CS228916B2 - Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril - Google Patents
Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril Download PDFInfo
- Publication number
- CS228916B2 CS228916B2 CS821172A CS117282A CS228916B2 CS 228916 B2 CS228916 B2 CS 228916B2 CS 821172 A CS821172 A CS 821172A CS 117282 A CS117282 A CS 117282A CS 228916 B2 CS228916 B2 CS 228916B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- acid
- spectrum
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 177
- -1 phenacyl residue Chemical group 0.000 abstract description 94
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 309
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 274
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 125
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 96
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 67
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 64
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 64
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 38
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 31
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 24
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 9
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 9
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- IFUYEJWYVORTEU-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound C1CCC2OC(O)CC21 IFUYEJWYVORTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhex-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC=C(C)C RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-formyl-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)C=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NDHMOBCVFGMXRK-FVCCEPFGSA-N 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZNHKZKWKJNOTE-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-1,2-dibromocyclohexane Chemical compound Br[C@@H]1CCCC[C@H]1Br CZNHKZKWKJNOTE-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYVWFPWGCWQNU-MQIBSEJNSA-N (3ar,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-cyclopent-2-en-1-yl-3-hydroxypent-1-enyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound CC([C@@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)O[C@H]2C[C@H]1O)C1CCC=C1 NZYVWFPWGCWQNU-MQIBSEJNSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLIADPFXSACYLS-RQOWECAXSA-N (z)-1,3-dichlorobut-2-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\CCl WLIADPFXSACYLS-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- RRBYOHIDYNWCIS-TWGQIWQCSA-N (z)-6-chloro-1-dimethoxyphosphoryl-3-methylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)C\C=C(\C)Cl RRBYOHIDYNWCIS-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVSMEVWERIMEG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohex-2-en-1-yl-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1CCCC=C1 HDVSMEVWERIMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVLFRJXNINHOM-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-6-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CCC#CC GVVLFRJXNINHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMJBKYHDGPYEN-HYXAFXHYSA-N 2-[(z)-3-chlorobut-2-enyl]-2-methylpropanedioic acid Chemical compound C\C(Cl)=C\CC(C)(C(O)=O)C(O)=O YMMJBKYHDGPYEN-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGVZRUPMCMONF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohex-2-en-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC=C1 ZCGVZRUPMCMONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000697 Lastol Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br Chemical compound OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODVTDNHGLFSCE-NJDMQSMWSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(1e,3s,6z)-7-chloro-3-hydroxy-4-methylocta-1,6-dienyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/[C@@H](O)C(C\C=C(\C)Cl)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVTDNHGLFSCE-NJDMQSMWSA-N 0.000 description 1
- LYJZGZFNTCSAIC-PKPLIZFQSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-[(1e,6z)-7-chloro-4-methyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)/C=C/C(=O)C(C\C=C(\C)Cl)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LYJZGZFNTCSAIC-PKPLIZFQSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPHYQDNTJEPAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyclohex-2-en-1-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1CCCC=C1 QAPHYQDNTJEPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SMNZHEHSKZSQLM-UHFFFAOYSA-N ethyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound CCP(O)(=O)OC SMNZHEHSKZSQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- KPQMAZPJSLSCDF-ALCCZGGFSA-N methyl (z)-5-chloro-2-methylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)C\C=C(\C)Cl KPQMAZPJSLSCDF-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- UKYRRLFLRTXZEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C UKYRRLFLRTXZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOOQSGXWGTDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohex-2-en-1-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCC=C1 WSOOQSGXWGTDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVUGSAQJHJXEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopent-2-en-1-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1CCC=C1 XXVUGSAQJHJXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N potassium-42 Chemical compound [42K] ZLMJMSJWJFRBEC-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů prostacyklinu a jejich použití jako léčiv.
Prostacyklin, tj. jeden z hlavních faktorů při agregaci krevních destiček, působí dilatačně na různé krevní cévy (srov. Science '196, 1072) a nutno jej považovat za prostředek ke .snižování krevního tlaku. Prostacyklin však nemá stabilitu, která je nutná pro léčivo. Tak činí poločas rozpadu prostacyklinu při fyziologických hodnotách pH a při teplotě místnosti pouze několik minut.
V publikaci firmy Upjohn (G. L. Bundy a další), Tetrahedron Letters (1978, 1371), jakož i v DE-OS č. 2 826 096 se popisují 9a,6-nitrlloprostaglandiny.
Nyni bylo zjištěno, že zavedením dvojných a trojných vazeb a popřípadě alkylových skupin do spodního řetězce 9-desoxy-9a,6-nitrilo-PGF se může dosáhnout delšího trvání účinku, větší selektivity a lepšího účinku.
Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak a jsou účinné bronchodilatačně. Kromě toho jsou vhodné k potlačování agregace trombocytů.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9a,6-nítriloprostadienové kyseliny obecného vzorce I
R-,
T
Г)
kde
RA znamená vodík nc«bo alkylovou skupinu s 1 alž 4 atomy uhlíku,
W znamená volnou nebo funkčně obměněnou karbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-c$
ORd přičemž
R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
Rg znamená vodík, a skupina —ORg může být v a- nebo /3-poloze,
R2 znamená volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu,
Rg a Rz, znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
D znamená alkylenovou .skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku,
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo, když D představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, tvoří společně s R6 vazbu,
Rg a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu β 1 až 2 atomy uhlíku,
R6 nebo R7 znaimená halogen, jestliže R7 nebo R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo
R5 a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a
D a Re jsou členy kruhu uzavřeného přes (CH2J1-3 a jestliže Ri znamená atom vodíku, také jejich solí s fyziologicky použitelnými bázemi.
Alkylovou skupinou Ri se rozumí přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, terc.butylová.
Hydroxyskupiny R2 mohou být funkčně obměněny, například etherifikací nebo esterifikací. Hydroxyskupiny ve zbytku W mohou být v poloze a nebo v poloze β. Jako etherové a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky, které jsou pro odborníka známé. Výhodně jsou to snadno odštěpitelné etherové zbytky, například zbytek tetrahydropyranylový, teitrahydrofuranylový, a-ethoxyothylový, trimethylsilylový, dimethyl-terc.butylsilylový a tribenzylsilylový. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu například zbytek acetylový, propionylový, butyrylový, benzoylový. Funkčně obměněnou karbonylovou skupinou je míněna ketalová skupina, například skupina —O—[CH2)2_5—0—, —O—CH2—CH—0—,
I CH2—OH —O—CH2—CH—CH2—O—,
OH dále skupiny vzorců atd.
Jako alkylové skupiny R3, Rz„ Rg a jako substituenty alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu přímé a rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová; isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová a neopentylová. Výhodná je skupina methylová a skupina ethylová.
Jako halogeny Rg nebo R7 přicházejí v úvahu fluor, chlor, brom a jód. Výhodnými substituenty jsou fluor a chlor.
К tvorbě solí s volnými kyselinami (R4 = = H) jsou vhiodné anorganické a organické báze, které jsou známé odborníkovi pro tvorbu fyziologicky použitelných solí. Jako příklady lze uvést: hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethainolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyljmethylamin, aminokyseliny, jako arginin atd.
Vynález se tedy týká způsobu výroby azaprostacyklinů obecného vzorce I podle vynálezu, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Х/\^_с-о-с=с
I <4 (lil· у němž .·
Rp-Rz, R3> rs. r6> r7, W a D mají shora uvedené významy, podrobí o sobě známým způsobem v inertním rozpouštědle termickému působení a popřípadě se poté v libovolném pořadí chráněné hydroxylové skupiny uvolní a/nebo volné hydroxyloivé skupiny se esteriifikují, nebo etherifikují a/nebo volná karboxylová skupina se esterifikuje a/nebo esterifikovaná karboxylová skupina se · zmýdelní, nebo se karboxylová skupina převede na sůl působením fyziologicky použitelné báze. .
Termické působení na sloučeninu obecného vzorce II se provádí při teplotách od 40 do 120 °C. Přitom přicházejí v úvahu například tato inertní rozpouštědla: ethylacetát, methylacetát, tetrahydrefuran, diméthoxyethan, tetrachlormethan, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, dimethylformamid a podobně.
Zmýdelnění esterů prostaglandinu se provádí metodami, které jsou pro odborníka známé, například za použití bazických katalyzátorů. Zavedení esterové skupiny, po228916 kud Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se provádí metodami, které jsou pro odborníka známé. Karboxyderiváty se uvádějí v reakci například s diazouhlovodíky o sobě známým způsobem. Esterifikace diazouhlovodíky se provádí například tím, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, výhodně v diethyleifheru, smísí s karboxysloučeninou ve stejném nebo v jiném inertním rozpouštědle, například v methylenchloridu. Po ukončení reakce za 1 a : 39 minut se rozpouštědlo odstraní a estery se čimtí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrábět podle známých metod [Org. Reaction-s, sv. 8, str. 389 až 394 (1954)]
Deriváty prostacyklinu obecného vzorce I, v němž R| znamená atom vodíku, se mohou převáděč působením vhodných množství odpovídajících anorganických bází za neutralizace na soli. Tak například se získá rozpuštěním odpovídajících PG-kyselin ve vodě, která obsahuje steohiomeúrické množství báze, po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl.
Za účelem výroby soli s aminem, která se provádí obvyklým způsobem, se PG-kyselina rozpustí například ve vhodném rozpouštědle, například v ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzenu, a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu к tomuto roztoku. Přitom se vyloučí sůl obvykle v pevné formě nebo se izoluje obvyklým způsobem odpařením rozpouštědla.
Funkční obměna volných hydroxylových skupin se provádí metodami, které jsou pro odborníka známé. К zavedení etherových chránících skupin se působí například dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního činidla, například p-toluensulfomové kyseliny. Dihydropyran se používá v nadbytku, výhodně v 2- až lOnásobném množství nad teoretickou potřebu. Reakce je obvykle ukončena při teplotě 0 až 30 °C po 15 až 30 minutách.
Zavedení acylových chránících skupin se provádí tím, že se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat o sobě známým způsobem s derivátem karboxylové kyseliny, například s chloridem nebo anhydridem kyseliny apod.
Uvolnění funkčně obměněné hydroxylové skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I se provádí známými metodami. Tak například se odštěpení etherových chránících skupin provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například octové kyseliny, propionové kyseliny apod. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně přidává inertní organické rozpouštědlo, které je mísitelná s vodou.
Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan
В a totrahydrofuran. Výhodně se používá tetrahydrofuran. Odštěpení se provádí výhodně při teplotách v rozmezí 20 až 80 °C.
Odštěpení silyletherovýoh chránících skupin se provádí například působením tetrabutylamoniumfluoridu. Jako rozpouštědla jsou vhodná například tetrahydrofuran, diethylerher, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se provádí výhodně při teplotách 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například působením uhličitanů alkalických kovů nebo uhličitanů kovů alkalických zemin nebo působením hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, například methanol, eethanol, butanol atd., výhodně methanol.
Jako uhličitany a hydroxidy alkalických kovů lze uvést odpovídající sloučeniny draselné a sodné, výhodně pak sloučeniny draselné. Jako uhličitany kovů alkalických zemin a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou vhodné například uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Tato reakce se provádí při teplotách —10 až 70 °C, výhodně při 25 °C.
