CS232929B1 - Způsob přípravy staroid-3-yl 3'-karboxypropanoátů - Google Patents

Abstract

Vynález ae týká ipúsobu přípravy steroid- -3-yl 3 rkerboxypropenoátů. Uvedená sloučeniny se připraví tía, že ■teroid-3-yl 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4- -oxc-butyrát obecného vsorce XI C13C-CH2-O-CO-CK2-CH2-COO-R (II), kde R je sbytek steroidního alkoholů a hydroxyakupinou v poloze 3 typu cholesterolu, estronu, dlgitoxigeninu nebo 3-hydroxyandrostenu, pregnunu nebo cholanu, v organické· rospouětědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, ve eaěsi s kyselinou octovou a vodou v poměru 10:,0,al 2,5:,,9 až 0,5 se nechá reagovat a práškový· sinkem, přidávaný· po částech až do sreagování výchozí látky, za teploty ledová lázně po dobu 2 až 7 hodin. Látky uvedeného typu (ateroldní hemlSůkcináty) se užívají v biochemii i farmakologii a slouží také »j. jako komponenty medlátorů cíleného transportu antimetebolitů ke tkáním s příslužnými receptory aj.

Description

Vynález se'týká způsobu přípravy stsróid-3-yl 3-kerboxypropanoétů.

Látky uvedeného typu jsou významnými Sieny série eteroidníeh hamisuke inétů, které nalézají stéle Širší uplatněni ve farmSkologických i biochemických metodách. Nejdůleiitějěíi zástupci používaných hemiaukclnétů jsou sloučeniny odvolené od estronu (Preobrmžeaskoja Μ. N. a kol. Bioorg. Chla. 8/,0/1381 /1982/), digitoxigeninu (Tsmada A.: Yakugaku Zaaahi 79, 1441 /1959/), a cholesterolu (Protein Diaeat, Surapean Edition, Oetober 1982, str. 5, prod. č. 20273, /fy Pierce Holland/; Vichmen A. Biochem. J. 181, 691 /1979/) Pukuyama M., a kol.: J. Biochem. 8£, 1183 /1979/, US patent S. 3 859 047 a další).

Látky, kterých ee vynález týká, slouží také jako komponenty aediétorů cíleného transportu entlmetebolitú ke tkáním s příslušnými roceptory (Preobralenakeja Μ. I. a kol. Bioorg. Chin. 8 /10/ 1381 /1982/), systémů používaných k adsorpci lípo proteinů lidské plazmy (Wiehman A.: Biochem. J. 181, 691 /1979/), nebo používaných při procesu Slžtžní choleateryloxidézy (Pukuyama M. a kol.: J. Biochem. gg, 1183 /1979/ 1 popřípadě jako analoga kardlotonlckých glykoeidů, u kterých ve srovnání s>přírodními kardiotoniky nebyl shledán žádný výsnaaný růst toxicity (Yamada A.: Xakugaku Zasshi 79. 1441 /1959/).

Útky, kterých se vynálss týká, byly dosud připravovány působením anhydridů kyseliny jantarové na steraldní alkoholy v pyridinu (Takamura X., a kol.: Chem. Pharm. Bull. 11. 613 (1963) i Yamada A.: Yakugaku Zaaehl 22» ,441 (1959) a citace výše uvedené. Tato klasická metoda přípravy eteroidníeh hemisukdnátů eo při praktickém použití ukásala jako málo efektivní a v některých případech selhala docela. Nová metoda přípravy eteroidníeh hemiaukclnátů podle vynálezu zefektivňuje nejen přípravu, ale i izolaci produktů z reakční aažei.

