CS229917B2 - Production method of 11-hydroxy-13-oxaprostaglandine derivative - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby derivátů ll-hydroxy-13-oxaprostaglandinu

Vynález se týká způsobu výroby derivátů prostaglandinu níže uvedeného obecného vzorce I, jejichž struktura je odvozena od kyseliny prostanové strukturního vzorce

který lze podle běžných zvyklostí psát rovněž následujícím způsobem:

(t) ve kterém

Novými deriváty prostaglandinů podle vynálezu jsou substituované ll-hydroxy-13-oxaprostaglandiny obecného vzorce I

X značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

X^I značí atom vodíku, nebo

X а X¹ společně s atomem uhlíku, na který jsou váhány, tvoří kaťbonylovou skupinu, a v denních dávkách . v · rozmezí od 0,1 ·do 40 miligramů na kilogram orální · podávání a v rozmezí od 0,3 do 120 . mg při aerosolové aplikaci.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce . I lze získávat z nových derivátů cyklopentenu obecného vzorce Ha

Z .značí· . a.tom vodíku nebo hydroxylovou skupinu.

Vynález se rovněž · týká · způsobu výroby farmaceuticky vhodných solí sloučenin . obecného· vzorce I, například solí vzniklých působením hydroxidů alkalických kovů, .. například hydroxidu sodného, na sloučeniny obecného vzorce I.

V uplynulých asi patnácti letech představovaly prostaglandiny intenzívně zkoumané a obměňované výzkumné pole. Chemické práce vykonané v tomto oboru vyústily . . v totální syntézu četných prostaglandinů a jejich analogů.

Od té doby, co byly objeveny tromboxan (TXAa) a prostacyklin (PGIzj, s fyziologickými vlastnostmi navzájem opačnými, bylo věnováno značné množství výzkumné činnosti tomuto typu sloučenin. Obě látky jsou v živých .organismech biosyntetizovány z kyseliny arachidonové · přes příslušný endoperoxid (PGH2). Tromboxany jsou tvořeny v lidských krevních destičkách . a indukují . agregaci těchto · deštíček, zatímco prostacyklin, který jé uvolňován z cévních stěn, ·inhibuje uvedenou agregaci. Tak teoreticky tyto dvě sloučeniny regulují navzájem svou tvorbu .a zhoršení nebo porušení tohoto procesu regulace způsobuje porušení TXA2-PGI2 .. rovnováhy, což v zápětí vede ke kardiovaskulárním onemocněním, jako k trombózám, infarktům a podobným.

Deriváty kyseliny · proštanové mající heteroatom v poloze 13 molekuly a vykazující inhibiční účinek na agregaci krevních destiček byly již popsány · ve zveřejněné britské patentové přihlášce č. 2 028 305 A a v časopisu · J. Med. Chem. 22, číslo 11, str. 1402 až 1408,(1979). . ,

Sloučeniny podle zveřejněné britské patentové přihlášky č. 2 028 805 · A obsahují jako heteroatom atom dusíku, zatímco sloučeniny podle časopisu J.Med.. Chepi, · mají jako heteroatom atom · kyslíku a · můstek ze dvou atomů dusíku umístěný mezi polohou, 9 a 11, a jedná se tedy ' · o · · 9,11-mzoderiváty.

Autoři vynálezu nyní ' · .nalezli, že . nová · série derivátů kyseliny proštanové, zejména derivátů kyseliny 11-hydroxyprostanové, ve kterých atom uhlíku v poloze 13 jest nahrazen atomem kyslíku, vykazuje · .farmakologické vlastnosti obecně ·· nacházené v prostaglandinové·· · řadě, zvláště pak inhibiční účinek na . agregaci krevních destiček a/nebo bronchodilatačrií účinnost.

Se zřetelem na uvedené farmakologické vlastnosti lze obecného vzorce I terapeuticky používat při léčení patologických stavů, které postihují dýchací systém, hlavně při léčení astmatu. Dále lze sloučenin podle vynálezu používat jako antitrombotických látek . a při léčení a prevenci kardiovaskulárních nemocí nebo . patologických . . stavů jako . infarktu myokardu.

Pro humánní terapii lze používat sloučenin vyráběných . způsobem podle vynálezu

f//áJ ve kterém

R značí chránící skupinu · · hydroxylové skupiny vzorce —CH2R1, _ve kterém R¹ značí arylový nebo aralkylový zbytek,

B značí skupinu vzorce

O ?

II —CH nebo _; ζθ~Λ

-CH ' > ......

a

A má .následující význam:

— když B značí skupinu . O .

' .· и·: · .·:

—CH

A představuje skupinu \

CH2 nebo \ /$“Ί — když B značí skupinu vzorce

A představuje skupinu . vzorce \ _xs_J x^c-_sJ

substituovaný v jádře methylovou skupinou,

D‘ značí skupinu

nebo nebo

Ve významu shora uvedeného substituentu R¹ může arylový zbytek s výhodou značit fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, a aralkylový zbytek může představovat například benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou v aromatické části methylovou skupinou.

Jako substituentu R lze s výhodou používat benzylové skupiny.

Výhodnými sloučeniny zahrnutými v rozsahu obecného vzorce Ia jsou jmenovitě následující látky:

2-f ormyl-4 (R) -benzyloxy-2-cyklopetenonethyíendithioacetal, označovaný v dalším popisu jako „Synthon A“,

2-f ormylpropylenacetal-4 (R) -benzyloxy-2-cyklopentenonethylendithioacetal, označovaný v dalším jako „Synthon B“, 2-formylpropylenace tal-4 (R)-benzyloxy-2-cyklopentenon, označovaný v dalším jako „Synthon C“,

2-formylpropylenacetal-4 (R) -benzyloxy-2-cykíopentanol, označovaný dále jako „Synthon D“,

1-formyl-3 (R)-benzyloxy-l-cyklopenten, označovaný dále jako „Synthon E“ a

1-f ormy lpropylenacetal-3 (R) -benzyloxy-1-cyklopentenon, označovaný dále jako „Synthon F“.

přičemž R má shora uvedený význam a

Z‘ značí atom vodíku nebo skupinu vzorce —OR, ve kterém R má shora uvedený význam, hydrogenolyzuje v přítomnosti platiny na aktivním uhlí nebo paládia na aktivním uhlí, při teplotě místnosti a v prostředí kyseliny octové a ethanolu, na žádané 11-hydroxy-13-oxaprostaglandiny ve formě volných kyselin obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu а X¹ a Z mají shora uvedený význam, popřípadě na (6-karboxyhexy 1) -3 (R) -hepty 1oxyderivát obecného vzorce

Výroba derivátu cyklopentenu obecného vzorce Ila je popisována a chráněna patentem č. 229 926.

