CS233426B1

CS233426B1 - Způsob přípravy N-kyan-N'-me»hyl-N"-[2-(B-mathyl-4- -imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu

Info

Publication number: CS233426B1
Application number: CS358383A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Rudolf Smrz
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Rudolf Smrz
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1985-03-14

Abstract

Vynélez se týká způsobu přípravy N-kyan- -N*-methyl-N'[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthlo)ethylj-guanidinu vzorce I jako významného léčiva při terapii žaludečních vředů. Tuto látku lze připravit nepřetržitým sledem reakci tak, že se nejprve kondenzací solí 4-merkaptomethyl-5-methylimidazolu a 2-halogenethylaminů za přítomnosti alkélií získaný roztok báze 4-(2-aminoethylthiomethyl)-5-methylimidazolu zbaví filtrací anorganických solí, filtrát se poodpaří a získaný roztok se nechá reagovat s alkoholickým ■ roztokem dimethylesteru kyseliny kyanimino- ’ dithiouhličité a na vzniklou suspenzi M-kyan-N -C2-(5-methyl-4-imidezolylmethyl4 thio)ethyl]-S-isothiomočoviny se přímo působí roztokem methylaminu, roztok se odpaří * a surový produkt se krystaluje z vody, acetonitrilu nebo jiného vhodného rozpouštědle, Čímž se získá látka vzorce I ve výtěžku 65 až 90 ».

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-kyan-N'-methyl-N'*-£2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]guanldinu vzorce I «-r^CHj

H ^XCH, ch₂sch₂ch₂nh-q s-N-CN

NHCH->

Látka vzorce I podle vynálezu je významným léčivem při terapii žaludečních vředů.

Podle dosavadních literárních údajů se látka vzorce X získává mj. reakcí N-kyan-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-S-methylisothiomočoviny vzorce II s roztokem methylamlnu za teploty místnosti (0. J. Durant a spol.: J. Med. Chem. 20. 901, 1977;

O. J. Durant a spol.: DOS 2 344 779, 1972; DOS 2 344 833, 1972; US pat. 4 022 797, 1977;

J. J. Lewls, R. L. Webb: Belg. pat. 853 954, ,977; J. M. Grande: Spán. pat. 476 073, ,979 ej.) s výtěžky 80 až 90 #.

Uvedený lsothlomočovinový derivát vzorce II se většinou připravuje reakcí 5-methyl-4-(2-aminoethylthiomethyl)-imidazolu vzorce III s dimethylesterem kyseliny kyanlminodithiouhllčlté vzorce IV za teploty místnosti s výtěžky 70 ež 75 % (G. J. Durant a spol.: J. Med. Chem. 22., 901, 1977; T. Brown, G. Shaw, G. J. Durant: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1980.

310, aj.), přičemž v některých patentech jsou udávány výtěžky i vyěěí (G. J. Durant a spol.: DOS 2 344 779, ,972; DOS 2 344 833, 1972; US pat. 4 022 797, 1977; J. J. Lewis,

R. L. Webb: Belg. pat. 853 954, 1977, aj.).

Potřebný aminoderivát vzorce IH se většinou získává dlouhodobým (18 h) varem 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu s 2-aminoethanthiolem (cysteaminem) v prostředí kyseliny octové a chlorovodíkové nebo bromovodíkové postupy, popsanými v uvedené literatuře.

Metody získávání látky vzorce I uvedeným sledem reakci mají tyto nevýhody:

1. Jako jednu z reakČních komponent užívají nestálého cysteamlnu, jenž se získává nepohodlnou reakcí drahého, toxického a explozivního athyleniminu se sirovodíkem ve výtěžcích kolem 70 # («. 0. Poye, R. N. Duvell, J. Mickles: J, Pharm. Sci. 51, 168, 1962, aj.).

2. Kondenzace cysteamlnu s 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolem na amin III vyžaduje dlouhodobé zahřívání v silně agresivním prostředí na teploty ,00 až 120 °C.