Azid obecného vzorce II, který se používá jako výchozí látka pro shora popsaný postup, se může vyrobit tím, že se alkohol obecného vzorce III
(DE-OS č. 2 729 960), v němž jsou volné hydroxyskupiny ve zbytku R2 a W chráněny například ve formě tébrahydropyranyletheru, převede působením chloridu p-toluensulfonové kyseliny na tosylát obecného vzorce IV
Reakcí s dusitanem draselným v dimethylsulfoxidu so získá alkohol s konfigurací 9β obecného vzorce V
Ί
он
R. R5 |5 |3
W- C- O- C= C (V) který se pak působením chloridu p-toluensulfonové kyseliny v přítomnosti pyridinu převede na tosylát obecného vzorce VI
Na tomto stupni lze popřípadě odštěpit tetrahydropyranyletherovou chránící Skupinu. Tosylát se poté převede působením azidu sodného v polárním, aprotickém 'rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, nebo výhodně v hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny na azid -obecného vzorce II, který se popřípadě zmýdelní (¾ = H).
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu mají schopnost snižovat krovní tlak a jsoiu účinné bronchodilatačně. Nové deriváty prostacy.klinu obecného vzorce I představují tudíž cenné farmaceuticky účinné látky. Kromě toho' mají tyto -sloučeniny při podobném účinnostním spektru, ve srovnání s odpovídajícími prostaglandiny, vyšší specifičnost a především podstatně delší účinnost. Ve srovnání -s prost acyklinem (PGI2) ' se vyznačují vyšší stabilitou. Vysoká specifičnost nových prostaglandinů ' vůči tkáni se projevuje při zkoumání orgánů - s hladkým svalstvem, například při zkoumání ilea z morčete nebo izolované průdušnice králíka, kde lze pozorovat podstatně nižší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů typu E, A nebo F. Oproti srovnatelným prostacyklinům se některé z těchto nových azaprostacyklinů vyznačují značnou selektivitou účinku. Tyto- látky -snižují krevní tlak při jen nepatrném potlačení agregace trombocytů.
Nové analogy prostacyklin-u mají vlastnosti, které jsou typické pro prostacykliny, jako je například snížení periferního arteriálního a koronárního vaskulárního odporu, ochrana myokardiální tkáně a tím i schopnost snižovat systemický krevní tlak, aniž by při tom současně snižovaly tepový objem a koronární prokrvení. Jsou - vhodné k léčení záchvatu mrtvice, k - profylaxi .a te rapii koronárních onemocnění srdce, -koronární trombózy, srdečního infarktu, onemocnění periferních artérií, arteriosklérosy a trombosy, k -terapii šoku, k inhibici bronchokonstrikce, k inhibici sekrece žaludeční kyseliny a k ochraně sliznice -žaludku a střev. Dálo mají uvedené sloučeniny antialergické vlastnosti, snižují pulmonární vasfculární odpor a snižují pulmonární krevní tlak, podporují prokrvení ledvin, lze je aplikovat místo- heparinu nebo - jako adjuvains při dialýze a hemofiltraci, k inhibici porodních bolestí, k léčení toxikózy těhdtensťví, ke zvýšení celebrálního prokrvení atd. Kromě toho mají- nové analogy prostaglandinů antiproliferativrní vlastnosti.
Dávka těchto sloučenin činí 1 až 1500 ^g/ /kg na 1 den, jestliže -se aplikují lidem. Jed.notlivá dávka pro farmaceuticky akceptovatelný nosič činí 0,01 až 100 -mg.
Při inítravenóaní injekci bdícím, hypertonním krysám v dávkách 5, 20 a 100 ^tg/kig tělesné hmotnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinek -projevující se snížením krevního tlaku, přičemž tento účinek trvá 'déle než v případě PGE2 -a PGA2, aniž by tyto sloučeniny jako PGE2 vyvolávaly průjmy nebo jako PGA2 kardiální arytmie.
Při intravenózní injekci narkotizovainým králíkům vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s- PGE2 a PGA2 -silnější a značně déle trvající snížení -krevního tlaku, aniž by ovlivňovaly jiné orgány s hladkým -svalstvem nebo funkce orgánů.
Pro pareníterální aplikaci jsou vhodné sterilní, injekčně aplikovatelné, vodné -nebo olejovité roztoky. Pro orální aplikace -se používají například tablety, - dražé nebo kapsle.
Vynález se týká také léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomocných a nosných látek.
Účinné látky podle vynálezu mají sloužit spolu s pomocnými látkami, - které jsou známé a obvyklé při přípravě galenik, například pro - výrobu prostředků ke snižování krevního -tlaku.
Vynález se -týká také ' nových meziproduktů obecného vzorce - lila
v němž Rb W, R2, R3 a R4 mají význam uvedený pod vzorcem I a
D znamená alkylenovou skupinu -s 1 až 2 a':omy uhlíku, která je popřípadě -.substituována alkylovým! skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, . R, společně s R6 znamenají přídavnou vazbu, jestliže D znamená ethylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, a R7 znamená vodík nebo alkylovou skupinu nebo
R5 a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a
D a RG znamenají -členy kruhu, který je uzavřen přes skupinu (CH2h-3·
Seskupení vzorce Rr R7
I / —d—c=c
Re má tudíž tuto podobu:
Typickými příklady nových slnuen-n obecného vzorce lila jsou sloučen.ny;
(5Z,13E)-(8R,9S,UR,12R,15S)-9-hyrroxy-ll,15-biis-(’tetrahydropyran-2-yloxy)-16- (2-cyklohexenyl j-r/HB^^O-tetranor- -j,13-prrďadienrvá kyselina, methylester (5Z-,13Ej- [8R,9S,11R,12R,15S..13RS) -9^:1^7-11,1.5^13-(tetrahyd-rc)pyran-2-yloxy] -W-methyl-ie-( 2-cyklopenten-l-yl -)-17,18,19, ?0-telr-anor-r,13-prostadienové kyseliny a methylester [5Z,13EH8R,9S,11R,12R,15S16RS)-9-hyyroox-ll,15-bis-(tet.rahydropyran-2-yloxy )-16,20-dimc··!!^-?,}^·-)^ starien-19-inové kyseliny.
Nové m-ez!produlf'y obecného vzorce lila se vyrábí o sobě známým způsobem Wittigovou -reakcí aldehydu obecného vzorce VII [R- = OCOPh- E. J. Corey a další JACS 91 (19з9) 5 75 a E. W. Yankee a další JACS 98 (1974) ' 586jJ - s fosfonátem obecného vzorce VIII alkyl-0 0 o R3 r5r \ll II I I /
P—CH-—C—C—D—C—C / 1 \ alkyl-0 R4R (VIII) nebo se sloučeninou obecného vzorce IX
Rs R5R7
Pl^P—CH—Ctt-C—ID-G---c
I\
R4 Re (IX) přičemž
D, R3, R4, Rr„ Rs a - R7 my shora uvedený význam, za vzniku ketonu obecného vzorce X
Po redukci 15-ketoakupiny, například borhydridem zincčnatým nebo - nat.гшmbrrhyrridem nebo - reakcí s alkylmagneslumbromidem nebo s alkyllithiem se získají epimer•ní 15a- - a 1,,-alkoholy obecného vzorce XI (číslování PG)
R, г (Vil) které se mohou popřípadě dělit.
V případě, že R- znamená skupinu toco-^0/ lze popřípadě působením uhličitanu draselného v methanolu provést zmýdelnění za vzniku sloučenin obecného vzorce , XI, přičemž R2 znamená hydroxyskupinu. Po ochraně přítomných hydroxyslkupin, například dihydropyranem se provede redukce diisobutylaluminiumhydridem na laktol obecného vzorce XII
Tento laktoi se nechá reagovat Wittigovou reakcí s 'fosforanem obecného vzorce XIII
O y
Ph3P=CH—(C^2!)3—C (XIII) \
ORt
Již známé meziprodukty obecného vzorce III jsou popsány v německém spisu DOS č. 2 635 985 a v německých spisech DOS č. 3 041 602 a č. 3 048 906.
P říkl ad 1 (13E) - (11R,15S,T6RS) -11,15-díhydroxy-l^É>,119-Hi^edt^h'll-^c^--^-r^itri]^c^-13,18-prostadiehová kyselina
Roztok 298 mg (5Z,13EH8R,98,1^,12^15S,16RS) -9-3ζ1άο-11,15^ϊΙιγάΓθχγ-16,19-άϊ- methyl-5,13,18rpгostadtenové kyseliny ve , 28 · mililitrech ethylacetátu se míchá 27 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu obsahujícího 0 až 50 % methanolu jako ' elučního činidla. Ve formě vlskózního oleje se získá 172 mg titulní sloučeniny.
IC spektrum:
3380 (široký), 2960, 2930, 2870, 1710, 1640, 1085, 1020, 970 cm-1.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se získá tímto způsobem:
la) Ethylester 2-t,thoxykarbonyl-2,5rdimtr ilhyl-l-hexenové kyseliny
Do tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem, kapací nálevkou a míchadlem- se předloží 36,1 g sodíku (rozřezaného na malé kousky). K tomuto sodíku se přikape 800 mililitrů absolutního ethanolu tak rychle, aby roztok zůstával neustále v živém varu.
K horkému roztoku alkoxidu se přikape 269,6 gramů čerstvě destilovaného dielhylesteru methylmalonové kyseliny, reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 60 °C a potom se rovněž přikape 241,7 g dimethylallyΓbrčr midu. Po jedné hodině míchání za zahřívání se vyloučený bromid sodný odfiltruje.
Sraženina se promyje a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme etherem, etherický roztok se promyje nasyceným' roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek po odpaření se fraikcionuje ve vakuu olejové vývěvy. Získá se 266 g titulní sloučeniny o teplotě varu 97 až 112 stupňů Celsia/933 Pa.
IČ spektrum (film):
1735, 1245, 1025, 860 cm1.
lb) 2-kaгboxyr2,5-dimθthylr4-hexenová kyselina
223,8 g diesteuu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, se zahřívá společně s 181 g hydroxidu draselného ve 235 ml vody a 450 ml ethanolu 4 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Potom se ethamol odpaří na rotační odparce, zbytek se rozpustí v 235 ml vody a za chlazení ledem se k tomuto roztoku přikape koncentrovaná chlorovodíková kyselina 'až do pH 1. Sraženina (teplota tání 162 ,až 166 °C) se, izoluje, promyje sc· vodou a bez dalšího čištění .se použije pro příští reakční stupeň.
IC spektrum (technika KBr):
1700, 1230, 840 cm“1.
lc) 2,5-dimethylr4rhexenovákyíelma
Dikarboxylová kyselina získaná podle přechozího reakčního stupně se· udržuje 1 v de^t^ilační aparatuře 4 . hodiny při atmosférickém tlaku a potom 1 hodinu při 9999 Pa na teplotě ' 210 °C’. Produlkt se · potom' destiluje ve - vakuu. Získá se 68 ' g titulní sloučeniny (teplota ' varu 98 ·' až ' 106 '°C/666,6 Pa; teplota varu 67 až 70 °C/133,3 Paj.
IC spektrum (film):
1705, 1220, 810 cm-1.· ld) Mtιthylester 2,5-dimethyr-r-hexenoιvé kyseliny
K 68 g karboxylové kyseliny, která byla získána podle shora uvedeného předpisu, se přidá tolik etherického roztoku diazomethanu, až již nedochází k žádnému vývinu dusíku při přidání činidla a zůstává zachováno žluté zbarvení reakčního roztoku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve ' vakuu a zbytek se frakcionuje Získá se 62,3 g produktu o teplotě varu 32 až 35 °C/466,6 až 800 Pa.