Podstata způsobu výroby shora uvedených derivátů ll-hydroxy-13-oxaprostaglandinu bbecného vzorce I podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

COOH (III ve kterém

Z má shora uvedený význam, který se zbaví thioacetalové chránící skupiny působením chloridu rtuťnatého v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou acetonu, a v přítomnosti etherátu fluoridu boritého a získá se žádaný ll-hydroxy-13-oxaprostaglandin ve formě volné kyseliny obecného vzorce I, ve kterém X а X¹ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, značí karbonylovou skupinu a Z má shora uvedený význam, a takto získaná volná kyselina se popřípadě uvede dále do styku s příslušným hydroxidem alkalického kovu za vzniku jejich farmaceuticky vhodných solí s alkalickým kovem.

Synthon В nebo synthon F se nejprve uve.de do reakce s hydridem boritým v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od 0°C do teploty místnosti a získaný boran se oxiduje peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti a získá se derivát cyklopentanu obecného vzorce III ve kterém

R značí chránící skupinu hydroxylové skupiny vzorce — CHzR¹, ve kterém R¹ představuje fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, nebo benzyl, popřípadě

(lil)

ve kterém

D značí skupinu vzorce

nebo \

CH2 /

a R¹ má shora uvedený význam.

Na takto získanou sloučeninu obecného vzorce III se pak aplikují různé postupy, v závislosti na struktuře požadovaných 13-oxaprostaglandinů obecného vzorce I.

1. Syntéza sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X а X¹ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány značí karbonylovou skupinu a Z značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu

a) Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém D značí skupinu vzorce

se uvede do reakce v přítomnosti hydridu sodného, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, s derivátem 1-halogen-n-heptanu obecného vzorce IV ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam.

b] Shora uvedená sloučenina vzorce V se zhydrolyzuje v přítomnosti kyseliny trifluoroctové v chloroformu nebo kyseliny chlorovodíkové v acetonu nebo kyseliny chlorovodíkové ve směsi bezvodého chloroformu s isopropylalkoholem v inertní atmosféře a získá se 2(S)-formyl-3[R]-heptyloxyderivát obecného vzorce VI

ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam.

c] Sloučenina obecného vzorce VI se uvede za podmínek Wittigovy reakce, v inertatmosféře, do reakce s dianiontem (5-karboxypentyl)trifenylfosfoniumbromidu, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném bezvodém rozpouštědle, například v ethyletheru, a získá se 2(S)-[6-karboxy-l-hexenyl) -3 (R)-heptyloxyderivát obecného vzorce VII /СН^ ^СН_Д CHj

Ha-t CH CH_Z CH_Z l'

HV) ve kterém

R-H,CO

^(CHJ^COOh (Vid ve kterém

Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu a

Z‘ značí atom vodíku nebo chráněnou hydroxylovou skupinu vzorce —OR, ve kterém, R má shora uvedený význam, a získá se 2 [ S) -f ormylpr opylenacetal-3( R)-heptyloxyderivát obecného vzorce V

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam.

d) Chránící skupiny hydroxylových skupin ve sloučenině obecného vzorce VII se odstraní hydrogenolýzou v přítomnosti platiny na aktivním uhlí nebo paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném prostředí, například ve směsi kyseliny octové s ethanolem, a získá se 2(S)-(6-karboxyhexyl)-3(R)-heptyloxyderivát obecného vzorce VIII

ve kterém

Z má stejný význam jak bylo uvedeno výše u obecného vzorce I.

e) Thioacetalová chránicí skupina ve sloučenině obecného vzorce VIII se odstraní působením chloridu rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu, v přítomnosti etherátu fluoridu boritého a získá se 2'(S) - (6-karboxyhexyl) - 3 (R) -heptyloxyderivát obecného vzorce

Z má shora uvedený význam, a který je žádaným 13-oxaprostaglandinem obecného vzorce I.

2. Syntéza sloučenin obecného vzorce I, ve kterém oba substituenty X а X¹ značí atomy vodíku a Z značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu

a] Sloučenina obecného vzorce III se uvede do reakce s derivátem n-halogenheptanu způsobem popsaným výše v oddílu la) a získá se aa) v případě, že D značí skupinu \

CH₂ / derivát 2 (R) -heptyloxycyklopentanu obecného vzorce IX

ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam a ab) v případě, že D značí skupinu vzorce

získá se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce V, která po desulfuraci Raneyovým niklem, pri teplotě varu reakční směsi, poskytne směs neizolovaných produktů obecných vzorců

ve kterých

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam; tato směs se dále hydrogenuje při atmosférickém tlaku v přítomnosti Adamsova platinového katalyzátoru (kysličník platičitý připravený z kyseliny chloroplatičité) a získá se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IX.

b) Hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IX v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny trifluorostové nebo kyseliny mravenčí, se získá 2(R)-heptyloxyderivát obecného vzorce X (Rj-heptyloxycyklopentanu obecného vzorce XII

ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam.

c) Posléze uvedená sloučenina obecného vzorce X se uvede za podmínek Wittigovy reakce, v Inertní atmosféře, do reakce s dianiontem (5-karboxypentyl) trifenylfosfoniumbromidu, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném bezvodém rozpouštědle, například v ethyletheru nebo dimethylsulfoxidu, a získá se l(S)-(6-karboxy-l-hexenyl)-2(R)-heptylOxyderivát obecného vzorce XI ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam, jako výchozích látek. Zmíněné sloučeniny ke připravovat následujícími postupy:

Buď se

a) Sloučenina obecného vzorca III, ve kterém D značí skupinu vzorce

ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam.