3. Amin III se nakonec Izoluje v podobě hydrochloridu nebo jiných solí ve výtěžku 70 až 90 #; pro jeho další reakci s esterem IV je nutno amin nejdříve uvolnit přídavkem vodných roztoků alkalických uhličitanů nebo hydroxidů. Vzhledem ke značné rozpustnosti aminu III ve vodě je nutno směs odpařovat zcela do sucha a bázi aminu oddělit od anorganických podílů nepohodlnou opakovanou extrakcí organickými rozpouštědly a tyto extrakty pak znovu odpařovat, čímž též vznikají nemalé ztráty.

4. Po provedené kondenzaci aminu IH s esterem IV se nakonec tsothiomočovinový derivát II izoluje a pak teprve podrobí závěrečné reakci s methylaminem, při níž rezultuje látka vzorce I.

Postu pro přípravu aminu HI bez nutnosti použití cysteamlnu a založený na kondenzaci bází 4-merkaptomethyl-5-methylímidazolu V a 2-helogenethylaminů VI (B. Jenko, I. Langof:

AO ČS 214 047, 1981) se jeví pro získávání aminu IH jako výhodnější. Báze V a VI se při něm kondenzují v ethanoloyém nebo vodně ethanolovém prostředí za přítomnosti louhu sodného a přídavku kvarternfeh amoniových či fosfoniových solí, směs se odpaří, anorganické soli se oddělí extrakcí alkoholem e odpařením filtrátů, neutralizací plynným chlorovodíkem, se získá dihydrochlorid aminu ΠΙ ve výtěžku kolem 90 %.

Tento postup v Sek má následující nevýhody:

1. Do reakce je nutno použít obě komponenty V a VI ve formě bází; jejich uvolňování ze solí je opět· velice nepohodlné vzhledem k veljcé rozpustnosti obou bází ve vodě, a je proto spojeno se ztrátami. Kromě toho je o bázi 2-chlorethylaminu známo, že je již i při teplotě místnosti značně nestálé a na základě autokondenzace rychle polymeruje, což může být spojeno i s fexplozí (G. D. Jonee a spol.: J. Org. Chem. g, 125, 1944); báze thiolu V se naproti tomu rychle oxiduje vzduěným kyslíkem za vzniku disulfidu. Tyto vlastnosti obou látek vedou zvláětě při práci ve větším měřítku, kdy doby jednotlivých operací jsou nezbytně delěí, ke značným ztrátám a tím poklesu výtěžků;

2. postup předepisuje použití přídavku katalyzátorů fázového přesunu, jež nelze prakticky regenerovat a tím stoupají i náklady;

3. amin III se nakonec izoluje v podobě dihydrochloridu, což pro dalěí stupeň syntézy látky vzorce I je nevýhodné vzhledem k nutnosti použití aminu III pro reakci s esterem IV ve formě báze.

Nyní bylo zjištěno, že látku vzorce I je možno získat z thiolu V v dobrém výtěžku nepřetržitým sledem reakcí dle níže uvedeného schématu, přičemž se odstraní všechny zmíněné nevýhody; tím, že se eliminují značné ztráty vznikající při uvolňování vodorozpustných bází z‘jejich solí, celý proces se značně urychluje, zjednodušuje, snižuje se jeho energetická náročnost a značně se zvýSuje konečný výtěžek látky vzorce I. Výhody předloženého postupu lze formulovat takto:

1. Protože se nevychází z cysteaminu, odpadá práce s ethyleniminem a dále kondenzace cysteaminu a 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu v agresivním kyselém prostředí na amin III;

2. při reakci thiolu V s halogenethylaminy VI není nutno tyto komponenty užívat ve formě bází, nýbrž jejich solí, čímž odpadají operace spojené s izolací bází těchto látek. Dáles kondenzace obou těchto komponent se provádí bez přídavku katalyzátorů fázového přesunu;

3. amin III se po provedené reakci neizoluje ve formě soli, ale použije se přímo v podobě koncentrovaného alkoholického roztoku jeho báze pro kondenzaci s esterem IV;