223916
IČ spektrum (film):
1735, 1160, 1050, 8?0 cm' ή le) Ethyleiste:: 2,5-ďimei'hyl-4-hexenové kyseliny
K 85,3 g ethylesteru 2-ethoxykarboinyl-2,5-dimethyl-4-hexenové kyseliny rozpuštěného v 645 ml dlmethylsulfoxidu sc· postupně přidá 29 7 g chloridu lithného a 6,3 ml destilované voly. Potom se reakční směs zahřívá ce ' kem 13 hodin na teplotu 200 C'C a potom se. po ochlazení, vylije do 1 . litru ledové vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se potom dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, filtrát se zahustí na rotační odparce a destiluje se ve vakuu. Izoluje se 53,1 g titulní sloučeniny o teplotě varu 75 až 78 °C/1733 Pa.
IČ spektrum (film):
1735, 1160, 1050 cm“1.
lf) Dimethylester 2-[l,4-dimethyl-3-ponteny 1) -2-oxoethanf osfo nové kyseleny
K roztoku 59 g d;methyíesteru methanfosfonové kyseliny ve 400 ml absolutního· tetrahydsofuranu se přikape pod atmosférou argonu, při teplotě —60 °C 274,7 ml 1,61 M roztoku bu-tylllttra v hexanu. Po 15 neúctách dalšího míchání se k reakční směsi přikape roztok 34,05 g ethylesteru 2,5-dimethyl-4-hexenové kyseliny ve 100 ml absolutního . tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá během 4 hodin zahřát na teplotu místnosti a potom so míchá ještě 3 hodiny. Potom se přidá 26.5 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme směsí etheru a vody, k vodné fázi se přidá pevný chlorid sodný a provede se extrakce etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým a filtrát se zahustí na rotační odparce. Odparek se čkčí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu s 50 až 100 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 32 g poradované sloučeniny.
IČ spektrum (film):
1710, 1260, 1030 cm“1.
g) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6[ (E )- (4RS) -4,7-dimethyl-3-oxo-l,6-oktadienyl ] -2-0 xabicyklo [3,3,0] oktan-3-on
K suspenzi 1,62 . g 50% (v oleji suspendovaného) hydridu sodného ve 150 ml čerstvě destilovaného dimethoxyethanu (přes lithiumaluminiumhydrid) se pod atmosférou argonu přikape při teplotě místnosti 8,4 g fošfonátu, který byl získán v předchozím reakčním stupni (rozpuštěného ve 100 ml absolutního dim^t^hox^^e^t^lcanii;. Po přidání 1,44 gramů chloridu lithného (vysušeného.^ předtím ve vakuu během 2 hodin při teplotě 50 stupňů Celsia) se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se suspenze ochladí na teplotu —20 °G a přikape so roztok 9,28 g. (1S,5R 6R,7Ri-6-fo-rmyl-7-berlzoyloxy-2-oxabicyklo [ 3;3,0joktan-3-onu [E.
J. Corey a dalš ’ , J. Amor. Chem. Soc. 91, 5675 (1939)] ve 250 ml absolutního dimethoxyethanu během 1/2 hodiny. Potom se nechá teplota během 2 hodin za míchání vystoupit na 0 °C.
Po provedení analytické kontroly chromatografií na tenké vrstvě se pak při teplotě — 10 c'C přikape 3,4 ml ledové kyseliny octové. Potom se přidá 450 ml vody, fáze se oddělí, . vodná fáze se třikrát extrahuje včdy asi 200 .ml etheru, spojené organické fáze se potom promyjí 4% roztokem hydrogenuhrčítánu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Po čištění zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahu . ícího 20 až 60 % elhylacetátu jako elučního čimdla se získá 12,1 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje.
IČ spektrum. (film):
1775, 1720, 1699, 1670, 1620, 1600, 1580, 1279, 1180, 710· cm1.
lh) [lS,5R,6R,7R;-7-benzoyloxy-6-[ (EJ- [ 3S . 4RS) -3-hyaroxy-4,7-dimethy 1-1,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on.
K .roztoku 8,0 g ketonu získaného podle· předchozího reakčního stupně (příklad 1 g) ve 250 ml absolutního methanolu, ochlazenému na —40· °C, se po částech přidá 4,8 g natJriumborhydridU; Po 30 minutách dalšího míchání při této teplotě se rovněž při —40 °C, přikape k reakčnímu roztoku 10,37 mililitrů kyseliny octové. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se ke zbytku přidá dvoufázová směs sestávající z 200 ml vody a 309 ml methylenchloridu, oddělená vodná fáze se smísí s přídavkem pevného chloridu sodného a dvakrát se extrahuje vědy ani 209 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Dělení isomerů -obsažených ve zbytku se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 10 až 60 % ethylacetátu jako elučního činidla. Jakožto nejnepolárnější produkt se izoluje 4,5 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum (film):
3480 (široký), 1775, 1720, 1605. 1590, 1280, 1180, 715 nm’.
li) (1S,5R,6R,7R)-G-[ (E)-[3SH4RS)-3-hydroxy-4,7-dimethylll,6-oktadienyl
-7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0] oktan-3-on
K roztoku 10 g benzoátu, který byl získán podle předchozího odstavce (příklad lh) v 495 nul methanolu se přidá 3,5 g uhličitanu draselného (bezvodého) a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se přidá 495 ml 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny k reakční směsi a směs se míchá dalších 15 minut. Po zahuštění roztoku se provede extrakce· eíhylaicetátem, spojené organické fáze se potom promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se k suchu. Zbytek se popřípadě čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se
7,3 g žždané sloučetniriy.
IČ spektrum (film):
3460, 1765, 1180, 1030, 965 cm“1.
lj) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S)-(4RS)-3-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,7-dimethyl-l,6-oktadienyl ] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicy.klo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
K roztoku 7,3 g diolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 250 ml absolutního methylenchloridu .se přidá 6,52 ml dihydropyranu, který byl čerstvě předestilován přes hydroxid draselný a 1 g pyridin-p-toluensulfonátu. Po 21 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční roztok -promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 10,6 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum (film):
1775, 1180, 1130, 1075, 1020, 970, 810 отЧ lk) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[ (E)-(3S) -
- (4RS) -3- (te.traihydr opyran-2-yloxy) -4,7-dimethy 1-1,6-olctadienyl· ] -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) perhydrocyklopenta [ b ]|furan-2-ol
K roztoku 10,53 g laktonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad lj) ve 300 ml absolutního toluenu, ochlazenému na —70 °C, se pod atmosférou argonu přikape 31,2 ml 20% roztoku díisobutylalumlniumhydridu v toluenu během 10 až 15 minut. Reakční směs se dále míchá 10 minut, potom se po kapkách přidá 2,21 mil isopropylalkoholu a při teplotě 0 °C se. přidá 16 ml vody a reakční směs se ponechá rníahat dalších 10 minut. Vzniklá bílá zrnitá sraženina .se oddělí pomocí frity a promyje se ethylacetátem. Organické fáze se třikrát promyjí nasyceným roz16 tokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahuští se ve vakuu. Získá se
10,4 g oeeee , keers es použies bes dálíího čištění pro příští reakční stupeň.
ll) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-9-hydroxy-ll,15-bis-(.tetrahydeopyean-2-yloxy)-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
225 ml roztoku methansulfinylmethylnatria v absolutním dinethylsulfoxidu (roztok: 15 g 50% suspenze hybridu sodného· ve 300 mililitrech absolutního dimethylsulfoxidu se míchá 1/2 hodiny - pří teplotě 70 °C) se přikape k roztoku 50 g 4-karboxybutylteifenylfosfoniumbromidu (vysušeného během 1,5 hodiny při 75 až 80 °C ve vakuu olejové vývěvy) ve 200 mil absolutního dimethylsulfoxidu při teplotě asi 15 °C. Po 30 minutách ' míchání pří teplotě místnosti se tento ylenový roztok přikape při teplotě 15 °C během 15 minut -k roztoku 10,4 g laktolu, který byl získán podle předchozího reakčního stupně · (příklad lk), ve 200 ml absolutního dimethylsuifoxidu a 100 ml absolutního tete:ahydeofu'ranu. Potom se reakční směs míchá 7,5 · hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá asi 400 ml směsi ledu a vody a třikrát se extrahuje etherem. Vodná fáze - se 10% roztokem -citrónové kyseliny upraví na pH 4 a potom ise vždy třikrát etxrahuje -směsí etheru a hexanu (1 : 1) a methylenchloridem. Podle analytického stanovení chromatografií na tenké vrstvě bylo možno methylenchloridov-ou -fázi dát stranou. ' Další organické fáze se - spojí, třikrát - se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí -se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou ch-omatografií -na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 50 až 70 % ethylacetátu jako elučního - činidla. Získá se· 8,15 g žádané karboxylové kyseliny.
IČ spektrum (film··):
3460 (široký), 2730, 2660, 1735, 1710,
1135, 1080, 1020, 975, 810 cm-1.
lm) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS))0-0ydrooy-ll,15-01Sl((etrahydropyran-2-yloxy)-16,19-dim,ethyl-5,13,Í8-o,rosíatrienové kyseliny
8,15 g -karboxylové kyseliny získané podle shora uvedeného předpisu (příklad 11) se rozpustí v malém množství methylench-loridu a přidá se tolik etherického roztoku diazomethanu, až již nedochází k žádnému vývinu plynů a zůstává trvale zachováno žluté zbarvení reakčního roztoku. Po odstranění nadbytečného diazomethanu, jakož i rozpouštědla, ve vakuu při teplotě místnosti se získá 8,1 g titulní - sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum (film):
3400 (široký), 1743, 1135, 1030, 1023,
975, 810 cm'1.
ln) Methylesiter (5Z,13E)-(8R 9S,11R,12R,15S,16RS)-16,19-dim.e*thyl-ll,15-bis- (tetrahydropyiran-2-yloxy) -9-tosyloxy-5,1 3,18-prostatrienové kyseliny
Roztok 3 g esteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle příkladu Im, v 5,2 mililitrech absolutního pyridinu se při teplotě 0 -C pod atmosférou argonu smísí s 2,04 g p-tol^ensulfonylchloridu a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě matnosti. Po přidání 2,9 ml vody se reakční siros míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 800 ml etheru, postupně se promyje 20 ml vody, dvakrát vždy 33 ml ledem ochlazeného 5°/o roztoku kyseliny sírové, 20 ml vody, 39 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a konečně vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Čištění bezbarvého oleje se provádí sloupcovou chromatografn na sllikagelu za použití hexanu obsahu ícího 20 až 50 proč, ethylacetátu jako elučního čirrdla. Získá se 3,28 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum (film):
2940, 2860, 1743, 1630. 149 v Vbil· 1443, 1370, 1175, 1033, 1020, 970 um A lo) Methylester (5Z,13R)-(8R,9R,11R,12R,15S.16RS) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrienc'vé kyseliny
3,28 g esteru získaného v předcházejícím reakčním stupni podle příkladu In, se rozpustí v 67 ml dimethylsulioxidu a poté se к roztoku přidá 6.8 g dusitanu draselného. Po 4,5hodinovém míchání při teplotě 65 °C (přieeiTi: se reakční roztok zbarví nejdříve dn zelena a potom do hnědal se reakční směs vylije do 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.
