CS232301B1 - ) Způsob výroby β-substltuovanýcb N-/Í5R, 8S, 10Ř)-8-ergolinyl/-N',N'-diethy!«nočov(n - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 6-substituovaných N-/(5R,8S,,0H)-8-ergolinyl/-N ,N - -dlethylnoCovlh obecného vzorce I ve které· R značí alkylový zbytek se 2 až 4 atoey uhlíku nebo allylakuplnu. Způsob výroby spočívá v daaethylaci N-/(5R,8S,108)- 6-aathyl-8-ergollnyl/-N ,N -dlethyl·očoviny působeni· broakyanu, v redukční· odSttpenl kyanskuplny se vzniklého 6-kyanderlvétu 9· a velkylaci 6-norderlvátu vnodnýai alkyl-, resp. ellylhelogenldy. Redukční odSttpenl nitrllové skupiny se provádí hydrogenolyticky nebo redukční dekyanižací sa užití systáau draallk-hexaaethylfoafortrlanld

Description

10Ř)-8-ergolinyl/-N',N'-diethy!«nočov(n

Vynález se týká způsobu výroby 6-substituovaných N-/(5R,8S,,0H)-8-ergolinyl/-N ,N -dlethylnoCovlh obecného vzorce I

ve které· R značí alkylový zbytek se 2 až 4 atoey uhlíku nebo allylakuplnu. Způsob výroby spočívá v daaethylaci N-/(5R,8S,108)6-aathyl-8-ergollnyl/-N ,N -dlethyl·očoviny působeni· broakyanu, v redukční· odSttpenl kyanskuplny se vzniklého 6-kyanderlvétu

9· a velkylaci 6-norderlvátu vnodnýai alkyl-, resp. ellylhelogenldy. Redukční odSttpenl nitrllové skupiny se provádí hydrogenolyticky nebo redukční dekyanižací sa užití systáau draallk-hexaaethylfoafortrlanld.

Vynález se týká způsobu výroby -dlethyl·očovin obecného vzorce I,

6-substituovaných N-/(5R,8S, 10S)-8-ergolinyl/-N',N'

(I) ve která· R značí alkylový zbytek s 2 až 4 vykazují velni výrazný inhihiční účinek na stony uhlíku nebo allylovou skupinu látek, která sekreci adenohypofyzárního prolektlnu.

Tyto' látky, která jsou znéná, lze připravovat obecným postupem užívaným pro přípravu substituovaných močovin, spočívajícím v převedení příslučnáho hydraztdu kyseliny přes azid v isokyanát, který v posledním stupni reaguje 8 dlethylemlnem. Výchozí hydrszldy D-6-nor-6-substltuovaných-9,10-dihydroisolysergovýeh-X kyselin je možná připravit například podle ča. autorského osvědčení č. 206 142. Zmíněná postupy jsou věak značně pracná a nevýhodná pro přípravu látek ve větších množstvích.

Bylo nalezeno, že látky obecného vzorce I lze snadno a ekonomicky výhodně připravovat způsobem podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se N-/(5R,8S,10R)-6-methyl-8-ergolinyl/-N',N'-diethylmečovlne vzorce XI

(II) nejprve demethyluje reakcí s bromkyanem, získaná N-/(5R,8S,10R)-6-kyan-8-ergoltnyl/-N',N'-dlethylmočovine vzorce III

(III) se redukčně dekyanlzuje na N-/(5R,8S, 10R)-8-ergolinyl/-N^,,M*-diethyliBočovinu vzorce IV,

která se alkyluje sloučeninami obecného vzorce V,

R - X (V) ve kterém R je totéž co ve vzorci I a X je atom chloru, bromu nebo jodu nebo zbytek esterově vázaná kyseliny sírová nebo sulfonová.

Při provedení způsobu podle vynálezu se v prvním stupni deaethylece látky vzorce II provádí nejlépe působeni· 1 až 3 molekvivelentů taromkyanu, e výhodou 2 molekvivelentů, v prostředí netečného rozpouštědla, například chlorovaného uhlovodíku > I ai 2 atomy uhlíku, a výhodou dlchlormethanu, za teplot od 15 až 25 °C až k teplotě varu reakční směsi.