d) Skupiny chránicí hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XI se odstraní hydrogenolýzou v přítomnosti platiny na aktivním uhlí nebo paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném prostředí, například ve směsi kyseliny octové s ethanolem, a získá se l(S]-(6-karboxyhexyl)-2(Rj-heptyloxyderivát obecného vzorce uvede do reakce s n-halogenpentanem způsobem popsaným výše v oddílu la) a získá se sloučenina obecného vzorce V;

b) ze sloučeniny obecného vzorca V se odstraní thioacetalová chránicí skupina působením chloridu rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonu, a v přítomnosti etherátu fluoridu boritého a získá se l-oxo-3(R)-heptyloxyderivát obecného vzorce XIII

ve kterém

2‘ a R¹ mají shora uvedený význam;

c) redukcí ketonické funkce v posléze uvedeně sloučenině za použití tri-sek.butylborohydridu lithného jako redukčního činidla se získá derivát 3(R)-heptyloxycyklopentanolu obecného vzorce XIV

Z má stejný význam jak bylo uvedeno výše, a který je žádaným 13-oxaprostaglandinem obecného vzorce I.

он

3. Syntéza sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxylovou skupinu, X¹ značí atom vodíku a Z představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu

Uvedené sloučeniny lze připravit za použití derivátů 2(S)-formylpropylenacetal-3-

(XlV) ve kterém

Z‘ a R¹ mají shora uvedený význam;

d) volná hydroxy-lová skupina v posléze uvedené sloučenině se chrání tím způsobem, . že se sloučenina obecného vzorce XIV uvede do reakce s bromidem vzorce R—Br, ve kterém R má shora uvedený význam a výhodně značí benzylovou skupinu, v přítomnosti hydridu sodného a ve vhodném aprotickém rozpouštědle a získá se derivát 3(R)-heptyloxycyklopentanu, který odpovídá sloučenině obecného vzorce XII

Nebo se

a] chrání volná hydroxylová skupina v synthonu D působením bromidu obecného vzorce R—Br, ve kterém R má shora uvedený význam a výhodně značí benzylovou skupinu, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, například hydridu sodného, výhodně při 0 °C a ve vhodném aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, a získá se derivát 2-formylpropylenacetal-2-cyklopentenu obecného vzorce XV

ve kterém

R1 má shora uvedený význam;

b) sloučenina obecného vzorce XV se uvede do reakce s hydridem boritým způsobem popsaným výše u synthonu B nebo F a získá se derivát 2(S)-formylpropylenacetal-3 (R) -hydroxycyklopentanu obecného vzorce XVI výše v oddílu la) a získá se derivát 2(S)-formylpropylenacetalcyklopentanu, který odpovídá sloučenině obecného vzorce XII.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce XII se poté podrobí následujícím reakcím:

a) Hydrolýzou v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, se získá derivát 2(S)-formylcyklopentanu obecného vzorce XVII

t

IKVII) ve kterém

Z‘ a Ri mají shora uvedený význam.

b) Sloučenina obecného vzorce XVII se uvede za podmínek Wittigovy reakce, v inertní atmosféře, do reakce s dianiontem (5-karboxypentyl) trif enylf osf oniumbromidu, při teplotě místnosti a ve vhodném bezvodém rozpouštědle, například v ethyletheru, a získá se derivát 2(S)-(6-karboxy-l-hexenyljcyklopentanu obecného vzorce XVIII

ve kterém

Z‘ a Ri .mají shora uvedený význam.

XVI ve kterém

c) Chránící skupiny na hydroxylových skupinách ve sloučenině obecného vzorce XVIII se odstraní hydrogenolýzou za použití platiny na aktivním uhlí nebo paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, výhodně při teplotě místnosti a ve vhodném prostředí, například ve směsi kyseliny octové s ethanolem, a získá se 2'(S)-(6-karboxyhexyl)-3(R)-heptyloxyderivát obecného vzorce· XIX

OH ώ„ но' °

COOH

ÍK/X)

Ri má shora uvedený význam;

Z

c) posléze uvedená sloučenina obecného vsorGe XVI se uvede do reakce 5 derivátem n-halogenh-eptanu způsobem popsaným ve kterém

Z značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, ' který je žádaným 13-oxaprostaglandinem obecného vzorce I.

Pokud se týká farmaceuticky vhodných solí heteroprostaglandinů obecného vzorce I, lze je připravovat klasickým způsobem, výhodně - reakcí kyseliny obecného vzorce· I - · s příslušným hydroxidem alkalického kovu, například s hydroxidem sodným.

Pokud -se týká derivátů halogenpentanu obecného vzorce IV, ve kterém Z‘ značí skupinu vzorce —OR, lze je získávat z (S)- ( — )-heptan-l,2-diolu způsobem popsaným K. Mořím v časopisu Arg. Biol. Chem. 40, 1617 (1976). Při tomto postupu se výchozí diol trityluje za vzniku 1-0-trltylderivátu a volná 2-hydroxylová skupina se pak chrání reakcí - s bromidem vzorce R—Br, ve kterém R má shora uvedený význam a výhodně značí benzylovou skupinu; 1-O-Tritylová chrániči skupina -se pak odstraní -a takto vzniklá volná hydroxylová skupina -se substituje za použití obvyklých metod atomem halogenu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve - kterém Z‘ značí shora uvedenou skupinu vzorce —-OR.

Farmakologické - vlastnosti 13-oxaprostaglandinů obecného vzorce I byly hodnoceny následujícími testy:

Bronchodilatační účinnost látek byla stanovována měřením jejich relaxační účinnosti na izolované morčecí průdušnice, u kterých byla předem vyvolána kontrakce působením karbacholu, tj. hydrochloridu karbamoylcholinu. Pro uvedený test byly spirálové proužky průdušnicové tkáně o šířce asi 3 mm vloženy do živného - prostředí a pak bylo kontinuálně zaznamenáváno isometrické napětí uvedených morčecích průdušnicových preparátů. Na každý preparát bylo - aplikováno počáteční napětí 0,08 N. Po - klidové periodě - 60 minut byly vyvolány submaximální -kontrakce přidáním karbacholu do lázně. Když se smršťovací reakce preparátu staly reprodukovatelnými, byla do lázně přidána kyselina - ll(R)-hydroxy-13-oxaprostanová obecného vzorce I, a to buď v době, kdy karbacholem vyvolaná kontrakce byla ve svém maximu, takže se hodnotila relaxační účinnost testované látky, nebo v době, kdy preparát byl úplně relaxován, takže se hodnotil vliv testované kyseliny na základní tonus.