Provede se pětkrát extrakce vždy 250 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidly. Získá se 1,25 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3450, 2940, 2870, 1740, 1455, 1440, 1030, 1020, 970 cm'1.
t*p) Methylester (5Z,13E)-(8R.9R,11R,12R,15S,16RS)-16,19-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahy dropyran-2-ylO'xy) -9- (p-toluensulfonyloxy)-5,13,18-prostatrienové kyseliny
К rozteku 1,?5 g 9/3-alkoholu, který byl vyroben podle pře ^házejícího reakčního stupně, v 2,2 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 850 mg p-toluensulfonylchlo idu. Po om se reakční roztok míchá 22 hodin při te.ploě místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční směs postupně promyje vodou, ledem ocTuzeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hydrogccruhličitanu sodného a znovu vodou. Potom se provede vysušení síranem hořečnatým, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 30 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1.23 g titulní sloučeniny.
IC spektrum (film):
2940, 2860, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1379, 1178, 1035, 1925, 979 cm A lq) Methylester (5Z,13E)-f8R 9R,1.1.R,12R, 15S i6RS)-ll;15-ď'hydroxy-18,19-ďi.methyl-9- [p-toluen.su ifonyloxy )--5,13,18-prostatrienové kyseliny .1,23 g tosylátu, který byl získán podle příkladu lp, se míchá 21 hodin s 36 ml směsi kyseliny octové,, vody a tetrahydrofuronu (65 : 35 : 10) ped atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá 260 ml solanky, provede se pětkrát extrakce vždy 150 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje do neutrální reakce nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá še 768 mg tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400. 2950, 2920, 2870, П35, 1595, 1495, 1450, 1435, 1369, 1175, 1095, 970 cm1.
lr) Methylester (5Z,13E>(8R;9S311R,12R,15S 16RS)-9-azido-11.,15-dihydroxy-16,19-dime‘hyl-c· 4.3,18-prosta třenové kyseliny
Roztok 752 mg dlolu. který byl vyroben podle příkladu lq, v 16,5 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny se smísí s 161 miligramy azid.u sodného a poté se míchá 4,5 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, provede se pětkrát extrakce vždy 50 ml etheru, organická fáze se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Takto získaná titulní sloučenina, která je podle chromatografie na tenké vrstvě představovaná jednotným olejem, se bez dalšího čištění použije pro příští reakční stupeň.
IC spektrum:,
3380, 2960, 2930, 2870, 2100, 1740, 1450, 1435, 970 cm-1.
Is] (5Z,13E)-(8R,9S,llR,22R,15S,16RS)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
Azid získaný podle příkladu lr se přidá do 13,7 ml roztoku, připraveného z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 ml vody a 120 ml methanolu, a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Reakční směs se potom přidá do 40 ml vody a jednou se promyje směsí etheru a hexanu (1 : 1), vodná fáze se pak ochladí na teplotu 5 °C, okyselí se 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 6 a pětkrát se etxrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na. silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 0 až 5 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 298 miligramů 'titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2950, 2930, 2875, 2120, 1710, 1450, 1435, 970 cm-1.
Příklad 2 (13E)- (11R,15R,16RS ) -11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9a,6-nitrilo-13,18-prostadienová kyselina
Roztok 340 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,-12R,15R,16RR))9-azido-ll,15-di'hydroxy-16,19-dim.ethyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny v 32 ml ethylacetátu se míchá 26 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Potom se reakční směs žahustí ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 0 až 40' % methanolu jako elučního činidla. Získá se 205 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2960, 2920, 2870, 1710, 1640, 1085, 1020, 970 cm-1.·
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se připraví tímto způsobem:
2a) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6-[ (E)- (3R,4RS ) -S-hydroxy^J-dimethyl-l^-oktadieny 1 ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Při redukci ketonu z .příkladu lg natriumbsrhydridem se vedle 4,5 g 15a-alkoholu (příklad lh), jakož i 0,34 g 2ρ--η:«33ί izo luje ještě 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu jako ' polární produkt.
IČ spektrum. (film):
3480 (široký), 1770, 1715, 1600, 1580,
1275, 1180, 710 cm1.
2b) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3R)-(4RS)-3-hydroxy-4.7-dimethylll,6-oktadienyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3-on
Analogickým způsobem, jako je uvedeno pro štěpení benzoátu 15a-hydroxyisomeru (příklad li), se 4,58 g esteru, který byl získán podle předcházjícího reakčního stupně, nechá reagovat s 1,6 g bezvodého uhličitanu draselného. Získá se 3,27 g diolu.
IČ spektrum (film):
3460, 1770, 1180, 1035, 965 cm-1.
2c) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3-R)-(4RS)-3-
- (tetrahydr oppnan-2-yloxy) -4,7-dimethyl-l,6-okitadienyl )-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Odpovídajícím způsobem, jak je uvedeno pro tvorbu etheru 15α-hydroxyissmeιru (příklad lj), se· nechá reagovat 3,27 g . diolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, s 2,93 ml dihydropyranu a 455 mg ryгidin-r-tsluentulfsnátu, Po· 25 hodinách reakční doby a po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za . použití etheru jako elučního činidla se získá 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ-spektrum (film):...........
1775,- 1180,.·. -1130, . 1075, .. 1020, . 970, . 810 cm“1... .· . ' · ·
2d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[ (E)-(3R)-
- [4RSj-3- (te.trahydiroppran-2-yloxy) -· ^^-dimethyMlO-akkadienyl )-5-(tetrahydropyran-2-yloxy) perhydrocyklo- penita[ b jifuran-Z-ol..
4,3 g laktonu který ' byl získán po dle předcházejícího reakčního stupně; se analogickým způsobem jak je uvedeno . pro přípravu isomerního 15<a-laktolu, (příklad lk), nechá reagovat s 12,7 ml 20% roztoku diissbutylaluminiumhydridu. Získá se 4,25 g laktolu, který se bez dalšího čištění používá pro příští reakční stupeň.
2e) (5Z.13EH8R9S,11R,12R,15R,16RS)-9-hydroxy-ll,15aлs-(tetrahydrsρyran-2-yloxy)-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
4,25 g sloučeniny, která byla získána podle předchozího . reakčního stupně, se ana228916 logickým způsobem podle předpisu uvedeného pro přípravu příslušného 16cHsomeru [příklad 11) nechá reagovat s 20,35 g 4-karboxybuly]jtrbfenylfosfoniumb' omidu a
88,5 ml methansurinylmethyinatria. Získá se 3,2 g karboxylové kyseliny.
IC spektrum (film):
3430 íšiOký), 2725, 2630, 1735, 1705,
1130, 1083, 1020, 975, 810 cm4
2if) Methylester (5Z.13E)-(8R;9S,11R,12R,15R 16RS) -9-hydroxy-l 1,15-bis- (totrahydiropyran-2-yloxy)-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
Analogickou metodou, jak je popsána pro přípravu l c-isomeru (příklad 1m), se nechá reagovat 3,2 g karboxylové kyseliny z příkladu 2e. Získá se 3,15 g esteru.
IČ spektrum (film):
3190 (široký], 1740, 1135, 1039, 10 ?0, 975, 810 cm4.
2g) Methylester (5Z,13E)-[8R 9S,11R,12R,15R,16RS)-16,19-dimethyI-ll,15-bils- (tetrahydropyran-2-yloxy)-9-tosyloxy-5,13,18-pro.stat.rleno7é kyseliny
К roztoku 3,15 g esteru, karboxylové kyseliny, který byl získán podle příkladu 2-f, v 5,5 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidá 2,14 gramů p-toduensulifonylchloridu a reakční směs se míchá 50 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 3 ml vody sc» reakční směs míchá da’ší 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztek zředí 800 ml etheru, postupně se promyje 20 ml vody, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného· 5% roztoku kyseliny sírové, 20 ml vo-dy, 30 ml roztoku hydrogenuhličltainu sodného a konečně vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Čištění bezbarvého ole e se provádí sloupcovou ch'omatograkií na siPkagelu za použití směsi hexanu s 20 až 50 °/o cithylace/tátu. jako elučního činidla získá se 3,7 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum [film]:
2940, 2850, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1360, 1170, 1030, 1020, 970 cm’1.
2h) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15R,16RS) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatrlenové kyseliny
К 3,7 g sloučeniny, která byla získána v předchozím reakčním stupni (příklad 2g), rozpuštěné v 75 ml dimethylsulfoxidu se přidá 7,6 g dusitanu draselného. Po 4,5 hoůmňGh míchání při iteplote 65 °C (přičemž se -reakční roztok zbarví nejdříve do zelena a potom d-ι hněia) se reakč ;í směs vylije do 430 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Provede se extrakce· etherem (pětkrát vždy po 250 ml), spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za .ponížili směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400, 2940, 2860, 1740, 1455, 1440, 1030, 1020, 970 cm4.
2i) Methylester (5ZJ13E)-(8R,9R,11RJ12R,15R,16RS)-16,19-dimethyl-ll,15-bis-jrčrahydropyiran-?-yloxy)-9-íp-tOluensulfonyloxy ]-5,13,18-proistatrlenové kyseliny
К roztoku 1,5 g 9/^alkoholu, který byl vyroben podle předcházejícího reakčního stupně v 2.6 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 1 g p-toluensulfonylchloridu. Potom se reakční roztek míchá 22 hodin při teplotě mískiosii pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční směs promyje pos tupne vodou, ledem ochlazeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Poté se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na s likagelu za použití hexanu obsahujícího 39 % ethylacetátu ako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum [film]:
2940, 2860, 1740, 1600, 1495. 1450, 1440, 1370, 1170, 1030, 1020, 970 cm1.
2j) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R.11R,12R,15R,16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9- (p-toluensulf onyloxy) -5,1.3,18-pro-s ta tri. enové kyseliny
1,5 g tosylátu, který byl získán podle příkladu 2i, se míchá 21 hodin s 4,5 ml směsi oatové kyseliny, vody a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá 200 ml solanky, reakční směs se pětkrát extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se čiší na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla: Získá se 910 miligramů tosylátu,
IČ spektrum (film):
3400, 2950, 2920, 2870, 1740, 1595, 1490, 1450, 1435, 1360, 1175, 1090, 970 cm1.
2ik) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R,16RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-5,13,18-prostatirlenové kyseliny
К roztoku 900 mg diolu, který byl vyroben podle příkladu 2j, ve 20 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny se přidá 190 mg azidu sodného a reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, pětkrát se etxrahuje vždy 50 ml etheru, organická fáze se třikrát promyje roztokem chloridu sodnéhd, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu, která je představována olejem, který je podle chromatoagrafie na tenké vrstvě jednotnou látkou, se bez dalšího čištění použije pro příští reakční stupeň.
IČ spektrum (film):
3400, 2960, 2930, 287Q, 2100, 1740, 1450, 1430, 970 cm“1.
21) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R,16RS)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-15,13,18-proetaitrienová kyselina
Azid, který byl získán podle příkladu 2k, se přidá do 16,4 ml roztoku, který byl připraven z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 mililitrů vody a 120 ml methanolu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Reakční směs se poitom přidá do 40 ml vody a jedenkrát se promyje směsí etheru a hexanu (1 : 1), vodná fáze se potom ochladí na teplotu 5 stupňů Celsia, okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 6 a pStkrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu.