Jsou rovněž použitelné i jiné rozpouštědla, například chloroform, dlchlorethan nebo tetrachlorethan. Po ukončení reakce se reakční směs vyextrahuje vodný· roztokem organické nebo anorganické kyseliny, výhodně roztokem kyseliny vinné nebo chlorovodíkové, oddělené organické fáze se odpaří do sucha a získaná surová látka vzorce HI se přečistí sloupcovou chrometografií a krystallzací.

Redukční dekyantzace sloučeniny vzoree III se nejlépe provádí hydrogenolýzou v prostředí netečného organického rozpouštědla, s výhodou dtmethylformamtdu, v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru, při teplotě 15 až 25 °G. Delší vhodnou alternativu představuje působení sodíku nebo draslíku v prostředí hexamethylfosfortrtamldu, při teplotách od 0 °C do 50 °C. Další možností je redukce zinkea v kyselině octové nebo alkalickými kovy v polárním prostředí.

Získané látka vzorce IV mé bézické vlastnosti a lze jl dobře izolovat ve formě solí; čisté látka se získá bu3 chrometografií na vhodném edsorbentu, například na silikagelu, nebo krystallzací.

Alkylaci sloučeniny vzorce IV na* sloučeninu vzorce I lze provádět působením 1 až 5 molekvivelentů sloučeniny obecného vzorce V v prostředí netečného organického rozpouštědle, s výhodou v dlmethylformamidu, v přítomnosti látky vážící odštěpovanou kyselinu, s výhodou uhličitanu draselného nebo triethylamínu. Jako alkylačni činidla, tj. sloučeniny obecného vzorce V, jsou vhodné zejména alkylbromidy, elkyljodidy a allylbromld. Jako prostředí jsou použitelné též dlmethylsulfoxid nebo hexamethylfosfortriaold. Reakční teplot® ee může pohybovat od teploty 15 ež 25 °C ež do teploty varu reakční směsi. Získané surové produkty obecného vzoree I se čistí krystallzací nebo sloupcovou chrooatografií na vhodném edsorbentu.

Výchozí látka vzoree II je známé; je popsána včetně způsobu výroby v čs. autorských osvědčeních č. 152 153 a 156 178. Meziprodukty vzoree ΙΠ a IV jsou nové látky, avšak bez významné účinnosti.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedeni, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Údaje teplot jsou uvedeny ve stupních Celsie a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.

Příklad 1

N-/(5R,8S,tOR)-6-kyβη-8-ergollnyl/-Η',N' ~ dle thylmočovlna

K roztoku 6,8 g (0,02 mol) N-/(5R,8S, 10R)-6-methyl-8-ergollnyl/-N',N'-diethylmočovlny v 500 ml dlchlormethanu se přidá 4,25 g (0,04 mol) broakyanu a reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Roztok se promyje stejným objemem 1% kyseliny vinné, organické vrstva se po vysušení síranem sodným zahustí do sucha a surový produkt se přečistí sloupcovou chrometografií na silikagelu ze užití chloroformu jako elučního činidla. Spojením jednotných čelních frakcí a jejich krystallzací ze směsi chloroformu s ethanolem (1 : 1) se získá látka o t. t. 278 až 280°; /q/^° + (c = 0,075, pyridin).

Příklad 2

N-/ (5R.8S, 10R)-8-ergolinyl/-N^z,R'-diethylaočovine

a) Hydrogenclytický postup

K roztoku 3,51 g (0,01 mol) N-/(5R,8S,10R)-6-kyen-8-ergolinyl/-N',Ν'-diethylmočoviny v 30 ml dimethylformamidu se přidá 1,0 g Raneyova niklu β reakční směs se beztlakově hydrogenuje při teplotě 20 ař'25° po dobu 24 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 60 ml směsi methylenchloridu s methanolem (5:1) s vzniklý roztok se vyextrahuje opakovaně 20 ml 2N kyseliny vinná; vodná podíly se spojí β sraženina vyloučená po elkelizaci amoniakem se vyjme do směsi chloroformu s ,0 % ethanolu. Po zahuětěni organických podílů se surový produkt přečistí chromátograflí na sloupci silikagelu za užití směsi chloroformu s 10 % ethanolu. Spojené jednotné frakce se po zahuštění překrystali zují z ethanolu a získá se látke o t. t. 114 až 116°;/«/²® = +67,4° (c = 0,5, pyridin).

b) Redukční dekyanizace

K roztoku 3,51 g (0,01 mol) N-/(5R,8S, 10R)-6-kyan-8-ergolinyl/-N*,M'-dlethylmočoviny ve 100 ml bezvodého hexamethylřosfortriamidu se pod dusíkovou etmosfárou vnese po částech 3,9 g (0,1 mol) draslíku a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.