4. postupem dle bodu 3 získaný isothinmočovinový derivát II se opět neizoluje, nýbrž nechá přímo v suspenzi reagovat s vodným nebo alkoholickým roztokem methylaminu;

5. výtěžky takto získané látky vzorce I se pohybují mezi 65 až 90 % počítáno na výchozí thiol V; protože jde o sled tří reakčních stupňů, pohybuje se průměrný výtěžek jednoho reakiního stupně mezi 87 až 97 %·

Syntéza létky vzorce I tedy probíhá podle schématu:

. HX + XCH₂CH₂NH₂ . HX + 3 NaOH (VI)

X · Cl či Br

Via: X > Cl VlbiX = Br

-*

CHjSCHjCHjNHj + nc-n»c(sch₃)₂ (IV, dli) (neisoluje sa)

-b¹ *

(II) (neisoluje se)

Potřebné výchozí látky IV, V, Via či VIb se připraví podle v literatuře popsaných způsobů. Hydrochlorid 4-merkaptomethyl-5-methylimidezolu V (X = Cl) lze získat např. reakcí 4-chlormethyl-5-methylimidezolu s alkalickým hydrogensulfidem, hydrohromid téže létky V (X = Br) pak reakcí 4-hydroxyraethyl-5-methylimidazolu s roztokem bromovodíku v kyselině octové (R. Toso a spol.: (Jazz. chim. ital. 109. 529, 1979 aj.). - Hydrochlorid 2-chlorethylamtnu Via se připraví z ethanolaminu po jeho převedení na hydrochlorid a jeho reakcí s thionylchloridem (K.Ward, Jr.: J. Am. Chem. Soc. 57. 915, 1935; G. W. Ralzis, L. W. Clemence:

J. Am. Chem. Soc. 65, 3 126, 1941; P. D. Jones a spol.: J. Org. Chem, 2, 125, ,944;

G. I. Braz: Žurn. oběč. chim. 25, 763, 1955, ej.). - Hydrohromid 2-bromethylemlnu VIb lze připravit přímo reakcí ethanolaminu s 48* kyselinou bromovodíkovou (P. Cortese a spol·:

Org. Synth., Coll. Vol. £, 91, ,946). - Syntéza dimethylesteru kyseliny kyanimlňodithlouhličité IV spočívé v tom, že se reakcí kyanamidu, slrouhlíku a louhu draselného připraví dvojdraselnó sůl uvedené kyseliny, jež se po izolaci převádí působením methyljodidu na ester IV (A. Hantsoh, M. Wolwekamp: Ann. Chem. 331. 281, 1904; Β. T. Heltke, C. G. McCarthy:

J. Org. Chem. 39. ' 522, 1974), nebo se uvedená dvojdraselná sůl nelzoluje a převádí se v roztoku přímo dimethylsulfátem ne žádaný ester (fis AO 226 930).

Princip nového způsobu přípravy létky vzorce I spočívá v tom, že se suspenze soli thiolu V v niígích alkoholech smísí v atmosféře dusíku s vodným nebo alkoholickým roztokem alkalického hydroxidu či alkoholickým roztokem alkoxidu, čímž se ze soli nejprve uvolní báze thiolu V a tato přejde současně přebytkem alkélií na thiolát alkalický. Přiteplotě místnosti se přidá sůl 2-halogenethylaminu Via či VIb a nechá se reagovat nejprve ze pokojové a pak za mírně zvýěené teploty (40 až 60 °C). Vyloučená anorganická sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí a přikape při teplotě místnosti k alkoholickému roztoku esteru IV e reakce se nechá dokončit stáním reakční směsi přes noc, přičemž se vyloučí derivát iaothiomočoviny II. K získané suspenzi se pak při teplotě místnosti přikape bu3 přímo nebo po zahuštění vodný či alkoholický roztok methylaminu; vyloučený II přitom vchází postupně do roztoku a reakce se opět dokončí stáním reakční směsi po dobu 24 až 48 h. Zfiltrovaný roztok se nakonec odpaří do sucha a odparek se krystaluje z vody, acettaitrilu či jiného vhodného rozpouštědla. Podle způsobu provedení, použitého rozpouštědla a kvanta a koncentrace methylaminového roztoku v posledním reakčním stupni se získé létka vzorce I ve výtěžku 65 ež 90 *.