Spojené organické fáze· se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromaitografií na silikagelu za použití směsi ethylaceitátu s obsahem 0 až 5 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 340 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2930, 2870, 2120, 1710, 1450, 1430, 970 cm'1.
Příklad 3 (13E) - (11R.15R) -11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9a,6-nitrilc>-13,18-prostadienová kyselina
Roztok 210 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,16,19-trimeithyl-5,13,18-prastaitrleinové kyseliny v 18 mililitreich ethylacetátu se míchá 27 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Poitom se reakční směs odpaří ve vakuu a zbyitek se čistí sloupcovou chromaitograÍfií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 0 aiž 50 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 130 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
./
IC spektrum:
3400 (široký), 2960, 2920, 2875, 1705, 1640, 1085, 1020, 975 cm4,
Výchozí látka pro shora uvedenou 'titulní sloučetniinu se vyrobí tímto způsobem:
3a) Ethylester 2,2,5-trimethyl-4-hexe/nové kyseliny
К roztoku 101,2 g diisopropylaminu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu při teplotě —20 °C přikape 610 ml 1,64 N roztoku butyllithia v hexanu. Teploita se nechá na krátkou dobu vystoupit asi na 0 °C a potom se při teplotě —50 až —60 °C к roztoku lithiumdiisopropylamidu přikape 116 g ethylesteru isomáselné kyseliny. Reakční roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, potom se ochladí na teplotu —40 °C a poté se přidá к roztoku 200 g á-brom-Z-methyl^-butenu (dimethylallylbromidu) v 60 ml absolutního dimethylsulfoxidu, který se udržuje na teplotě —20 °C. Reakční směs se míchá 60 hodin, přičemž teplota vystoupí na teplotu místnosti a potom se к reakční směsi přidá 250 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného.
Organická fáze se oddělí a vodná fáze se pětkrát extrahuje vždy 200 ml směsi etheru a hexanu (1 : 1). Spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce 0,5 N roztokem hlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se 91,5 g žádaného esteru o teplotě varu 76 až 81 °C/1733 Pa.
IC spektrum (film):
1735, 1160, 1060, 820 cm4.
3b) Methylester 2,2,5-trimethyl-4-hexenové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje podle shora uvedeného předpisu pro syntézu odpovídajícího ethylesteru. Teplota varu 72 až 74 stupňů Celsia/1733 Pa.
IC spektrum (film):
1735, 1160, 1050, 820 cm4.
3c) 2,2,5-4rimethyl-4-hexenová kyselina
Příprava této sloučeniny se provádí po228916 dle shora uvedeného předpisu za použití isomáselné kyseliny jako eduktu, jakož i dvou ekvivalentů 'lithiumdiisopropylamidu. Teplota varu 94 alž 100 °C/26,7 až 53,3 Pa.
IČ spektrum (film):
1705, 1220, 820 ешЧ
3d) Dimelhylester 2-(l,l,4-trimethy--3-pentenyl ] i2^-^^:x^t^í^]^hanfosfonové kyseliny
K roztoku 13 g dimethylesteru methan-, fosfonové kyseliny ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape pod atmosférou argonu při teplotě —60 °C 49,5 ml 2,02 N roztoku butyllithia v hexanu.
Po 15 .minutách se přikape roztok 9,2 g ethylesteru 2,2,5-trimethyl-4-hexenové kyseliny, v 25 m.l absolutního tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při te,plotě 60 °C se nechá reakční směs během 1 hodiny zahřát na teplotu místnosti, potom se přidá 5,72 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se potom zahustí ve vakuu. Zbytek, tj. bílá .želatlnová hmota, se potom rozdělí mezi dvoufázovou směs sestávající z 35 ml vody a 165 ml etheru. Organická fáze se potom vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Po oddestilováaí těkavých vedlejších produktů při teplotě 60. °C a
13,3 Pa se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu s 50 až 100 . °/o· ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 8,6 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
1705, 1260, 1030, 800 cm4
3e) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6-[ (E)-4,4,7--^ methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0) oktan-3-on
K suspenzi 1,1 g 50% (v oleji suspendovaného) hydridu sodného ve 120 ml dimethoxyethanu, který byl čerstvě předestilován přes . lithiumaluminiumhydrid, se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přikape 6,06 g fosfonátu, který byl získán podle předchozího reakčního stupně (rozpuštěného v 60 ml absolutního dimethoxyethanu). Po přidání 0,98 g chloridu lithného (který byl předtím vysušen ve vakuu během 2 hodin při teplotě 50 °C] se reakční směs . míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se získaná suspenze ochladí na teplotu —20 °C a přikape 'se k ní během 1/2 hodiny roztok 6,34 g (lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0] oktan-3-onu [srov. E. J. Corey a další, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] ve 180 ml absolutního dimethoxyethanu. Potom se nechá teplota běh&m 2' hodin za míchání vystoupit na 0 °C. Po analytické kontrole chromatografií na tenké vrstvě se při teplotě —10 cc přikape 2,3 ml ledové kyseliny octové.
Potom se přidá 350 ml vody, fáze . se roz dětí, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy •asi 200 ml etheru, organické fáze se spojí a .promyjí se 4% roztokem hydrogenuhlicitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým se rozpouštědlo. odpaří na rotační odparce. Po čistem zbytku sloupcovou chromatografií . na silikagelu za použití směsi hexanu a 20 až 40 % ethylacetátu jako· elučního* činidla se získá 5,58 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. Teplota tání 98 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
1775, 1720, 1690, 1625, 1600, 1580, 1275, 1180, 710. cm1.
3f ] [ 1S,5R,6R,7R) -7-benzoyloxy-6- [ [ E) - (3R) -3-^ydroxy-4,,^),^--t^ii^(^1:hyl-l,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
6,9 g natriumberhydridu se po částech přidá k roztoku 11,9 g ketonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 3e), ve směsi 360 ml methanolu a 180 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu —40. cc. Po 2,5 hodině se rovněž při teplotě —40 °C, přikape za silného vývoje pěny 15 ml ledové kyseliny octové k re akčnímu roztoku. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se zbytek vyjme methylcnchloridem, methylenchloridový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a filtrát se zahustí ve vakuu.
Dělení isomerů se provádí sloupcovou chromatografií na sikkagelu za použití hexanu obsahujícího 10 až 40 % ethylacetátu jako elučního činidla. Jako nejméně polární produkt se izoluje 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (technika KBr):
3500 (široký), 1760, 1750, 1720, 1600,
1580, 1275, 1173, 710 cm“1
3g) (lS,5R,6R;7R)-6-[ (E]-(3R]-3-hydroxy-4Д7--пто1Ьу l-l,6-cktadienyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0]] oktan-3-on
K roztoku 8,2 g benzoátu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 3f j, ve 395 ml absolutního methanolu se přidá 2,8 g uhličitanu draselného (bezvodého) a reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se přidá 395 ml 0,1 N chlorovodíkové kyseliny k redk&nímu roztoku se reakční směs míchá dalších 15 -minut:. Po zahuštění rozteku se provede extrakce ethylacetátem, spojené organické fáze se potom promyjí nasyceným. roztokem· chloridu sodného, vysuší se a zahustí se k suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií . na silikagelu za .použití hexanu s ob228916 sáhem 10 až 100 % ethylacetátu jako elučního 'činidla. Získá se 4,75 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum [technika KBr):
3410 (široký), 1760, 1180, 1035, 965 cm!
3h) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E)-[3R)-3- (tetrahy dropyr an-2-yloxy) -4,4,7--rime*thyl-1,6-oktadienyl ] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[ 3,3,0' ]oktan-3-on
K roztoku 4,75 g diolu, který byl získán podle předchozího reakčního stupně, ve 250 mililitrech absolutního methylenchloridu se při teplotě 0 °C ,pridá 17 ml dihydropyranu, který byl čerstvě destilován přes hydroxid draselný, a 42 mg p-toluensulfonové kyseliny. Po 40 minutách míchání při této teplotě se reakční roztok třikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného' a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým' a zahustí se ve vakuu. Odparek se- čis-tí sloupcovou chromatografii na silikagelu ' za použití hexanu s 50 až 100 % etheru jako elučního činidla. Získá se 6,9 ' g žádané sloučeniny.
IČ spektrum (film):
1780, 1180, 1120, 1080, 1020, 975, 815 cm1.
31) (2RS,3aR,4R,5R,6:aS)-4-[ (E)-(3R)-3- [tetrahydropyran-2-yloxy )-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl ] -5- (tetrahydropyran-2-yloxy )perhydrocyklopenta[b]furan-2-ol
K roztoku 6,9 g laktonu, který byl získán podle ' předchozího reakčního stupně, ve 150 mililitrech absolutního toluenu, ochlazenému na —65 °C, se pod atmosférou argonu přikape během 10 až 15 minut 20 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v 'toluenu. Reakční směs se míchá 20 minut, potom se přikape 1 ml ' isopropylalkoholu ' a při teplotě 0 °C 22 ' ml ' vody a reakční směs se ponechá míchat dalších 10 minut. Vzniklá bílá, zrnitá sraženina se oddělí pře-s fritr a promyje se ' ethylacetátem. Organické fáze se třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým' a zahustí se ve vakuu. Získá se 7,1 g ' oleje, který se bez dalšího čištění použije pro příští reakční stupeň.
3j) (5Z,13E) - (8R,9S,11R,12R,15R )-9-hydrOxy-ll,15-bis-(tetrahydropy'ran-2-yloxy ] -16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
139 ml roztoku methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethy lsulf oxidu (roztok: 10 ' g 50% suspenze hydridu sodného ve 200 ml absolutního dimethylsulfoxidu se míchá půl hodiny při teplotě 70 °C) se přikáže k roztoku 32 g 4-karboxybutyltrifenyl fosfoniumbromidu (1,5 hodiny se suší při teplotě 75 až 80 °C ve vakuu olejové vývěvy) ve 200 ml absolutního dimethylsulfoxidu při teplotě asi 15 °C. Po' 30' minutách míchání při teplotě místnosti se tento ylenový roztok přikape při teplotě 15 °C během 15 minut к roztoku 7,1 g laktolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 100 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Potom^ se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě 45 qC. Potom se přidá 500 mililitrů směsi ledu a vody a provede- se třikrát extrakce etherem.
Vodná fáze se upraví 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 4 a extrahuje se vždy třikrát směsí etheru a hexanu (1 : 1) a methylenchloridem. Podle analytické kontroly chromatografii na tenké vrstvě bylo možno dát methylenchloridovou fázi stranou. Ostatní organické fáze se spojí, ' promyjí se nasyceným roztokem chloridu . sodného (třikrát), vysuší se síranem sodným, a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití' hexanu obsahujícího 50 . až . 100 % etheru jako elučního ' činidla. Získá se 1,9 g ' 'žádané karboxylové kyseliny.
IČ spektrum' (film):
3460 (široký), ' 2720, 2640, 1735, 1705, 1130, 1075, 1020, 970, 805 cm“1.