Za uvedených podmínek vyvolávala kyselina ll(R]-hydroxy-13-oxaprostanová mírný pokles základního tonusu moгfiecíh(rtracheálního preparátu. Amplituda poklesu závisela na dávce použitého derivátu kyseliny prostanové.

Dále byl nalezen mírný delaxační účinek kyseliny H(R]-hydiOxy-13-oxaprostanové v koncentracích asi 10 ~5 a 4.10 ⁵ mol na preparáty smrštěné působením karbacholu v koncentraci 8.10“⁸. Bylo rovněž zjištěno, že uvedený relaxační účinek není podobný (3-aaгrnoreceptorovému -stimulačnímu účinku, neboť v přítomnosti 10^_5 propranololu se relaxační účinek testovaných látek v žádném pokusu nezměnil.

Inhibiční účinnost na agregaci krevních destiček byla stanovována in vitro na citrátované lidské plazmě za použití tromblnu jako agregačního činidla.

Agregace destiček byla prováděna po inkubaci frakce krevní plazmy bohaté na destičky po dobu 20 minut při teplotě místnosti v - přítomnosti 5 μΐ roztoku kyseliny 11(R) -hydroxy-13-oxaprosta.nové obecného vzorce I v dimethylsulfoxidu v koncentraci 1 mg/ml. Kontrolní vzorky byly inkubovány podobným způsobem v přítomnosti 5 μΐ dimethylsulfoxidu. Vzorky určené k titraci tromboxanu Ba byly odebrány po 3 minutách agregace za použití 0,4 U/ml tromblnu v - přítomnosti 100 ₍ag/ml indometacinu a 100 ^g/ml imidazolu (100 ,ul na 400 μϊ frakce plazmy bohaté na destičky). Poté byl stanoven tromboxan Bž. V přítomnosti testované látky byl v tomto testu nalazen tromboxan Bž v množství 857 ^g/ml. Tím bylo prokázáno, že v přítomnosti oxaprostaglandinu obecného vzorce I došilo k 77% poklesu tromboxanu B2 a ke 47% inhibici agregace krevních destiček.

Terapeutické prostředky obsahující jako účinnou látku 13-oxaprostaglandiny obecného vzorce I lze vyrábět v kterékoliv formě pro jejich podávání v humánní a veterinární terapii. Pro -usnadnění podávání lze zmíněné přípravky vyrábět ve formě jednotkových dávek vhodných pro zamyšlený způsob aplikace, například ve formě lisovaných tablet pro perlinguální podávání, pilulek, prášků, tobolek, sirupů a emulzí pro orální podávání, suspenzí pro orální nebo aerosolové podávání, čípků pro rektální podávání, nebo ve formě sterilních roztoků nebo -suspenzí pro- parenterální podávání.

Zmíněné terapeutické přípravky lze vyrábět známými pracovními technikami smícháním alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I s vhodným ředidlem nebo exicipientem a pak, je-li třeba, zpracováním získané směsi do žádané aplikační formy. Jakp vhodných ředidel a excipientů lze používat například destilované vody, ethanolu, talku, stearanu hořečnatého, škrobů, cukrů a kakaového másla.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.

Příklad 1

Kyselina 11 (R) -hydroxy-13-oxapr ostanová (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X, X1 a Z značí atomy vodíku)

a) 1 (S) -Formylpropylenac.etal-2 (R) -hy droxy-3(R)-benzyloxycyklopentan [sloučenina obecného vzorce III, ve kterém D značí

0 9 9 17

18 \

CH₂ /

a R¹ značí fenylovou skupinu)

V tříhrdlé baňce se v atmosféře dusíku nébo argonu rozpustí 1,5 g synthonu F ve 20 ml čerstvě předestilovaného tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 - G a přidají se 2 ekvivalenty - M komerčního roztoku hydridu boritého v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát při 0 °C a pak 15 minut při teplotě místnosti a pak se provede oxidace reakčního produktu. Za- tím účelem se nejprve rozloží přebytek diboranu přidáním při 0 °C, po kapkách, 1 ml vody, a pak se ke směsi přidá 1,5 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a 3 ml peroxidu vodíku. Reakční směs se nechá stát 4 hodinv, pak se přidá uhličitan draselný, směs se zředí ethylethersm a etherická fáze se oddekantuje. Etherický roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt poskytne po rozdělení preparativní tenkovrstevnou chromatografií 0,950 g žádaného alkoholu (,eden isomer) a 0,190 g výchozí látky.

Uvedeným způsobem -se získá žádaná sloučenina vzorce III.

Elementární analýza:

Pro C16H22O4 (mol. hmot. 278,348) vypočteno:

69,04 % C, 7,96 % H;

nalezeno:

68,85 % C, 7,94 % II.

Optická otáčivost:

[a]D = + 5° íc = 7,5 mg/ml)

b) 1 (S) -Formylpropylenacetal-2 (R) -hepty loxy-3 (R) -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém Z⁴ značí atom vodíku a R¹ značí fenyl)

Roztok 0,390 g sloučeniny vzorce III získané shora popsaným způsobem v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 °C, v atmosféře dusíku, přidá k 0,600 g olejové -suspenze hydridu sodného. Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přidá 0,7 ml n-jodheptanu a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Za dvě hodiny je reakce skončena. Reakční směs se ochladí na 0 °C, zředí dichlormethanem a přebytek hydridu se opatrně rozloží přidáním methanolu.

Roztok se nalije do ledového nasyceného roztoku chloridu sodného, produkt se vyjme do dichlormethanu, organický podíl ss vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po rozdělení preparativní tenkovrstevnou . chromatografii 0,350 g žádaného etheru.

Uvedeným způsobem -se získá žádaná .sloučenina vzorce IX.

Optická rotace:

[a-D = + 5° (v chloroformu, c = 1 °/o hmot./obj.)

Elementární analýza:

Pro CkH36O4 (mol. hmot. 376,537) vypočteno:

73,26 % C, 9,63 % - H;

nalezeno:

73,18 % C, 9,62 °/o H.

