CS226930B1 - Způsob přípravy N-kyan-N‘-I2-(5-methyl-4-lmidazolylmethylthio)ethyl]-S- -methylisothiomočoviny - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-kyan-N‘-[ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyíthio) ethyl]-S-methylisothiomočoviny vzorce I

N-CN

XH^SCH^CH^NHC^ ^Xsc^h3 ^CH3 (I)

Látka vzorce I podle vynálezu Je důležitým meziproduktem při výrobě farmakologicky účinných látek, používaných m. j. při therapii žaludečních vředů apod. (např. cimetidinu).

Podle dosavadních literárních údajů se látk,a vzorce I získává reakcí 4-(2-aminoethylthiomethyl)-5-methylimidazolu vzorce II s dimethylesterem kyseliny kyaniminodithiouhličiité vzorce III v ethanolu za teploty místnosti s výtěžky 70—75 % (G. J. Duranjt a spol.: J. Med. Chem. 20, 901, 1977; T. Brown, G. Shaw, G. J. Durant: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1980, 2310), přičemž v některých patentech jsou udávány výtěžky 226930 vyšší (G. J. Durant a spol.: DOS 2 344 779, 1972; G. J. Durant a spol.: DOS 2 344 833, 1972; G. J. Durant a spol.: US pat. 4 022 797, 1977; J. J. Lewis, R. L. Webb: Belg. pat. 853 954, 1977, aj.j.

Potřebný aminoethylderivát vzorce II se získává většinou dlouhodobým varem (18 h) 4-hydroxymethyl-5-methylimidiazolu s 2-aminoethanthíolem (cysteaminem) v prostředí kyseliny octové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové postupy, popsanými ve výše uvedené literatuře.

Metoda získávání látky vzorce I, založená na uvedeném sledu reakcí, má tyto nevýhody:

1. Jako jednu z reakčních komponent užívá drahého a nestálého cysteaminu, který se získává nepohodlnou reakcí drahého, značně toxického a explosivního ethyleniminu, se sirovodíkem ve výtěžku kolem 70 % (např. W. O. Poye, R. N. Duvall, J. MiCkles: J. Pharm. Sci. 51, 168, 1962],

2. Kondenzace cysteaminu s 4-hydroxymethyl-5-mefchylimidazolem vyžaduje dlouhodobé zahřívání obou těchto reakčních komponent v agresivním prostředí kyseliny octové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové, na teploty 100—120 °C.

3. Získaný aminoethylderivát vzorce II se izoluje ve výtěžcích 70 až 90 % ve formě svého dihydrochloridu nebo dihydrobromi226930 du.. Protože však pro reakci s dimethylesterem kyseliny kyaniminodithiouhličité je třeba použít aminoethyld&rivát II ve formě báze, je nutno pak tuto nejprve z jejích solí uvolňovat přídavkem vodných roztoků alkalických hydroxidů nebo uhličitanů. Vzhledem k velké rozpustnosti aminoethylderiváftu II ve vodě, musí se pak reakční směs odpařovat zcelo do sucha a báze aminoethylderivátu dělit od anorganických solí opakovanou extrakcí organickými rozpouštědly a získané extrakty znovu odpařovat, přičemž výtěžky báze aminu II nepřevyšují 90 %.

4. Získanou surovou látku vzorce I je nutno nakonec čistit krystalizací, např. z 2-propanolu a etheru.

Pro přípravu aminoeithylderivátu II bez nutnosti použití cysteaminu byl popsán postup, založený na kondenzaci bází 4-merkaptomethyl-5-m&thylimidazolu IV a 2-halogenethylaminů (B. Jenko, I. Langof: AO ČS 214 047, 1981). Obě komponenty se nechají reagovat v ethanolovém prostředí za přídavku louhu sodného a přítomnosti kvartérních amoniových nebo fosfoniových solí za mírně zvýšené teploty. Směs se nakonec odpaří, báze amrnoethylderivátu II se extrakcí alkoholem oddělí od anorganických solí a katalyzátoru, extrakty se zneutralizují plynným chlorovodíkem a odpařením se získá dihydrochlorid báze II ve výtěžku kolem 90 %.