3k) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R) -9-hydiroxy-ll,15-bls- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-19--rimethyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
1,9 g karboxylové kyseliny, která byla získána podle shora uvedeného předpisu, se rozpustí ve 36 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá tolik ' etherického roztoku diazomethanu až již nedochází ik žádnému dalšímu vývoji plynů a zůstává zachováno ' 'žluté zabarvení reakčního roztoku. Po- odstranění nadbytečného ' . diazomethanu, ' jakož i ' rozpouštědla, ' ve vakuu . při te-plotě místnosti ' a po čištění zbytku sloupcovou' chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu s obsahem 50 až 100 '% ethylacetátu jako elučního činidla se ' ve formě bezbarvého oleje získá 1,92 g sloučeniny uvedené v inázvu.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 1735, 1135, 1070, 1020,
970, ' 810 cun-1
31) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R )-16,16,1^--1^11^{^Н^у^-1-.1,15-bis-( tetrahydropyira.n-2-yloxy)-9-tosyloxy-5,13,18-prostatrienové kyseliny
K roztoku 2,3' g meithylesteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle předchozího reakčního stupně (příklad 3k), v
3,9 ml absolutního pyridinu se při teplotě
О °С přidá pod atmosférou argonu 2,5 g p-toluonsuifonylchloridu a roakční směs se míchá 50 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 2,2 ml vody se reakční směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 600 ml etheru, reakční roztok se postupně promyje 20 ml vody, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného 5% roztoku kyseliny sírové, 20 ml vody, 30 mililitry roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vyvysuší se síranem: hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu.
Čištění bezbarvého oleje se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za >роuižití směsi hexanu a 30 až 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum (film):
2940, 2880, 1740, 1600, 1493, 1450, 1440, 1370, 1170, 1030, 1020, 975 cm’1.
3m) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R15R) -9-hyd-roxy-ll,15-bis- (tetrnhydr opyran-2-yloxy) -16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
2,3 g esteru, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 31), se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu а к tomuto roztoku se přidá 4,8 g dusitanu draselného. Po 4,5hodinovém míchání při teplotě 65 °C (přitom se reakční roztok zibarví nejdříve do zelena, -potom do hnědá) se reakční siměs vylije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se potom pětkrát extrahuje vždy 250 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatoigrafií na silikagelu za pouižití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 910 mg žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleije.
IČ spektrum (film):
3400, 2950, 2870, 1740, 1450, 1440, 1030, 1020, 975 cnrJ.
3n) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15R)-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-(,tetrahydíropyran-2-yloxy)-9-(p-toluensulfonyloxy )-5,13,18-prostatrie*noívé kyseliny
К roztoku 910 mg 9^-alkoholu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, v 1,5 ml absolutního pyridinu se přidá při teplotě 0 °C 600 mg p-toluensulfonylchloridu. Potom se reakční roztok míchá 21 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční směs postupně promyje vodou, ledem ochlazeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roz30 tokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu VOdOU.
Potom se reakční směs vysuší síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí hexanu s 30 θ/ο1 ethylacotátu jako elučního činidla. Získá se 810 miligramů sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum:
2960, 2870, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020, 975 cm1.
3o) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15R)-ll,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9- (p-toluensulfonyloxy) -5,13,18-prostatrienové kyseliny
810 mg 9^-tosylátu, který byl získán podle příkladu 3n, se míchá společně s 23 ml směsi octové kyseliny, vody a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) 22 hodin pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá 150 ml nasycené-: ho roztoku chloridu sodného-, směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí sc» ve vakuu. Odparek se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu za použifí směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 500 mg tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2950, 2920, 2860, 1740,
1595, 1495, 1450, 1435, 1360, 1175, 1095, 975 cm1.
3p) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R )-9-azido-ll, 15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
К -roztoku 500 mg diodu, který byl přípraven podle» příkladu 3o, v 10,5 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, se přidá 105 mg azidu sodného a reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, provede se pětkrát extrakce vždy 50 mililitry etheru, organická fáze se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Tato titulní sloučenina získaná ve formě oleje, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou látkou, se bez dalšího čištění používá pro příští reakční stupeň.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2960, 2930, 2870, 2100,
1735, 1450, 1435, 975 cm1.
3q) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl5,13,18-piOo.tatrienová kyselina
Azid, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 3p) se přidá do· 8,9 ml roztoku připraveného- z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 ml vody a 120 ml mothainolu, a reakční směs se míchá 4 hodiny pod -atmosférou argonu při teplotě místnosti.
Reakční -roztok -se potom vylije do 40 ml vody a jednou se promyje směsi etheru a hexanu (1 : 1), vodná fáze se potom -ochladí na 5 °C, pomocí 10% roztoku citrónové kyseliny se hodnota pH upraví na 6' -a potom se provede -pětkrát extrakce vždy 50- ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se - čistí sloupcovou chromatografií na ^!ΐkagelu za pou/žití ethylacetátu s 0 -až 5 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 210 miligramů sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IC spektrum:
3400 (široký), 2950, 2920, 2875, 2120, 1705, 1450, 1430, 975 cm4.
Příklad 4 (13E) - (11R,15S) -ll,15-di'hydroxy-19-methyl-9α,6-eitrilo-13,18-prostadienrvá kyselina
Roztok 180 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S ] -9-azido-ll,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,11-pror(tatrienové kyseliny v 18 ml ethylacetátu se míchá 25 hodin při teplotě 80 stupňů Celsia pod -atmosférou argonu. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu -a zbytek se čistí -sloupcovou chromatografii na silikagelu za- použití ethylacetátu s obsahem 5 až 50 % methanolu jako elučního činidla. Získá - se 90 mg Sloučeniny uvedené v názvu ve -formě viskózního - oleje.
IC spektrum:
3400 (široký), 2950, 2930, 2870, 1710, 1640, 1080, 1020, 975 cm-1.
Výchozí látka pro shora uvedenou sloučeninu (titulní sloučeninu) se vyrobí - tímto způsobem:
4a) Methylester (5Z„13E)-(8R,9.S,11R,12R,15S) -19-methyl-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-ylrxy)-9-trtyl·oxy-5,13,18p -prostatrienové kyseliny
K roztoku 1,65 g methylesteru (5Z,13E)- [ 8R,9S,11R,15S) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyiu^i-2--ylo^}^y^-^19-me1^h^yll-5),13,18-prostarienové -kyseliny (který byl připraven reakcí odpovídající kyseliny -s etherickým -roztokem diazomethanu) v 2,9 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidá 1,16 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá 50 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 1,6 ml vody se -reakční -směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 450 ml etheru, postupně se promyje 20 ml vody, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného 5·% roztoku kyseliny sírové, 20 ml vody, 30 ml - roztoku -hydrogenuhličitanu -sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Čistění bezbarvého -oleje -se provádí sloupcovou chromatografií na -silikagelu za použití směsi hexanu obsahujícího 30 -až - 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,7 g sloučeniy, která je uvedena v názvu.
IČ -spektrum (film):
2960, 2880, 1735, 1605, 1493, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020, 975 cm-1.
4b) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-19-methyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
1,7 g sloučeniny - Merá byla zsskána v předcházejícím reakčním stupni podle příkladu 4a), se rozpustí ve 36 ml dimethylsulfoxidu -a k získanému roztoku - - se přidá 3,6 g йизМсти dirasehiého - Po 4hodmovém míchání při teplotě 65 ag (přitom se reakční roztok zbarví nejdříve do zelena a potom do hnědá) -se reakční směs vylije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se provede pětkrát extrakce vždy 250 mililitry etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k -suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromato-grafn na silikagelu za -použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 700 mg - žádané -sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ -spektrum:
3400, 2960, 2870, 1735, 1450, 1440, 1030, 1020, 975 cm-1.
4c) Methylester (5Z,13EH8R,9R,11R,12R,15S) О-теШуЬИ^-Ыз- (tetrahy dropyran-2-ýloxy) -9- (p-toluensulf onyiloxy)-5;13,18-prostatrienové kyseliny
K roztoku 700 mg 9/3alkoholu, který byl vyroben podle předcházejícího ^akčního stupně, v 1,3 ml -absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 500 mg r-trlueesul- loeylchloIidu, Potom se reakční -roztok míchá 20 hodin při teplotě -místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční směs promyje postupně vodou, ledem ochlazeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hydroge.nuhličitanu sodné228916 ho a znovu vodou. Potom se směs vysuší síranem horečnatým, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 20 %' ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 700 mg titulní sloučeniny.
IČ spektrum:
2960, 2370, 1735, 160-0, 1490, 1450, 1440,
1370, 1175, 1030, 1020 a 975 cm ý
4d) Methylester (5Z,13E)-[8R,9R,11R,12R,15S)-ll,15-dihydroxy-19-methyl-9'(p-’to· luensulf cnyloxy)-5,13,18-prostatrienové kyseliny
700 mg 9/3-tosyIátu, který byl získán podle příkladu 4c], se míchá 20 hodin s 21 ml směsi kysďiny octové, vody a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, provede se třikrát extrakce vždy 100 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 460 mg tosylátu ve formě bezbarvého ole’e.
IČ .spektrum:
3400 (široký), 2950, 2920, 2870, 1735,
1600, 1495, 1450, 1435, 1360, 1175, 1095, 975 cm“1.
4e) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S) -9-amido-ll,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny.
Roztok 460 mg diolu, který byl vyroben podle příkladu 4d), v 10 ml hěxamethyltriamidu fosforečné kyseliny se smísí se 100 miligramy azidu sodného a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, provede se pětkrát extrakce vždy 50 ml etheru, organická fáze se třikrát promyje vždy roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí so ve vakuu. Takto získaná titulní sloučenina, která je představována olejem, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou látkou, se bez dalšího čištění použije pro příští reakční stupeň.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2960, 2920, 2870, 2100, 1735, 1450, 1435, 975 cm“1.
4f) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-azido-11,15-dihydroxy-19-methy 1-5,13,18-prostatnenová kyselina
Azid, který byl získán podle shora uve deného reakč.ního stupně (příklad 4e), se přidá do 8.4 ml roztoku, připraveného z 3,6 gramů hydroxidu draselného, 24 ml vody <a 120 ml methanolu, a reakční směs se míchá 4 hodiny pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vylije do 40 ml vody a jedenkrát se promyje směsí etheru a hexanu [1 : 1), vodná fáze se potom ochladí na 5 °C, okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 6 a pětkrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloiridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 mil nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se .síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eťhylacetátu obsahujícího 0 až 5 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 180 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400 (široký), 2960, 1920, 1875, 2110, 1710, 1450, 1430, 975 cm“1.
Příklad 5 (13E,18Z)-(11R,15S 16RS)-1 l,15-dihydroxy-19-chloг-16-шethyl-9^,6-nitrilG-13,18-prostadienová kyselina
Roztok 190 mg f5Z 13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS]-9-azido-11,15-d.lhydroxy-19-chlor-16-methyl-5,13,18-prostat?ienové kyseliny v 18 ml ethylacetátu se míchá 26 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Potom se .reakční směs zahustí ve vakuu к suchu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 5 až 50 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 90 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 1710, 1665, 1635, 1085, 1020, 970 cm'1.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí tímto způsobem:
5a) Diethylester 2-[ (?Z)-3-chlor-2-batenyl ] -2-m.ethylmalonové kyseliny
11,5 g sodíku rozřezaného na malé kousky se vloží do trojhrdlé baňky, která je opatřena míchadlem, zpětným chladičem a kapací nálepkou. Poté se přikape к předloženému sodíku 250 ml absolutního ethanolu tak rychle, aby se roztok udržoval v živém varu. Potom se přikape 87 g destilovaného diethylesteru methylmalonové kyseliny к horkému roztoku alkoxidu. Reakční směs se nechá ochladit asi na 75 °C а к získnému reakčnímu roztoku se za nastupujícího žlutého zbarvení .přidá po kapkách 66 g 1,3-dichlor-2-butenu. Po 2 hodinách míchání za zahřívání se suspenze, která má hodnotu pH 5 až 6, a která je nyní již -téměř úplně odbarvena, zbaví filtrací vyloučeného chloridu sodného. Filtrát se zahustí a spojí se s methylenchloridem, který byl získán z promývání sraženiny.