Podstatou vynálezu je způsob přípravy eteraid-3-yl 3'-karboxyprapanoátů obecného vzorce I hooc-ch₂-ch₂-coo-r (I), kde R je zbytek eteraldního alkoholu e hydraxyakuplnou v poloze 3, typu cholesterolu, ostřenu, dlgltoxlgenlnu nebo 3-hydraxyandroetenu, pregnanu nebo cholanu, ze eteraid-3-yl 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxo-butyrátu obecného vzorce II

Ol^C-CHj-O-CO-CHj-CHj-COOH (II), kde R mé výěe uvedený význam, v organickém rozpouštědla, a výhodou v tetrahydrofuranu, v·, směsi e kyselinou octovou, a vodou v poměru ,0:i0 ož 2,5:1,9 až 0,5 reakcí a práškovým zinkem, přidávaným po částech až do «reagování výchozí látky sa teploty ledová lásnž po dobu 2 až 7 hodin.

Bále jsou uvedeny příklady způsobu přípravy dle vynálezu.

Příklad,

Cholesterv3-yl 4-(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxo-butyrát (950 mg, 1,4 amol) byl amíaen ; s tetrahydrofuranem (2,5 ml), kyselinou octovou ledovou (10 ml) a vodou (2 ml) a ea*· hýla míchána za teploty ledová lázně. Po částech byl ke směsi přidáván práškový sinok (vždy po 30 min po 100 mg) a směs byla atéle míchána sa chlazení ledem (lázeň) po dobu 2 h. Potom hýla směs sfiltrováne e filtrát odpařen a koodpařen a toluenem a ethanolem (zrněa 5t1, 3x 25 ml). Odparek byl rozpuštěn ve směsi benzen-ethanol e sfiltraván e aktivním uhlím, opžt odpařen a chromatografován na koloně sillkagelu (50 g) etherem. Etherové eluáty byly odpařeny ka krystalizaci a ke směsi byl přidán petrolether. Krystaly byly odfiltravány*a omyty směsí ether-petrolether. Bylo získáno 350 mg (46 E) cholesterylheaisukcinátu, krystalizaci matečných louhů bylo získáno dalších 150 mg (20 E) látky. Celkem bylo získáno 500 mg (66 E) .

choleeterylhemieukcinátu o t.t. 164 až 167 °Ο,[οί5 ρ²®=-44,6° (c=0,33j chloroform), ifi spektrum /chloroform): 3 400 až 2 400 cm“¹ (COOH), 1 .727 a 1 176 cm“’ (COOR); ’η-NMR spektru· (deuterloehloroform a hexedeuteriodiaethyleulfoxidem/teramethylsilan/TMS):

5,40 a <1H, C₍₆₎-H, W=l3 Ha), 4,50 m (iH, C₍₃)-H, »=40), 2,50 a (4H, OCCHgCHgCO), 2,22 d (2H, C₍₇₎-H, J«8 Ba), 0,9β a (3H, 0_(ί9)-Η), 0,92 d (3H, C(₂₁)-H, J=5,5 Hz), 0,80 d (6H,

C¢26)® * ®(27)®· J—5 Hz), 0,63 a (3H, C^gj—H). Pro ^^ι^50θ4 (486,7) vypočteno:

76,50 « C, 10,35 » H; nalezeno: 76,59 » C, 10,68 % H.

Příklad 2

9-hydroxy-21-norehol-5-on-24-20-olid 3- £<-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxo-butyrát] /260 mg, 0,4 mmol/ byl smísen a tetrahydrofuranem (8 ml), kyselinou octovou (8 ml), vodou (1,5 ml) a práškovým zinkem (100 mg) a srnče byla za teploty ledové lázně míchána 3 h. Běhei táto doby byl v půlhodinových intervalech přidáván další práškový zinek (5x 100 mg). Potom byle srnče efiltrováne a odpařena. Odparek byl roztřepán mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou (5 %) (400 ml) a dichlormethen (50 ml). Vodná fáze byla vytřepána delším dichlormethi nem (2x 50 ml) a spojená organická extrakty vodou (1x 100 nl).