Výhodou tohoto postupu je mj. i okolnost, že tek lze zpracovávat hydrochlorid thiolu

Vis obsahem nad 50 %.

Podle předloženého vynálezu se tedy látka vzorce I získá postupy znázorněnými v uvedeném reekčním schématu; déle uvedené příklady některé možnosti způsob* této přípravy a provedení pouze dokunentují a vynález nijak neomezují.

Přikladl

K suspenzi 11,6 g 71% hydrochloridu 4-methylmerkapto-5-methylimidazolu V v 80 ml bezvodého ethanolu se v atmosféře dusíku přikape 11 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, ochladí se na 23 ^ňC a 15 min míchá. Pak se přisype 5,8 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu Via, míchá se 40 min, pak se zahřívá 40 min na 50 °C, ochladí pod 30 °C, vylouěený chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se poodpaři ve vakuu na hmntnoát 35 až 45 g. Získaný roztok se během 25 min přikape k míchanému roztoku 7,3 g dimethylesteru IV v 50 ml ethanolu, míchá se ještě 4 h a nechá přes noc stát. Pak se k vzniklé suspenzi přikape během 40 min 11 g methylaminu v podobě jeho 30 až 40% ethanolového roztoku a míchá se pak jeětě 5 h; vzniklý roztok se zfiltruje, odpaří a odparek se rozpustí ve 30 éž 40 ml vody a získaný roztok se nechá 24 h v lednici krystalovat. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a etherem a vysuší. Výtěžek 9,4 g (74,6 %) látky vzorce I, které mezi taje. v rozmezí 65 až 75 °C a taje pak při 139 až 141 °C.

Přiklad 2

K suspenzi 10,3 g 80% hydrochloridu V v 70 ml 2-propanolu se v atmosféře dusíku přikape 11 ml 50% roztoku hydroxidu sodného, směs se ochladí pod 25 °C, 10 min míchá, přidá se 5,8 g hydrochloridu Via, míchá se 30 min při teplotě místnosti a pak 45 min při 52 °C, ochladí, odfiltruje se chlorid sodný a filtráty se poodpaři na hmotnost 35 až 45 g. Tento roztok se během 35 min přikape k míchanému roztoku 7,3 g esteru IV v 50 ml 2-propanolu, pak se ještě 4 h míchá a nechá přes noc stát. K vzniklé suspenzi se během 15 min přikape 15,3 g methylaminu v podobě jeho 40% vodného roztoku, míchá se ještě 7 ha nechá přes noc stát. Zfiltrovaný roztok se odpaří do sucha a odparek se krystaluje z acetonitrilu. Získá se 8,3 g (65,8 %) létky vzorce I o t. t. 140 až 142 °C.

Příklad 3

K suspenzi 113,6 g 88% hydrochloridu thiolu V v 500 ml 2-propanolu se v dusíkové atmosféře během 20 min přikape 1<20 ml 50% roztoku hydroxidu sodného, ochladí se na 2, °C, míchá 10 min a přisype se 71,0 g hydrochloridu Via. Reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a 50 min při 53 °C, ochladí, vyloučený chlorid sodný se odsaje, filtráty se poodpaři na hmotnost asi 200 g a nakapou se během 35 min do míchaného roztoku 88,2 g esteru IV ve 300 ml 2-propanolu. Vzniklá suspenze se ještě 4 h míchá a nechá přes noo stát. Druhý den se k ni přikape během 60 min 96,3 g methylaminu v podobě jeho 30 až 35% roztoku v 2-propanolu, míchá se ještě 8 h a nechá pak stát přes noc. Vzniklý roztok se zfiltruje, filtráty se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 1 500 ml vroucího acetonitrilu, za horka se zfil. truje a nechá 4 dny v lednici krystalovat. Produkt se odsaje, promyje 100 ml acetonu a vysuší. Výtěžek 136,2 g (89 %) látky vzorce lot. t. 137 až 140 °C.