O.rganiciký roztok se potom protřepává s nasyceným roztokem chlaridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se na rotační odparce a frakcioinuje se ve vakuu. Získá se 105 g žádaného diesteru. Teplota varu 110 °C/333,3 Pa.
IC spektrum [film):
1738, 1668, 1160, 1050 cm1.
5b) 2-[ (2Z)-3-chlor-2-butenyl]-2-methylmalonová kyselina g diesteru, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, se zahřívá společně s 33 g hydroxidu draselného v 85 mililitrech ethanolu a 45 ml vody 3,5 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyjme 45 ml vody a za chlazení ledem se přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do okyselení na pH 1. Potom se vodná fáze pětkrát extrahuje vždy 200 ml etheru. Spojené etherické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu к suchu. Zbytek se překrystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu. Získá se 33,5 gramů sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 99 až 10Ί °C.
IC spektrum (technika KBr):
2700, 2650, 2580, 1700, 1663, 1238 cm1.
5c 1 (4Z) -5-chlor-2-methy 1-4-hexeinová kyselina
33,5 g dikarboxylové kyseliny, která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně, se zahřívá 4 hodiny na teplotu 160 stupňů Celsia za vývinu kysličníku uhličitého-. Pr-odukt se potom destiluje ve vakuu. Získá se 24,3 g monokarboxylové kyseliny. Teplota varu 133 alž 135 QC/1733 Pa.
IC spektrum (film):
2660, 2570, 1710, 1668, 1243 cm’1.
5d) Methylester (4Z)-5-chlor-2-methyl-4-hexenové kyseliny
К roztoku 24,3 g karboxylové kyseliny, která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně, v 450 ml acetonitrilu se postupně přikape 153 ml N-ethyldiisopropylaminu a 307 ml jódmethanu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se к reakčnímu roztoku přidá ledem ochlazený nasycený roztok chloridu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Spojené organické fáze se postupně promyjí hydrogensíra nem sodným, hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zby-tek se destiluje ve vakuu. Izoluje se 21,9 g žádaného esteru.
Teplota varu = 81 až 83 °C/1733 Pa.
IC spektrum (film):
1738, 1665, 1195, 1172 cm1.
5e) Dimethylester 2-[ (3Z)-4-chlor-l-methyl-3-pentenyl ] -2-oxoethan'f osf cn-oivé kyseliny
К roztoku 67,1 g dimethyl&steru methanfosfonové kyseliny v 840 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikaep pod atmosférou argonu při teplotě —60 °C 247,5 ml 2,02 M roztoku butyllithia v hexanu. Po 15 minutách se přikape roztok 44,16 g esteru, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 100 m-1 absolutního tetrahydrofuranu.
Reakční sm-ěs se udržuje 3 1/2 hodiny na teplotě —65 °C, potom se přes noc udržuje na teplotě —32 °C a konečně se nechá samovolně zahřát na teplotu místnosti. Potom se přidá 28,6 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zahustí ve vakuu к suchu. Zbytek se* rozdělí ve dvoufázovém systému sestávajícím ze 175 ml vody a 825 ml etheru, organická fáze se vysuší síranem hořecnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek po odpaření se destilací při 40 °C/13,3 Pa zbaví těkavých vedlejších produktů a nezre;agovaného eduktu a potom se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 50 až 100 % ethylacetátu jako elučního činidla. Vedle 13,8 gramů eduktu se získá 36 g fosfonátu.
IC spektrum (film):
1712, 1666, 1260, 1032 cm“J.
5f) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6-[ (1E,6Z)- (4RS) -7-chlar-4-methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl]-2-oxabicyklo [3,3,0 ]-oktan-3-on
К suspenzi 0,96 g 50% (v oleji -suspendovaného) hydridu sodného v 90 ml dimothoxyethanu, který byl čerstvě destilován přes lithiumaluminiumhydrid, se pod atmosférou •argonu při teplotě místnosti přikape 5,4 g fosfonátu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (rozpuštěného v 60 m-1 absolutního dime-thoxyethanu).
Po přidání 0,9 g chloridu lithného (vysušeného před tím ve vakuu během 2 hodin při teplotě 50 °C) se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se suspenze ochladí na —20 °C a přikape se к ní roztok 5,5 g [lS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-onu [ E. J. Corey a další, J. Amer. Chem. Soc. 91,
5675 (1039)] ve 150 md absolutního dimethoxyethanu, a to během 30 minut. Potom se nechá teplota během 2 hodin za míchání vystoupit na 0 CC. Po provedení analytické kontroly chromatografií na tenké vrstvě se potom přikape při teplotě —10 °C 2,0 ml ledové kyseliny octové. Potom se přidá 250 mililitrů vody, 'fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát etxrahuje vždy asi 200 md etheru, organické .fáze se spojí a promyjí se 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za opužití hexanu obsahujícího 10 až 50 % ethylacetátu jako· elučního činidla. Získá se 7,2 g žádaného ketonu.
IC spektrum: (film):
1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1582, 1275, 715 cm'1.
5g) (lS,5R,6R,7R )-7-benzoyIoxy-6-[ (1E,6Z )- (3S,4RS) -7-chlor-3-hydroxy-4-methyl-1,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
K roztoku 7,2 g ketonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 250 md absolutního methanolu, ochlazenému na —40 °C se po částech přidá 4,1 g natriumborhydridu. Po 30 minutách dalšího míchání při této teplotě, rovněž při —40 °C, se k reakčnímu roztoku přikape 8,87 md ledové kyseliny octové. Po odstranění .rozpouštědla na rctoční odparce se zbytek rozdělí ve dvoufázovém systému sestávajícím z 200 ml vody - a 300 md methylenchloridu, k oddělené vodné fázi se přidá pevný chlorid sodný a dvakrát se extrahuje vždy asi 200 mililitry methylenchloridu.
Spojené organické fáze se .promyjí nasyceným roztokem chlaridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Dělení isomerů obsažených ve zbytku se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 10 až 60 %- ethylacetátu jako elučního činidla. Jako nejméně polární produkt se Izoluje 3,3 gramy sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum (film):
3480 (široký), 1772, 1715, 1667, 1600,
1580, '1273, 1172, 713 cm“1.
5h) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (1E,6Z)-(3S)-(4RS)-7-chlor-3-hydroxy-4-methyl-l,6-oktadienyl] 7-c^x^y--2^ -^o^xa^ í^c^ kíio^ [ 3,3,C] - oktan-3-on
K roztoku 7,1 g benzoátu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 3g), v 335 ml absolutního methanolu se přidá 2,4 -g uhličitanu draselného (bezvodého) · a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti pod argonem. Potom se přidá 335 md 0,1 N roztoku - chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se míchá dalších 15 minut. Po zahuštění roztoku se provede eixrakce ethylacetátem, spojené organické fáze se potom promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se -k suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 50 -až 100 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,3 g titulní sloučeniny.
IC spektrum (film):
3460, 1770, 1665, 1175, 1035 cm!
5i) (lS,5R,6R,7R)-6-[ í 1E,6Z)-(3S)-(4RS)-7-chle>3-(totrahydr'opyran-2-yloxy)-dine - okla <die ny 1] -(•tetrahydropyran-2-yloxy) -S-^.x-sb.acyklo [3,3,0]oktan-3-on
K roztoku 4,3 g diolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 140 ml absolutního- methylenlchio.ridu, se přidá 3,6 ml dlhydropyranu, čerstvě předestilovaného přes hydroxid draselný a -0,56 g pyridin-p-toluensulfonátu. Po 20hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční roztok promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 6,2 g titulní sloučeniny.
IC spektrum (film):
1775, 1665, 1180, 1125, 1080, 1025, 075, 810 cm4.
5j) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[ (1E,6Z)-(3S)- (4RS j -7-chlor-3- (tetra.hydropyran-2-yloxy) -4-me e^t^'^]^-^:^.,6-oktadienyl] -5- (tetrahy dr opyr an-2-yloxy j perhydrocyklopenta [ b ] f uran-2-ol
K roztoku 6,2 g laktonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, v 170 ml - absolutního toluenu, -ochlazenému . na —70 °C, se pod atmosférou argonu přikape během 10 až 15 minut 17,6 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydřidu v toluenu. Reakční směs se míchá dále 10 minut, potom se přikape 1,3 ml isopropylalkoholu a při teplotě 0 ac se přikape 10 ml vody -a reakční směs se ponechá míchat dalších 10 minut. Vzniklá bílá zrnitá -sraženina se oddělí pomocí frity a promyje se ethylacetátem. Organické fáze se- třikrát promyjí nasyceným roztokem, chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá- se 6,2 g oleje, který se -bez dalšího čištění používá -pro -příští reakční stupeň.
5k) ( 5Z,13E,18Z) - (8R,0S,11R,12R.15S,16RS) -10-chlorř9-hyУcooχ-ll.Л 1-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy]-16-methyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
Roztok 13,5 g terc.butoxidu draselného ve 240 ml absolutního dimethylsulfoxidu (který byl zahříván 15 minut na teplotu 70 °C) se přikape k roztoku 17 g 4-karboxybutyltrifenylifo-íSfoniumbromidu (který byl vysoušen 11/2 hodiny při teplotě 75 až 80 °C ve vakuu · olejové vývěvy) v 70 ml absolutního dimethylsulfoxidu při teplotě asi 15 °C. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se tento ylenový roztok přikape při teplotě 15 stupňů Celsia během' 15 minut k roztoku 6,2 gramů laktolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 100 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Potom se reakční směs míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti.
Potom se reakční směs zředí přidáním asi 300 ml směsi 'ledu a vody a třikrát se extrahuje etherem. Vodná fáze se upraví 10’% roztokem 'citrónové kyseliny na pH 4 a třikrát se extrahuje směsí etheru a hexanu (1: : 1] a methylenchloridem. Podle analytické kontroly chromatografií na tenké vrstvě bylo možno dát methylenchloridovou vrstvu stranou. Zbývající organické fáze se spojí, třikrát se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 20 až 100 proč, ethylacetátu jako elučního' činidla. Získají se 4 g žádané karboxylové kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
2730, 2650, 1725, 1700, 1660, 1130, 1072, 1018, 970 cm-1.
51) Methylester (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -19-chlor-9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydroDyran_--2-ylc)xy) -16-methyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny g karboxylové kyseliny, která byla získána podle ' předcházejícího reakčního stupně, se rozpustí v malém množství methylenchloridu a přidá se 'tolik etherického roztoku diazomethanu, až již nedochází ' k žádnému vývinu plynu a zůstává trvale zachováno žluté zbarvení reakčního roztoku. Po odstranění nadbytečného diazomethanu, jakož i rozpouštědla, ve vakuu při teplotě .místnosti se získají 4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého' oleje.
