotě místnosti a pak 1 hod. při teplotě 45 až 55 °C a nechá přes noc stát. Vyloučené soli se odsají, promyjí 2-propanolem a ze spojených filtrátů se 2-propanol ve vakuu odpaří. Odparek se rozmíchá s 1500 ml toluenu, suspense se odsaje, soli na filtru se promyjí toluenem a ze spojených filtrátů se rozpouštědlo oddestiluje. Zbylá kapalina se podrobí vakuové destilaci. Získá se 488 g frakce o t.v. 128 až 133 °C/110 až 135 Pa, n^⁴ = 1,5300. To odpovídá výtěžku 76,0% a tedy průměrnému výtěžku 91,4% na jeden reakční stupeň.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že místo 41 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu (IV, X = Cl) se přisype do reakční směsi 73,2 g hydrobromidu 2-bromethylaminu (IV, X = Br). Po stejném zpracování reakční směsi se nakonec získá 54,8 g žádaného aminu I, což odpovídá celkovému výtěžku 73,0%.

Příklad 4 , _{241 8S2}

K roztoku 360 g 5-dimethylaminoine1ihy5.-2.-*furanmethanolu v 720 ml ethanolu se přisype 177 g thiomočoviny a z ďělíSty se připustí 578 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs se zahřívá 6 hod k varu. Pak se připustí roztok 564 g hydroxidu sodného v 560 ml vody a směs se zahřívá 3,5 hod k varu. Před skončením varu se reakční nádoba vyplní dusíkem, směs se ochladí na teplotu 20 až 25 °C, připustí 3e roztok 255 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu ve 260 ml vody a míchá se nejprve 90 min při teplotě místnosti a pak 60 min při teplotě 42 až 48 °C. Přívod dusíku se přeruší, ethanol se oddestiluje a zbylá suspense se extrahuje opakovaně toluenem. Ze spojených toluenových'extraktů se rozpouštědlo oddestiluje a zbylý amin se destiluje ve vakuu. Jako hlavní frakce se jímá podíl přecházející při teplotě 135 až 142 °C a 260 až 340 Pa. n^⁴ = 1,5300.

Získá se tak 373 g aminu I, což odpovídá výtěžku 75% a tedy průměrnému výtěžku 91% na jeden reakční stupeň.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT V Y ΓΙ Á í> E 2 U

   241 852

   Způsob přípravy 5-d imethylaminometJ^yl-2-£ f2-aminoeth.ylⁱ)thiomethylj-furanu vzorce I (CH₃)₂NCH₂

   CH₂SCH₂CH₂NH₂ vyznačený tím, že se 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanol nechá v nepřetržitém sledu reagovat s thiomočovinou ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholickém roztoku chlorovodíku, pak kvfiru y se v atmosféře dusíku směs z ahř í vá ''3 v od ným nebo alkoholickým roztokem alkalického hydroxidu, s yýhodou sodného nebo draselného a vzniklý 5-dimethylaminomethyl-2-furanmethanthiol se nechá reagovat při teplotách 25 až 65 °C s pevnými solemi
2. 2-halogenethylaminů, kde halogen značí chlor nebo brom, nebo s jejich alkoholickými nebo vodnými roztoky, z reakční směsi se pak většina rozpouštědel odpaří a z odparku se amin extrahuje do organického rozpouštědla nemisitelného s vodou, s výhodou aromatického uhlovodíku či etheru a po oddělení organické vrstvy se z ní rozpouštědlo oddestiluje a zbylý amin I 3e vyčistí destilací ve vakuu·