Nevýhoda tohoto postupu tkví v tom, že

a] do reakce se užívají báze obou komponent IV a V; o bázi 2-chlorethylaminu je přitom známo, že je značně nestálá již i při stání za -t&ploty místnosti, a že na základě autokondenzace snadno polymeruje (G. D. Jones a spol: J. Org. Chem. 9, 125, 1944); báze thiolu IV se snadno oxiduje na disulfid;

bj k uskutečnění reakce je třeba přidávat uvedené katalyzátory fázového přesunu.

Nyní bylo zjištěno, že určitými úpravami reakčních podmínek v uvedeném postupu (Jenko, Langdf] je možno jednak reakci provádět za použití stálých solí (hydrochloridu či hydrobromidu) thiolu IV a 2-halogenethylaminu, a dále že není nutno přidávat uvedené kvartérní amoniové nebo fosfoniové soli jako katalyzátory. V dalším sledu pak pro přípravu látky vzorce I není nutno izolovat amtnoethylderivát II v podobě hydrochloridu, ale bázi aminu II pak přímo kondenzovat s esterem III na žádanou látku I podle schématu:

XCHzCU/M/¹* * ³ N&OH

Ví : x=0r

Potřebné reakční komponenty se připraví podle v literatuře popsaných způsobů. Tak reakcí kyanamidu, sirouhlíku a roztoku hydroxidu draselného získaná dvojdraselná sůl kyseliny kyaniminodithiouhličité se převede methyljodidem na dimethyíester III (A. Hautsch, M. Wolwekamp: Ann. Chem. 331, 281, 1904; Β. T. Heitke, C. G. McCarthy: J. Org. Chem. 39, 1522, 1974).

Hydrochlorid 2-chlor&thylaminu V se získá z ethanolaminu po převedení na hydrochlorid působením thionylchloridu (G. W. Raizis, L. W. Clemence:· J. Am. Chem. Soc. 63, 3126, 1941; G. I. Braz: Žurn. obšč. Chim. 25, 763, 1955; K. Ward, Jr.: J. Am. Chem. Soc. 57, 915, 1935; P. D. Jones a s,pol.: J. Org. Chem. 9, 125, 1944).

Hydrobromid 2-brome-thylaminu VI lze připravit působením 46 až 48% kyseliny bromovodíkové na ethanolamin (F. Cortese a spol.: Org. Synth., Coll. Vol. 2, 91, 1946). Potřebný 4-merkaptomethyl-5-methylimidazol IV se získá např. reakcí 4-chlormethyI-5-methylimidazolu s roztokem alkalického hydrosulfidu (NaHS, KHS) a izoluje se ve formě svého stálého hydrochloridu (R. Toso a spol.: Gazz. chim. ital. 109, 529, 1979).

/Princip nového způsobu přípravy látky vzorce I spočívá v tom, že suspenze hydrochloridu thiolu IV v nižších alkoholech (s 1 až 3 uhlíkovými atomy] se smísí s koncentrovaným vodným nebo alkoholickým roztokem alkalického hydroxidu nebo s roztokem alkoxidu v alkoholu v atmosféře dusíku, čímž se z hydrochloridu nejprve uvolní báze thiolu IV a tato přejde vlivem ab

III Id ιιΙΗ

6 kalií na thiolát. Při teplotě místnosti se pak přidá sůl 2-halogenethylaminu V nebo VI, nechá se reagovat nejprve za pokojové a pak za zvýšené teploty (50 až 60 °Cj a· po ochlazení se vyloučený anorganický podíl odsaje. Filtrát, obsahující bázi am'noethylaminu II, se bud přímo, nebo po odpaření přikape za teploty místnosti k alkoholickému roztoku esteru III a reakce se dokončí stáním přes noc. Po částečném odpaření se vzniklá suspenze zředí vodou a látka I se odsaje. Podle druhu užitého alkoholu, v němž se reakce provádí, se tak získá výtěžek až 91 proč. látky vzorce I. Použije-li se jako reakční prostředí l-propaňol, vyloučí se látka I ve formě solvátu β 1 molekulou 1-propanolu; pracuje-li se ve 2-propanolu, solvát látky I s ním nevzniká.