Stejným způsobem se dá připravit 1(SJ-f ormylpropylenacetal-2 (R) - [ 2 (S) -benzyloxyheptyloxy ] -3 (R ] -benzyloxycyklopentan.

Elementární analýza:

Pro C29H42O5 (mol. hmot. 470,650) vypočteno:

74,00 o/o C, 8,99 θ/ο H;

nalezeno:

73,96 % C, 8,95 % H.

c) 1 (S] -Formyl-2 (R) -hepty loxy-3 (R) -benzyloxycyklopentan (sloučenina -obecného vzorce X, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R1 značí fenyl)

V 5 ml bezvodého chloroformu se v atmosféře dusíku rozpustí 0,740 g sloučeniny vzorce IX připravené -shora uvedeným způsobem a k roztoku se přidá 20 ml 80>% kyseliny mravenčí. Průběh reakce -se sleduje tenkovrstevnou chromatografií za použití chloroformu jako vyvíjecí soustavy. Po 24 hodinách se přidá dalších 10 ,ml kyseliny mravenčí a reakční směs se nechá stát pod dusíkem ještě 24 hodin. Roztok se ochladí, přidá -se hydrog-enuhlič-itan -sodný na pH 4 a -směs se nalije do ledové vody - nasycené chloridem sodným. Produkt se vyjme do dichlormethanu, organický podíl se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrální reakce a pak vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují v barevné bance. Získá se 0,630 g žádané sloučeniny vzorce X ve formě čiré olejovité kapaliny.

IČ spektrum:

pás při 1705 cm“1,

Hmotové -spektrum:

M + - = 318.

Stejným způsobem se připraví l(S)-formyl-2 (R) - [ 2 (S) -benzyloxyheptyloxy ] - 3 (R) -benzyloxycyklop-entan;

Hmotové spektrum:

Μ ⁺ · = 424.

d) 1 (S)-(6-karboxy-l-hexenyl )-2 (R )-heptyloxy-3 (R)-benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R¹ značí fenyl)

К 0,940 g hydridu sodného se přidá 19,6 mililitru čerstvě předestilovaného dimeihylsulfoxidu a směs se zahřívá 1 hodinu na 70 °C. Vzniklý roztok methylsulfinylmethidu sodného, který je šedozeleně zbarvený, se přenese do tříhrdlé baňky obsahující 4,48 g (5-karboxypenÍyl)trifenylfosfoniumbromidu a směs, která se ihned zbarví červeně, se ponechá stát v atmosféře argonu jednu hodinu při teplotě místnosti. Poté se к roztoku ylidu pomalu přikape 0,624 g sloučeniny vzorce X získané shora uváděným 'způsobem, rozpuštěné v atmosféře argonu v 19 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se nechá stát asi 8 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije do ledové vody obsahující trochu hydrogenuhličitanu sodného a baňka se vypláchne směsí ethyletheru s petroletherem 1 : 1. Vodný podíl se oddělí, okyselí kyselinou šlavelovou na pH 3 a směs se vytřepe čtyřikrát ethy-letherem. Etherické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaná surová směs se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu s petroletherem v poměru 1: 1 jáko elučního činidla.

Tímto způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce XI ve výtěžku 33 %.

Optická otáčivost:

[w]_D = —45° [v chloroformu, c — 0,35 % hmot./obj.)

Elementární analýza:

Pro C26H40O1 (mol. hmot. 416,600) vypočteno:

74,95 % C, 9,68 % H;

nalezeno:

75,17 °/o C, 9,70 % H.

Hmotové spektrum:

M⁺- = 416.

Stejným postupem lze připravit l(S)-(6-kařboxy-l-hexenyl) -2 (R) - [ 2 (S) -benzyloxyheptyloxy ] -3 (R) -benzyloxycyklopentan.

Elementární analýza:

Pro C32H46O5 (mol. hmot. 510,715) vypočteno:

75,25 % C, 9,07 % H;

nalezeno:

75,19 % C, 9,00 % H.

Hmotové spektrum:

Μ’¹ =-· 510.

e) 11 (R )-Hydroxy-13-oxaprostanová kyselina

Sloučenina vzorce XI připravená shora uvedeným způsobem se rozpustí ve směsi kyseliny octové s ethanolem 1 : 1, přidá se 10% paládium na uhlí a směs se hydrog?nuje v aparatuře podle Parra. Po 48 hodinách se reakční směs zfiltruje přes filtrační papír značky Whatmann a produkt se čistí sloupcovou chromatografíí.

Uvedeným způsobem se získá kyselina 11(R) -hydroxy-13-oxaprostanová ve výtěžku 90 %.

Optická otáčivost:

[tf]_D = 4- 19° (v chloroformu, c = 0,73 %, hmot./obj.)

Elementární analýza:

Pro C19H36O4 (mol. hmot. 328,497) vypočteno:

69,47 % C, 11,04 % H;

nalezeno:

69,54 % C, 10,97 % H.

Hmotové spektrum:

· — 328.

Stejným způsobem lze připravit kyselinu ll(R)-hydroxy-13-oxa-15(S)-hydroxyprostanovou.

Elementární analýza:

Pro C19H36O5 (mol. hmot. 344,492) vypočteno:

66,24 % C, 10,53 % H;

nalezeno:

66,18 % C, 10,60 % H.

Hmotové spektrum:

M ^{+ >} — 344.

Příklad 2

Kyselina ll(R)-hydroxy-13-oxaprostanová

a) 2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-hydroxy-4 (R) -benzyloxy cyklopentanonethylendithioacetal (sloučenina obecného vzorce III, ve kterém D značí skupinu vzorce \ rS—l a R¹ značí fenyl)

V 50ml tříhrdlé baňce se v atmosféře dusíku roízpustí 0,700 g synthonu B, asi v 5 ml

223917 čerstvě -předestilovaného tetrahydrofuranu. K roztoku se pří 0 °C v atmosféře dusíku přidá injekční stříkačkou pomalu 10 ml komerčního 1 M roztoku hydridu boritého (BH3) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát za uvádění mírného· proudu dusíku do reakční baňky asi 15 hodin při teplotě místnosti. Takto připravený boran se pak oxiduje. Za tím účelem se přebytek hydridu rozloží pomalým přidáním vody [asi 2 ml) při 0 °C. Pak se při stejné teplotě přidá 2 ml 3 N «roztoku hydroxidu sodného a 2 ml 30'% peroxidu vodíku a produkt se oxiduje <po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem, nalije do ledové vody nasycené chloridem amonným a produkt se vyjme do dichlormethanu. Organický podíl se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý odparek, který obsahuje něco výchozí sloučeniny, se dělí preparativní tenkovrstevnou chromatografií v rozpouštědlovém systému - ethylether — petrolether 1 : 1, izoluje se produkt o nižší hodnotě Rf·

Uvedeným způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce III ve formě bezbarvé olejovité kapaliny; výtěžek 35 %.