Organická fáze byla potom odpařena na nalý objen a k syrupovitámu odparku byl přidán ether. Bylo získáno ,50 ng (82 ·) krystalického 34-hydroxy-21-norchol-5-en-24-20-olid 3- f 3-kerboxypropenoátuJ o t.t. 223 až 226 °C. IČ spektrum (chloroform): 3 400 ež 2 450 cm’ (COOH), 1 731, 1 ,71 cm^-1 (COOR), 1 65l cm’ (C=C), , 795, 1 755, 1 638 cm^-’ (butenolld); 'h-MHR spektrum (deuterlochloroform/HS): 7,50 dd (1H, ^c(22)^—J20 22^=1,5 ^22 23*6)’ 8,1® dd (1H, C^g^nH, Jgp 23*^2>θ *^22 23⁼^^’ ^»35 bd (,H, C^gj-H, J^x4,5),

4,93 bd (1H, C₍₃₀₎-H, J«9), 2,60 β (4H, OC-CHgCHg-ci), 2,32 bd (2H, C₍₇)-H, J=7,5),

1,04 a 0,86 2 · (2x 3H, angulární methyly). Pro ^C27^H36°6 (456,6) vypočteno: 71,03 % C,

7,95 % H; nalezeno: 71,32 % C, 7,90 S H.

Příklad 3 latron-3-yl (4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxo-butyrát (286 ag, 0,5 mmol) byl smísen e tetrahydrofuranem <10 ml), kyselinou octovou ledovou (3,6 ml), vodou (0,7 ml) a zinkovým prachem (100 mg), sa teploty ledová lázně s míchání po dobu 4 hodin. Během táto doby byl ke smčsl v půlhodinových intervalech přidán dalěí zinkový prach (7x 100 mg). Po afiltx váni byla reakční aaěz odpařena. Odparek byl odpařen s toluenem a ethanolem (1:1, 3x 20 ml a odparek aměsl byl ehromatografován na koloně silikagelu (50 g) dichlormathanam (400 ml) a etherem (250 ml).

Z etherového eluátu bylo získáno po krystalizací z etheru 170 mg (92 %) eetronu hemi< cionátu. T.t.«221 až 222,5 °C| IČ spektrum (chloroform): 1 6,0, 1 684 cm¹ (aromatická já< ro), 3 400 až 2 400, 1 7l8 cm’ (COOH), 1 733, 1 155 cm¹ (COOH), 1 750 cm¹ (C=0 ne pěti· členném kmihu); ’η-WR spektrum (tetrachlor a hexadeuteriomethylsulfoxidem/THS): 7,40 až 6,30 m (3H, aromatická protony), 2,62 s (4H, OC-CHgCHg-CO), 0,83 s <3H, C_(l8j-H. Pro ^C22®26°5 (370,5) vypočteno: 71,35 » C, 7,07 % H; nalezeno: 71,31 * C, 7,21 » H.

Příklad 4

Digitoxigenin-3-yl 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxo-butyrát (750 mg, 1,24 mmol) byl f anisen e tetrabydrofuranam (10 ml), kyselinou octovou ledovou (2,5 ml), vodou (0,5 ml) a zinkovým prachem í100 ag) a aměe byla ca teploty ledová lázně míchána 5 h. Během táto doby byl ke snětí přidáván dalěí zinkový prach, v půlhodinových intervalech (9x 70 mg).

» Reakční aměa byla efiltrováne a filtrát odpařen doauchs. Odparek byl potom roztřepán mezi \ vodu (300 ml) n dichlormethen (100 ml). Vodná vrstva byla vytřepána dlchlormethanem (2x 1'

100 ml) a etherem (1x 100 ml).