Látka vzorce I podle vynálezu je přístupná syntetickými postupy vyjádřenými v reakčním schématu, a které jsou v příkladech provedení blíže popsány. Tyto příklady popisují některé možnosti způsobu provedení přípravy látky vzorce I a vynález nijak neomezují.

Příklad 1

K suspenzi 8,4 g hydrochloridu 4-merkaptomethyl-5-methylimidazolu v 70 ml ethanolu se v atmosféře dusíku přilije 11 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, ochladí se na 25 °C a míchá 10 min. Pak se přisype 5,8 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu, míchá se 30 minut, vyhřeje se během 25 minut na 50 až 55 °C a míchá při této teplotě 40 min. Proud dusíku se přeruší, susnenze se ochladí na teplotu pod 30 °C, vyloučený chlorid sodný se odsaje a filtráty se poodpaří na objem asi 50 ml. Tento roztok se během· 30 min přikape k roztoku 7,3 gramů dimethylesteru kyseliny kyaniminodithiouhličité v 50 ml ethanolu, míchá se 2 hodiny a nechá přes noc stát. Odpaří se na objem asi 30 ml, nalije se do 160 ml studené vody, míchá se ještě 1 h za chlazení vodou a ledem, produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se tak 9,3 g/l produktu a poodpařením matečných louhů pak ještě dalších 0,70 g, celkem 10,0 g (74 %) látky I, která taje při 145 až 147 °C.

Pro C₁₀H₁₅N₅S₂ (269,38) vypočteno:

44,58 % C, 5,61 % H, 26,00 %i N, 23,80 % S; Π&ΙβΖΘΠΟ’

44,79 % C, 5,64 % H, 25,81 % N, 23,78 % S. Příklad 2

Postupuje se jako je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že se ethanol nahradí methanolem. Získá se tak 10,5 g (78 %) surového produktu, který po krystalizací z 2-propanolu má t. t. 145 až 147 °C; výtěžek 9,0 g (67 %).

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se ethanol nahradí 1-propanolem; po skončené reakci se vzniklá suspenze poodpaří ve vakuu na hmotnost 30 až 35 g a přikape se k ní za míchání 150 mililitrů studené vody. Pak se ještě 1 h míchá za chlazení vodou a ledem, odsaje se, promyje vodou a vysuší. Získá se tak 11,5 g solváitu látky I s 1 molekulou 1-propanolu.

Pro C₁₃H₂₃N₅S₂O (329,47} vypočteno:

47,39 % C, 7,04 % H, 21,26 % N, 19,46 % S; nalezeno:

47,33 % C, 7,11 % H, 20,98 % N, 19,20 % S.

Látka, nejdříve taje v rozmezí 60 až 70 °C, pak krystaluje a taje definitivně při 145 až 147 °C. Získaných 11,5 g solvátu odpovídá