Optická otáčivost:

OJd = —40° (v CDCls, b — 1,27 % hmot./ /ob).).

13C NMR spektrum (CDCI3/TMS):

Elementární analýza:

Pro* C18H24S2O4 (mol. hmot. 368,52) vypočteno:

58,66 % C, 6,56 % H;

nalezeno:

58,99 % C, 6,74 % H.

XH NMR spektrum (při 250 MHz, v CDCls /TMS/):

d (ppm) poloha H

1,4

2,1

2,37

2,6

2,9

3,21

3,82

3,95

5,18

5,28

5,6

7,35

UU(8c)

H(8a) *

H₍5a) + H(2)

H(5b)

OH (zmizí po přidání D2O)

2H9 + 2H(>) ^H('7e) ^{+ H}(7e^-)

H₍3>

H_(ň)

H(7a) + H(7a«)

H(4)

CH2 [10] fenyl

číslo C:	1	2	3
δ (ppm):	66,3	60,6	79
číslo C:	7‘	8	9
δ [ppm]:	66,8	25,7	40,7

4	5	6	7
82,6	49,5	- ''103,8	66,8
9‘	10
39,1	71,7

Hmotové spektrum:

M + · =- 368.

b) 2 (S) -Formylpropylenacetal-3 ( R) -heptyloxy-4 (R) -benzyloxycyklopentanonethylendithioacetal [sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R¹ značí fenyl)

Roztok 0,1 g sloučeniny vzorce III, - získané shora uvedeným postupem, v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá v atmosféře dusíku k suspenzi 0,04 g hydridu sodného v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po skončení vývoje vodíku se vnese 0,7 g n-jodheptanu a -reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti za sledování průběhu tenkovrstevnou chromatografií [rozpouštědlová soustava ethyleher — petrolether 1:1). Když je reakce skončena, -ochladí se reakční směs na 0 °C, zředí se 10 ml dichlormethanu a přebytek hydridu se rozloží opatrným přidáním methanolu. Roztok -se pak nalije do ledové vody nasycené chloridem sodným, produkt se vyjme do methylenchloridu, organický podíl se promyje třikrát vodou, vysuší bezvodým -síranem sodným a -rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný olejovitý produkt se dělí preparativní tenkovrstevnou chromatografií v rozpouštědlové soustavě ethylether —- petrolether 1 : 1.

Uvedeným - způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce V ve formě bezbarvé ole)ovité kapaliny; výtěžek 60 %.

Elementární analýza:

Pro C25H33O4S2 (mol. hmot. 466,71] vypočteno:

64,34 % C, 8,20 % H, 13,74 -% S;

nalezeno:

64,42 % C, 8,05 % H, 13,86 % S.

Hmotové spektrum:

M + · = 466.

¹³C NMR spektrum (CDCk/TMS):

číslo C:	1	2	3
<$ (ppm):	: 67,8	58,6	84,5
číslo C:	8	9	9‘
í (ppm):	: 26	39	38,5
číslo C:	15	16	17
δ (ppm):	: 22,5	13	71,6
U-l NMR	(při 250 MHz):
ti (ppm)	poloha H
0,9	СНз(17)
1,27	CHž (13-14-15-16)
1,55	CH2 (12) +	Н(8е)
2,1	H(8a)
2,4	H(2) + 2Ή(5)
3,2	2 /Н(9) + Η,	(О')
3,5	CHž (11)
3,8	H(7c) + H(7e’	)
4,1	Н(7а) + Н(7а	Ъ Н(3), Н	(4)
4,6	СН2 (10)
4,95	Н(6; (dublet) J /Н(6)	- Н(2)/ =
	= 10 Hz
7,34	fenyl.

с) 1 (S) -Formylpropylenacetal-2 (R )-heptyloxy-3 (R ) -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém Z‘ iznačí atom vodíku a R¹ značí fenylovou skupinu)

Roztok 0,1 g sloučeniny vzorce V připravené shora uvedeným způsobem v ethanolu se zahřívá v přítomnosti Raneyova niklu asi 15 hodin к varu pod zpětným chladičem. Re¹³C NMR spektrum (CDCI3/TMS):

číslo С:	1	2	3
δ (ppm):	48,8	815,4	85
číslo С:	7‘	8	9
<5 (PPm):	67	25,8	69,7
číslo С:	14	15	16
5 (ppm):	22,6	14,1	70,9

4-1 NMR spektrum (při 250 MHz):

δ (ppm)	poloha H
7,35	fenyl
4,55	benzyl
4,45	H(6) [dublet) J /H(6)-H(2)/ = = 6 Hz
4,15	H(7e)
3,75	H(2), H(3), H(7a)
3,80	multiplet О—CH2 (9) (v pobočném řetězci)
2,05	H(t> + H(8a)
1,7	2H(i) 4- 2H(j) + H(8e, (komplexní)
1,45	CH2 (10)
1,3	CH2 (11-12-13-14)
0,9	СНз (15).

4	5	6	7	7‘
84,1	48,2	102,7	66,3	66,5
10	11	12	13	14
70,8	29,7	317	29	25,5

akční směs se zfiltruje přes Celit a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný produkt je podle ¹³C NMR spektra a ¹H NMR spektra směsí dvou látek, z nichž jedna je nenasycená. Uvedená směs se proto hydrogenuje v přítomnosti Adamsova katalyzátoru za atmosférického tlaku a získá se jedna jediná sloučenina.

Uvedeným způsobem se připraví sloučenina vzorce III; výtěžek 67 %.