Příklad 4

K suspenzi 10,0 g 82% hydrochloridu thiolu V v 70 ml 2-propanolu se v dusíkové atmosféře přikape během 15 min 11 ml 50% roztoku hydroxidu sodného, ochledí se pod 25 °C e míchá 10 min. Pak se přisype 10,25 g hydrobromidu 2-bromethylaminu VIb a míchá se nejprve 40 min při teplotě místnosti a pak 35 min při 50 °C a ochladí se pod 20 °C. Odsaje se anorganické sůl, filtráty se poodpaři, zfiltrují od dodatečně vyloučeného bromidu sodného a odpaří na hmotnost 30 až 35 g. Tento roztok se pak nakape do roztoku 7,3 g esteru IV v 50 ml 2-propa233426 nolu, míchá se 3 h e nechá přes noc stát. Vzniklé suspenze se poodpeří na hmotnost 46 až g a po ochlazení se k ní přikape 13,75 g methylaminu ve formě jeho 35# roztoku v 2-propanolu, přičemž se vše rozpustí. Míchá se ještě 4 h při teplotě místnosti, nechá se přes noc stát, zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v 50 ml vroucí vody a nechá přes 48 h krystalovat v lednici. Po odsátí a promytí vodou se získá 10,0 g (80 #) látky vzorce I.

Příkled 5

K suspenzi 117,6 g 85# hydrochloridu thiolu V v 550 ml 2-propanolu se v atmosféře dusíku přikape 116 ml 50# roztoku hydroxidu sodného, ochladí se na 24 °C, míchá se 15 min, přisype se 71,0 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu Via, míchá 30 min při teplotě místnosti a 45 min při 50 až 55 °C, ochladl pod 25 °C a anorganický podíl se odsaje. Filtrát se poodpeří na hmotnost 200 g 8 nakape se za teploty místnosti do roztoku 88,2 g esteru IV v 320 ml 2-propanolu, míchá se 5 h a nechá přes noc stát. K získané suspenzi se během 45 min přikape 132 g methylaminu v podobě jeho 40# vodného roztoku, 8 h se míchá, neché 48 h stát, zfiltruje a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 1 600 ml vroucího aceton!trilu, horký roztok se zfiltruje od zbytku anorganických podílů a filtrát se chladí 3 dny v lednici. Vykrystalovaná látka se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se tak 114,3 g (74,7 #) látky vzorce I o t. t. 137 až 140 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy N-kyen-N'-methyl-N' '-[_2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl3-guanidinu vzorce I (I) reakcí 4-merkaptomethyl-5-methylimidazolu s 2-halogenethylaminy, kde halogen značí chlor nebo brom, a následující reekei vzniklého 4-(2-aminoethylthiomethyl)-5-methylimidazolu s dimethylesterem kyseliny kyeniminodithiouhličité, přičemž se získá N-kyan-N'-[2-(5-methyl-é-imidazolylmethylthioJethyl^-S-mathylisOthiomočovina, jež se nechá reagovat s methylaminem/ vyznačující se tím, že se obě,výchozí látky používají ve formě selí, s výhodou hydrochloridů nebo hydrohromidů, báze se z nich uvolni až v průběhu reakce přídavkem vodného roztoku alkalického hydroxidu nebo alkoholického roztoku alkoxidu, přičemž jako alkoholy se rozumí nižší alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku a jako alkoxidy s výhodou natriumalkoxid nebo kaliumalkoxid s'1 až 3 atomy uhlíku, reakční směs se zbaví filtrací anorganických solí, filtrát se odpaří a tento roztok se nechá přímo reagovat s roztokem dlmethylesteru kyseliny kyeniminodithiouhličité v nižším alkoholu téhož významu jako uvedeno výěe, a na vzniklý isothiomočovinový derivát se působí přímo vodným nebo alkoholickým roztokem methylaminu, vzniklý roztok se odpaří a surový produkt se krystaluje z vhodného rozpouštědle, s výhodou z vody nebo aceton!trilu.