.4

Spojené organické extrakty byly vyauéeny sírane· sodný· a odpařeny. Odparek byl chromatogrefován na koloně silikagelu (50 g) snětí ehloroform-ether 5:3 * potom emésí chloroform-methanol 10:1 až 5:1. Bylo zítkáno po filtraci e aktivní· uhlí· a krystalizací z etheru 400 mg (68 %) digitoxigeninhenisukcinátu o t.t. 228 až 231 °C -1,,7° (c«0,8, ethmnol); IČ spektru· (chloroform): 3 400 až 2 500 cm^-’, 1 715 sh e^^-' (COOH), 3 610 ca^-’ (OH),

735 cm^-’ (COOH), , 780, i 743 ca~J (butenolid); ’η-NMR spektrum (deuteriochlorofora s hexadeuteriodimethylzulfoxidea/TMS): 5,88 m (1K, ^C(₂₂)“^H, *”9), 5,36 až 4,80 · (3H,

C(₃)-H + C₍₂₁₎-H), 2,57 m (4H, 0C-CH₂CH₂-C0, W=20), 0,98 m 0,88 2 (2x 3H, engulární methyly). Pro C₂₇H₃₈O₇ (474,6) vypoěteno: 68,33 * C, 8,07 » Η; nalezeno: 67,94 « C, 8,16 » Η. I

Příklad 5 *

(E)-21-methoxykarbonyl-3 A-hydroxy-pregna-5,20-dien 3- fí-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxobutyrátj (175 mg, 0,29 mmol) byl amíeen s tetrehydrofuranem (5 ml), kyselinou octovou ledovou (5 ml), vodou (0,5 ml) a zinkovým prachem (50 mg) a směs byla za teploty ledová lázně míchána 7 hodin. Po sfiltrování byl roztok odpařen a odparek vlit do vody (150 ml), která byla vytřepána dichlormethanem (4x 50 ml). Spojená dichlormethanová extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny, vysugeny v exikátoru za tlaku 133 Pa nad oxidem fosforečným.

Látka byla potom krystalována ze směsi dichlornethan-ether-pstrolether. Bylo získáno 73 mg (53 %) (E)-21-methoxykarbonyl-3/8-hydroxypregna-5,20-dien 3-[3-karboxypropanoátuJ o t.t. ,71 až ,73 °C,[X]y=-,8,4° (c=0,33; ethanol); JČ spektru· (chloroform): 1 715,

650, , 435. 1 172 cm^-’ (C=C-COO), 985 cm^-1 (C=C), 3 500 až 2 400 cm^-1 (COOH), 1 735 eh ca^-’ (COO)j ’η-HMR spektrum (deuterioehloroform/THS): 7,0, a (1H, ^c(2o)^_H» J,7 2o^x7,5,

J_2O,₂₂=16,5), 5,82 d (1H, C₍₂₂₎-H, J_{20 22}=,7), 5,41 a OH, C₍₆₎-H, W»21),’4,67 a OH,

C₍₃j-H, W=40), 3,72 e (3H, COOCHj), 2,Ž4 β <4H, CO-CH₂CH₂-CO), 2,31 bd (2H, C₍₇₎-H, J’8),

1,02 a 0,66 2 s (2x 3H, angulámí methyly). Pro C^H-jgOg (458,6) vypočteno: 70,72 * C,

8,35 % H; nelezeno: 70,70 % C, 8,47 % H.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy steroid-3-yl 3'-karboxypropanoátu obecného vzorce I i

   HOOC-CH₂-CH₂-COO-R (I), kde R je zbytek eteroidního alkoholu e hydroxyekupinou v poloze 3 typu cholesterolu, eetronu, digitoxlgeninu nebo 3-hydroxyandroetenu, pregnanu nebo oholenu, vyznačený tím, že eterold-3-yl 4-(2,2,2-trlchlorethoxy)-4-oxo-butyrát obecného vzorce II ci₃c-ch₂-o-co-ch₂-ch₂-coo-r (II), kde R má výěe uvedený význam, v organickém .rezpmučtčdle, a výhodou v tetrmhydrofuranu, ve směsi 8 kyselinou octovou a vodou v poměru 10»,0 až 2,5:1,9 až 0,5, ea nechá reagovat s práškovým zinkem, přidávaným po částech až ďo zreagovánl výchozí látky za teploty ledová lázně po dobu 2 ež 7 hodin.