Optická otáčivost:

(a]o == +5° [v chloroformu, c — 10 mg/ /ml).

Hmotové spektrum:

M + · = 376.

Elementární analýza:

Pro C23H36O4 (mol. hmot. 376,537) vypočteno:

73,36 % C, 9,63 % H;

nalezeno:

73,18 % C, 9,62 % H.

4	5	6	7
29,9	22,7	103,3	67
10	11	12	13
29,9	31,8	29,2	26,1

d) 1 (S) -Formyl-2 (R) -heptyloxy-3 (R) -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R¹ značí fenylovou skupinu)

К roztoku 0Д15 g sloučeniny vzorce IX připravené shora uvedeným postupem v 5 mililitrech chloroformu se při teplotě 0 °C přidají 3 ml 50% vodného roztoku kyseliny trifluoroctové a reakční směs se nechá stát 36 hodin při teplotě místnosti. К roztoku se přidá dichlormethan, směs se zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, zfiltruje a filtrát se vytřepe vodou. Vodný podíl se extrahuje dichlormethanem, organické podíly se spojí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný odparek Obsahuje 50 procent žádaného aldehydu a 40 % výchozí látky. Aldehyd se oddělí preparativní tenkovrstevnou chromatografií v rozpouštědlové soustavě chloroform. Uvedeným způsobem se získá sloučenina vzorce X.

Hmotové spektrum:

M ⁺ · = 318. [227, 155, 129, 107, 92, 91, 83.

67, 65, 57, 55).

^]H NMR spektrum (při 60 MHz):

Dublet al-dehydického protonu při 9,2 ppm.

e) 1 (S) - (6-Karboxy-l-hexeny 1) -2 (R) -heptyloxy-3(R)-ben'zyloxycyklopentan ísloučenina obecného vzorce XI, ve kterém Z‘ značí atom vodíku)

Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1.

f) Kyselina ll(R)-hydroxy-13-oxapros^řanová

Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1.

Příklad 3

Kyselina 9(S)-hydroxy-11 (R)-hydroxy-13-oxaprostanová

a) l[S)-Benzyloxy-2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyklopenten (sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém R¹ značí fenylovou skupinu)

К 0,187 g hydridu sodného se přidají 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a teplota se sníží na 0 ^qC. Za uvedené teploty v atmosféře dusíku se pak přidá 0,690 g synthonu D, předem rozpuštěného v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 0,637 (1,5 ekvivalentu) benzylbromidu. Průběh reakce se sleduje tenkovrstevnou chromatografií v rozpouštědlové soustavě chloroform - - ethylether 3 : 1. Po 3 hodinách stání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí a přebytek hydridu se rozloží opatrným přidáním methanolu. Reakční roztok se přidá po kapkách do ledové vody a produkt se vyjme do dichlormethanu. Organický podíl se vysuší síranem sodným, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje.

Uvedeným způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce XV ve formě bezbarvá olejovité kapaliny ve výtěžku 90 %.

Optická rotace:

[oč]d = 4-46° (v chloroformu, c = 1,17 procenta hmot./obj.].

Elementární analýza:

Pro C23H26O4 (mol. hmot. 366,461) vypočteno:

75,38 % C, 7,15 % H;

nalezeno:

75,35 % C, 7,18 % H.

Hmotové spektrum:

(Μ + · — 1) = 365.

b) 1 (S) -Benzyloxy-2 (S) -f ormylpropylenacetal-3 (R) -hydroxy-4( R) -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce XVI, ve kterém R¹ značí fenyl)

Celá následující reakce se provede v atmosféře dusíku a v aparatuře předem vysušené při 150 °C.

К roztoku 3,7 g sloučeniny vzorce XV připravené shora uvedeným způsobem v 50 ml čerstvě předestilo váného- tetrahydrofuranu se při 0 °C, po kapkách, přidá 1 ekvivalent komerčního 1 M roztoku hydridu boritóho v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechástát 2 hodiny při 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Přebytek hydridu se rozloží při 0 °C pomalým přidáním minimálního množství vo-dy. Poté se provede oxidace vzniklého meziproduktu na alkohol přidáním., při 0 °C, 2 ml 6 N roztoku hydroxidu sodného a 1,8 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá uhličitá draselný, směs se zfiltruje a podíl na filtru se bohatě pro-myje ethyletherem. Etherický podíl se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědla se oddestilují. Surový alkohol se překrystalizuje z vodného ethanolu a získané matečné louhy se dělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu s petroletherem v poměru 1 : 2 к eluci látek.

Uvedeným způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce XVI v celkovém výtěžku 45 %. T. t. 76 až 77 °C (ze směsi ethanolu s vodou), [a‘J_D = + 48° (v chloroformu, c = 0,83 % hmct./obj.J.

Elementární analýza:

Pro С2.3Ы23О5 (mol. hmot. 384,477) vypočteno:

71.85 % C, 7,34 % H;

nalezeno-:

71.86 % C, 7,33 % H.

c) 1 [ S) -henzyloxy-2 (S) -f o-rmylpropy lenacetal-3 (R) -heptyloxy-4 (R) -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R¹ značí fenylovou skupinu)

Do tříhrdlé baňky se v dusíkové atmosféře vnesou 3 ekvivalenty olejové suspenze hydridu sodného. Po promytí suspenze suchým hexanem se přidá 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, teplota směsi se sníží na 0 °C a přidá se roztok 1 g sloučeniny vzorce XVI, připravené shora uvedeným způsobem v 15

29 Я 17 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu. Po skončení vývoje vodíku se přidá 1,4 ml n-jodheptanu (mol, hmot. 229, h. = 1,37]. Směs se nechá stát asi 8 hodin při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0°C, zředí dichlormethanem a přebytek hydridu se rozloží opatrným přidáním methanolu. Roztok se nalije do ledové vody nasycené chloridem sodným, produkt se vyjme do dichlormethanu a roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu s petroletherem v poměru 1:2 к eluci látek.

Uvedeným způsobem se získá žádaná sloučenina vzorce XII ve formě bezbarvé olejovité kapaliny; výtěžek 75 %.

Elementární analýza:

Pro C30H42O5 (mol. hmot. 4Й2,В6] vypočteno:

74,65 % C, 8,77 % H;

nalezeno:

74,59 % C, 8,82 % H.