9,40 g látky I a tedy výtěžku 70 %. Přikládá

Ve 140 ml 2-propanolu se rozmíchá 16,6 g hydrochloridu 4-merkaptomethyl-5-methyiim/dazolu, v atmosféře dusíku se přilije 22 milililtrů 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, ochladí na 25 °C a 10 min míchá. Pak se přisype 11,6 g hydrochloridu 2-chlorethylamin-u, míchá se 30 min při teplotě místnosti a. 40 min při 50 až 60 °C, ochladí se pod 30 °C, vyloučený chlorid sodný se odsaje, promyje 2-propanolem a filtráty se odpaří na hmotnost 60 až 70 g. Tento roztok se během 50 min nakape do roztoku 14,6 gramů dimethylesteru kyseliny kyaniminodiithiouhličité ve 100 ml 2-propanolu, spláchne se 15 ml 2-propanolu a míchá 3 h při teplotě místnosti a nechá se pak přes noc stát, přičemž se látka vylučuje. Suspenze se poodpaří na objem 70 až 80 ml, po ochlazení se k ní přikape 300 ml vody a míchá se pak ještě 1 h za chlazení vodou a ledem. Látka se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 12,3 g (91,3 %) čisté látky lot. t. 144 až 146 °C. Látka netvoří solvát s 2-propanolem.

Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladě 4 jen s tím rozdílem, že k alkalizaci se místo louhu sodného použije roztoku získaného rozpuštěním 28,8 g 80% hydroxidu draselného ve 25 ml vody.

Příklad 6

Postupuje se sitejně jako je popsáno v příkladu 4 s tím rozdílem, že jako alkalizační činidlo se použije roztoku 7,8 g sodíku v 2-propanolu.

Příklad 7

16,5 g hydrochloridu 4-merkaptomethyl-5-methlyimidazolu se rozmíchá ve 150 ml 2-propanolu, v atmosféře dusíku se za chlazení přikape 22 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se 12 min při 25 stupních Celsia. Pak se přisype 20,5 g hydrobromidu 2-bromethylaminu, míchá se nejprve 40 min při teplotě místnosti, vyhřeje se během 30 min na 50 až 55 °C a při této teplotě se míchá dalších 40 min a nakonec se vzniklá suspenze ochladí pod 30 °C. Vyloučený bromid sodný se odsaje a promyje směsí 2-propanolu a etheru (3 : 7). Spojené filtráty se poodpaří na malý objem, odsaje se druhý podíl vyloučeného bromidu sodného, promyje touže směsí a spojené filtráty se poodpaří na hmotnost 60 až 70 g. Tento roztok se nakape během 40 min do roztoku 15,4 g dimethylesteru kyseliny kyaniminodithiouhličité ve 100 ml 2-propanolu, míchá se 3 h při teplotě místnosti a nechá přes noc stát, přičemž se látka I vylučuje. Vzniklá suspenze se poodpaří na objem 70 áž 90 ml, přikape se k ní 300 ml studené vody, míchá se ještě 1 h za chlazení vodou a ledem, produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 24,4 g (90,5 %) čisté látky I o t. t. 145 až 147 °C.

Claims (1)

1. iZpůsob přípravy N-kyan-N‘-[2-(5-me|thyl-4-imidazolylmethylthio) -ethyl ] -S-methylisothiomočoviny vzorce I

   NN~CN

   XH^SCH^CH^NHC^ \cH_z

   m.

   reakcí 4-merkaptomethyl-5-methylimidazolu s 2-halogenethylaminy, kde halogen značí chlor nebo brom, a následující reakcí vzniklého 4- (2-aminoethylthiomethyl j -5-meíhylimidazolu s dimethylesterem kyseliny kyaniminodithiouhličité vyznačující se tím, že obě výchozí látky se použijí ve formě solí, s výhodou hydrochlorldů nebo hydrobromidů, báze se z nich uvolní až při reakci samé působením vodných nebo alkoholických roztoků alkalických hydroxidů nebo alkoholických roztoků alkoxidů, přičemž jako alkoholy se rozumí nižší alkoholy s 1 až 3 uhlíkovými atomy a jako alkoxidy s výhodou natriumalkoxid nebo kaliumalkoxid s 1 až 3 uhlíkovými atomy, ze získaných suspenzí se odfiltrují anorganické soli a rozpouštědla poodpaří, načež se zbytek nechá přímo reagovat s roztokem dimethylesteru kyseliny kyaniminodithiouhličité v nižším alkoholu, s výhodou v 1-propanolu nebo 2-propanolu, za teploty místnosti.