Po nalití reakční směsi do vody se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje vodou a po vysuěení překry sta li zuje z ethanolu. Získá se látka o t. t. 114 až lló⁰;/»/^ = +67,4° (c = 0,5, pyridin).

Příklad 3

N-/(5R,8S,10R)-6-ethyl-8-eřgolinyl/-N',N'-diethylmo6ovina

K roztoku 0,33 g (1 mmol) H-/(5R,8S,10R)-8-ergollnyl/-N',Ν'-diethylmočoviny v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,63 g (6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,32 g (3 mmol) ethylbromidu a reakční směs ee zahřívá za míchání na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Po odpaření těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se surový produkt rozmíchá ve vodě a vyloučené sraženina se po odfiltrování, promyti a vysušení přečistí sloupcovou chrométograflí na šili kagelu, za užití chloroformu jako elučního činidla. Spojená jednotné frekce se překrystelizují z ethanolu a získá se látka o t. t. 197 až 198°; / a = +24,9° (c = 0,25, pyridin).

Analogickým postupem byly připraveny rovněž:

N-/(5R,8S,10R)-6-propyl-8-ergolinyl/-N',N'-diethylaočovina, t. t. 100 ež 105° (methanoD./^/go = +35,2° (e = 0,25, pyridin);

N-/(5R,8S, 10R)-6-butyl-8-ergolinyl/-N',N'-diethylmočovina, t. t. 95 až 98° (ethenol), /«/₂0 “ ⁺37,4° (c = 0,25, pyridin);

N-/(5R,8S,10R)-6-allyl-8-ergolinyl/-N',N'-dlethylmočovina, t. t. 155 až 158° (ethenol), Μ/gO ^{a +23)8}° ^{(c =} °’²⁵’ py^riai,tt)·

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (5)

1. Způsob výroby 6-substituovaných N-/(58,8S,10R)-8-ergolinyl/-N',N'-dlethylmočovin obecného vzorce I,

NH CO N (02^5)2 ve které· R značí alkylevý zbytek s 2 až 4 atomy uhlíku nebo ellylovou skupinu, vyznačující se tím, že se N-/(5R,8S,10R)-6-methyl-8-ergolinyl/-N',N'-dlethylaočovína vzorce II (II) deaethyluje reakcí s hrorakyanem za vzniku N-/(5R,8S,1OR)-6-kyan-8-ergolinyl/-N',N'-diethyl-

močoviny vzorce III, „nhcon(c₂h₅)₂ Á^N-CN LÁ íT HN— 11

která se redukčně dekyanlzuje na N-/(5R,8S,10R)-8-ergollnyl/-N Í,K'-dlethylmočovinu vzorce IV, ,NHCON(C2H₅Í2 které se alkyluje sloučeninami obecného vzorce V,

R - X (V) ve kterém S je totéž co ve vzorci I a X je atom chloru, bromu nebo jodu nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové nebo sulfonové.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace látky vzorce II provádí působením 1 až 3 molekviValentů bromkyanu, s výhodou 2 molekvivalentů, v prostředí netečného rozpouštědla, například chlorovaného uhlovodíku s 1 ež 2 atomy uhlíku, s výhodou diehlormethenu, za teplot od 15 až 25° až k teplotě věru reakční směsi.

23230)

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, ie se redukční dekyanizace sloučeniny vzorce III provádí hydrogenolýzou v prostředí netečného organického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu, v přítomnosti Reneyova niklu jako katalyzátoru, při teplotě 15 až 25 °C.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se redukční dekyanizace sloučeniny vzorce III provádí působením sodíku nebo draslíku, v prostředí hexamethylfosfortriamidu, při teplotách od 0 °C do 50 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se alkylace sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce I provádí působením 1 až 5 molekviValentů sloučeniny obecného vzorce V, v prostředí netečného organického rozpouštědla, s výhodou v dimethylformamidu, v přítomnosti látky vážící odštěpovanou kyselinu, s výhodou uhličitanu draselného.