Optická otáčivost:

[os]_D = 0° (v chloroformu, c = 1,7 % hmot./obj.j.

Stejným způsobem se připraví l(S)-benzyloxy-2(S)-formylpropylenac3tal-3(R)-[2(S ] -benzyloxyheptyloxy ] -4 (R) -benzyloxycyklopentan:

Elementární analýza:

Pro СзбШаОб (mol. hmot. 576,774) vypočteno:

74,96 % C, 8,38 % H;

nalezeno:

74,89 % C, 8,40 % H.

d) 1 (S) -Benzyloxy-2 (S) -formy 1-3 (R) -heptyloxy-4 (R)-benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce XVII, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R¹ značí fenylovou skupinu)

К 0,085 g (0,176 mmol) sloučeniny vzorce XII získané shora uvedeným způsobem se v atmosféře argonu přidá 1,5 ml 80% vodné kyseliny mravenčí a reakční směs se nechá stát asi 8 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí suchým dichlormethanem a pH se upraví hydrogenuhličitanem sodným na hodnotu asi 4. Směs se převede do bezvodého chloroformu, promyje vodou do neutrálního pH, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědla se Oddestilují.

Uvedeným způsobem se získá 0,063 g žádané sloučeniny vzorce XVII ve formě ole28 jovité kapaliny, která se při uložení barví žlutě. Výtěžek 90 %.

IČ spektrum:

skupina CHO při 1720 cm'¹.

Elementární analýza:

Pro С.37НЗ6О4 (m-ol. hmot. 424,581) vypočteno:

76.38 O/o C, 8,54 % H;

nalezeno:

75,98 % C, 8,49 % H.

Stejným způsobem se připraví l(S)-benzyloxy-2 (S) -f o.rmy-1-3 (R ] - [ 2 (S) -benzyloxyheptyloxy ] -4 (R) -benzy lo-xycyklopentan:

Elementární analýza:

Pro C31H42O5 (mol. hmot. 530,705) vypočteno:

76,94 % C, 7,97 % H;

nalezeno:

77,0' % C, 8,01 % H.

e) 1 (S) -Benzyloxy-2 (S) - (6-barboxy-l-hexenyl) - 3 (R) -heptyloxy-4 (R ] -benzyloxycyklopentan (sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém Z‘ značí atom vodíku a R¹ značí fenylovou skupinu)

Uvedená sloučeiťna se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1:

Elementární analýza:

Pro СззШбОз (mol. hmot. 522,726) vypočteno:

75,82 % C, 8,87 % H;

nalezeno:

75,60 % C, 8,91 % H.

Stejným způsobem se připraví l(S)-benzyloxy-2 (S) - (6-karboxy-l-hexenyl )-3(R)- [ 2 (S) -benzyloxyheptyloxy ] -4 (R) -benzy 1oxycyklopentan:

Elementární analýza:

Pro C10H52O6 (mol. hmot. 628,85) vypočteno:

76.39 % C, 8, 35 % H;

nalezeno:

76,10 θ/o C, 8,39 % H.

f) Kyselina 9 (S)-hydroxy-11 (R )-hydroxy-13-oxaprostanová

Uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným výše v příkladu 1:

Elementární analýza:

Pro C19H36O5 (mol. hmot. 344,492)

Elementární analýza:

Pro С19Н36О6 (mol. hmot. 360,491) vypočteno:

63,30 % C, 10,06 % II;

nalezeno:

63,33 % C, 9,85 % IT.

Hmotové spektrum:

M ⁺ · = 360.

vypočteno·:

66,24 % С, 10,53 % Η;

nalezeno:

65,95 % С, 10,80 % Η.

Hmotové spektrum: M + - = 344.

Stejným způsobem se připraví kyselina 9 (S) -hydroxy-11 (R ] -‘hydr oxy-13^oxa-15 (S) -hydroxyprostanová:

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby derivátů ll-hydroxy-13-oxaprostaglandinu obecného vzorce I ve kterém

   X značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,

   X^I značí atom vodíku, nebo

   X а X¹ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, tvoří karbonylovou skupinu, a

   Z značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a je>ich farmaceuticky vhodných solí s alkalickými kovy, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

   R značí chránící skupinu hydroxylové skupiny vzorce —'CH2R¹, ve kterém R¹ představuje fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, nebo benzyl, popřípadě substituovaný v jádře methylovou skupinou,

   D‘ značí skupinu nebo \ x-S-i přičemž R má shora uvedený význam, a

   Z‘ značí atom vodíku nebo skupinu vzorce —OR, ve kterém R má shora uvedený význam, hydrogenolyzuje v přítomnosti platiny na aktivním uhlí nebo paládia na aktivním uhlí, při teplotě místnosti a v prostředí kyseliny octové a ethanolu, na žádané 11-hydroxy-13-oxaprostaglandiny ve formě volných kyselin obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu а X¹ a Z mají shora uvedený význam, popřípadě na (6-karboxyhexyl)-3(R)-heptyloxyderivát obecného vzorce ve kterém

   Z má shora uvedený význam, který se zbaví thioacetalové chránicí skupiny působením chloridu rtuťnatého v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou acetonu, a v přítomnosti etherátu fluoridu boritého a získá se žádaný ll-hydro.xy-13-oxaprostaglandin ve formě volné kyseliny obecného vzorce I, ve kterém X а X¹ společně s atomem uhlíku, na kterém jsou vázány, značí karbonylovou skupinu a Z má shora uvedený význam, a takto získaná volná kyselina se popřípadě uvede dále do reakce s příslušným hydroxidem alkalického kovu za vzniku jejich farmaceuticky vhodných solí s alkalickým kovem.

   značí atom vodíku a Z značí atom vodíku nebo hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se hydrogenolyzuje sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, v němž D‘ značí skupinu \h||||OR

   229317
2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 11-hydroxy-13-oxaprostaglandinů obecného vzorce I, ve kterém X а X¹ značí jednotlivě atom vodíku a Z značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se hydrogenolyzuje sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, v němž D‘ znamená skupinu —CH2- a R a Z‘ mají shora uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 11-hydroxy-13-oxaprostaglandinů obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxyskupinu, X¹