IC spektrum (film):
3400 (široký), 2930, 2870, 1740, 1665, 1135, 1080, 1020, 970 етЧ
5m) Methylester (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-19-chlor-l 6-methyl-ll,15-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -9-tosy 1oxy-5,13,18-prostatrienové kyseliny
K 'roztoku 4 g esteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně ' (příklqd 51), v 6,7' ml ' absolutního pyridinu 'se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu přidá 2,64 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá 50 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 3,8 mililitrů vody se reakční směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom· se reakční roztok zředí 1 litrem etheru, postupně se promyje vodou, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného' 5% roztoku kyseliny ' sírové, vodou, 30 ml roztoku uhličitanu sodného a pak znovu vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se vo vakuu k suchu. Čistění bezbarvého oleje se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 30 až 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum (film)
2940, 2880, 1740, 1660, 1600, 1495, 1370, 1170, 1030, 1020, 975 cm·-’1.
5n) Methylester (5Z,13E,18Z)- (8R,9R,11R,12R,15S,11)RS ]--£9-Η1ο.Γ----ydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-Z-yloxy) -16-methyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
4,1 g sloučeniny' která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 5m), se rozpustí v 85 ml dime-thylsulfoxidu a k tomuto roztoku se přidá 8,4 g dusitanu draselného. Po 4,5 hodinách míchání při teplotě 65 °C (přitom se reakční roztok zbarví nejdříve do zelena a potom· do hnědá) se reakční ' směs vylije do 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. ' Potom se provede extrakce pětkrát vždy 250 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Zbytek 'se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 1,62 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého' olerje.
IČ spektrum· (film):
3400 (široký), 1735, 1665, 1130, 1070,
1020, 970 ' cm1.
5o) Methylester (5Z,13E,18ZH8R,9R,11R,12R,15S,16RS) -19<±1ογ-16--μ^--11,15-bis- (tetr ahyd-opyran-2-yloxy) -9- (p-toluensulfonyloxy )-5,13,18-prostalrienové kyseliny
K roztoku 1,62 g 9/Jalkoholu, který byl vyroben podle předcházejícího reakčního stupně, v 2,8 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C ' přidá 1 g r-toluentulfonylchloridu. Potom se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční směs postupně promyje vodou, ledem ochlazeným 5'% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hdr-ogenuУličftanu 'sodného a znovu vodou. Poté se, reakční směs vysuší síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatograífií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 30 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1.64 gramů sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum (film):
2960, 2870, 1740, 1660, 1600, 1490, 1370, 1175, 1030, 1020, 975 cm1.
Sp) Methylester (5Z,13E,18Z)-(8R,9R,UR,12R,15S,16RS)-19-chlor-ll,15-dihydroxy-16-mothyl-9- (p-toluensulfonyloxy) -5,13,18-prostatrienové kyseliny
1,64 g 9/3-tosylátu, který byl získán podle příkladu 5o), se míchá 20 hodin spolu s 47 mililitry směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se к reakční směsi přidá 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou ichromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hoxanu (2 : : 1) jako elučního činidla. Získá se 1,0 g tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3409 (široký), 2950, 2920, 2860, 1740, 1665, 1590, 1495, 1360, 1175, 1095, 970 cm1.
5q) Methylester (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-azido-19-chlor-ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13,18-prostatrienové kyseliny
К roztoku 1,0 g diolu, který byl vyroben podle příkladu 5p), v 21 ml hexamethyltriamídu fosforečné kyseliny se přidá 206 mig a,židu sodného a reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 40 QC. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, načež se pětkrát extrahuje vždy 50 ml etheru, organická fáze· se promyje třikrát roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Takto získaná titulní sloučenina, která je představována olejem, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou látkou, se používá bez dalšího čištění pro příští reakční stupeň.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2960, 2930, 2870, 2100,
1735, 1663, 975 cm1.
5r) (5Z,13E,18Z)-(8R,9S,11R,12R.15S,16RS)-9-azido-19-chlor-ll,15-dihydroxy-16-methyl-5,13,18-prostatrienová kyselina
Azid. který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 5q), se přidá do 17,5 ml roztoku, který byl připraven z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 ml vody a 120 ml methanolu, a reakční směs sc· míchá 4 hodiny pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vylije do 40 ml vody a jedenkrát se promyje směsí etheru a hexanu (1 : 1], vodná fáze se potom ochladí na teplotu 5 °C, okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 6 a pětkrát se extrahuje vědy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se č-istí sloupcovou chromatograífií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 0 až 5 % methanolu jako elučního čmidla. Získá se 190 miligramů sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2920, 2875, 2110, 1705, 1669, 975 cm“1.
Příklad 6 (13E)-(llR,15S)-ll,15-dihydroxy-16-(2-cyklohexenyl )-17,18,19,20-tetranor-9a,6-nitrilo-13-prostenová kyselina
Roztok 240 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16- (2-cyklohexenyl )-17,18,19,20-telranor-5,l 3-prostadienové kyseliny ve 23 ml ethylacetátu se míchá 25 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu o zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 3 až 59 % methanolu jako elučního činidla. Získá se· 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2960, 2920, 2865, 1705,
1640, 1080, 1020, 975 cm1.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí tímto způsobem:
6a) Diethylester 2-(2-cyklohexenyl)malo·nové kyseliny
V tříhrdlé baňce, která je opatřena kapací nálevkou, zpětným chladičem a míchadlem a která má obsah dvou litrů, se během dvou hodin к 69 g jemně nařezaného sodíku přikape 1,1 litru ethanolu. К horkému roztoku alkoxidu, opět během dvou hodin, se přikape 196 g dic»thylesteru malonové kyseliny. Po ochlazení se к reakčnímu roztoku přidá během dvou hodin 296 g trans-1,2-dibromcyklohexanu. Potom, se reakční směs vaří pod zpětným chladičem přes noc,
Po zahuštění reakčního roztoku na rotační odparce se ke zbytku přidá ether a zředěná chlorovodíková kyselina, organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, zahustí se a destiluje se ve vakuu. Získá se 197 g produktu o teplotě varu 119 až 121 °C/133,3 Pa.
IC spektrum: (film):
1750, 1735, 1650 (slabý), 1180, 1035 cm.
6b) (2-cyklohexenyl) octová kyselina
100 g diet-hylesteru 2-(2-cyklohexenyl )malonoivé kyseliny a 52 g hydroxidu draselného se vaří ve 100 ml směsi vody a methanolu (1:4) přes noc pod zpětným chladičem. Potom se alkohol odpaří na rotační odparce, zbytek se zředí asi 200 ml vody a potom se za chlazení ledem přidá asi 70 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny alz do pH 1. Směs se několikrát extrahuje etherem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se k suchu. Zbytek se zahřívá 4 hodiny za vývinu oxidu uhličitého na teplotu 130 QC a potom se destiluje ve vakuu. Získá se 55,5 g produktu, o teplotě varu 98 až 107 stupňů Celsia/133,3 Pa.
IC . spektrum (film):
3030, 2670, 2600, 1715, 1650 (slabý) cm1.
6c) Methylester (2-cyklohexenyl)octové kyseliny
55,5 g karboxylové kyseliny, která byla zi^í^kána v předcházejícím reakčním stupni, se nechá reagovat s diazomethanem a potom se destiluje ve vakuu. Získá se 46 g produktu o teplotě varu 34 až 36 °C/13,3 Pa.
IC spektrum (film):
1740, 1650 (slabý), 1165 cm1.
6d) Dimethylester 3-(2-cyklohex&n-l-yl)-2-oxopropanfosifonové . kyseliny
K roztoku 25,6 g dimethylesteru methanfosfonové kyseliny ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape pod atmosférou argonu při teplotě —60 °C 113 ml 1,77 M roztoku butyllithia v hexanu. Po 15 minutách se přikape roztok 15,4 g esteru, který byl získán .podle shora uvedeného předpisu, v 50 mil absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě —65 ,°C a potom se nechá zahřát během 2 hodin na teplotu místnosti. Po-tom se přidá 11,4 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zahustí ve vakuu k suchu. Zbytek se rozdělí ve dvoufázovém systému sestávajícím z 70 ml vody a 330 ml etheru, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. a zahustí se na rotační odparce. Zbytek po odpaření se destilací při teplotě 40. °C/13,3 Pa zbaví těkavých vedlejších .produktů a ne zreagovaného eduktu a potom se čistí sloupcovou chrom-atografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 10 . až 90 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 13,65 gramů žádaného fosiionátu.
IC spektrum (film):
1710, 1640 (slabý), 1260, 1025 cm4.
6e) (l.S,5R,6R,7R)-7-benzyloxy-6-[ (E)-3-oxo-4- (2-ic yklohexe nyl) -1-butenyl ] -2-oxabicyklof 3,3,0· ] oktan-3-on
K suspenzi 1,2 g 50% hydridu . sodného (suspenze v oleji) ve 100 ml dimethoxyethanu (čerstvě destilovaného přes llthiumaluminiumhydrid) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přikape 6,29 g fosfonátu, který byl vyroben podle příkladu 6d), rozpuštěného v 50 ml dimethoxyethanu. Po přidání 1,08 g absolutního chloridu lithného se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se suspenze ochladí na —20 °C a přikape se 7 g Coreyho aldehydu [J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969.) ] rozpuštěného ve 160 ml dimethoxyethanu. Potom se nechá teplota . během 2,5 hodiny vystoupit na 0 °C. Potom se po kapkách při . teplotě —10 °C přidá 2,5 ml ledové kyseliny octové, potom se přidá 150. ml vody, fáze se rozdělí .a vodná fáze se pětkrát etxrahuje etherem. Spojené fáze se promyjí 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného·, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za opužití hexanu obsahujícího 5 až 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. . Získá se 8,74 g produktu o teplotě tání 78 až 79 °C (ze směsi etheru a hexanu).
IC spektrum (technika KBr):
1775, 1720, 1675, 1630, 1600, 1580, 1275, 1180, 720 cm1.
6f) (lS,5R,6R,7R,3‘S)-7-benzoyloxy-6-[ (E)-3-hydroxy-4- (2нcykkl01exe!nyl)-1-butenyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
5,27 g natriumborhkdrídu se po částech za . míchání přidá pod atmosférou argonu k roztoku 8,74 g ketonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního .stupně (příklad 6e), ve 280 ml absolutního methanolu a 120 ml absolutního tetrahydrofuranu, který je ochlazen na —40 qC. Po 20 minutách dalšího míchání při této teplotě se přidá 11,5 ml ledové kyseliny octové a potom se reakční směs zahustí .na rotační odparce. Zbytek se vyjme asi 130 ml vody a 280 ml methylenchloridu. K .oddělené vodné fázi se přidá pevný chlorid sodný a provede se dvakrát extrakce vždy asi 200 ml methylenchloridu. Spojené .organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného,
22891G vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Dělení isomerů obsazených ve zbytku se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s 10 až 60 % ethylacetátu jako elučního činidla. Jako nejméně polární produkt se izoluje 4,65 gramů sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
3470, (široký), 1770, 1715, 1600, 1580,
1275, 1175, 715 cm-1.
6g) (1S,5R,6R,7R)-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-4- (2-cyklohexenyl) -1-butenyl] -7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
K roztoku 4,65 g benzoátu, který byl . získán podle příkladu 6f, ve 230 ml absolutního methanolu se přidá 1,6 g uhličitanu draselného (bezvodého) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Potom se k reakční směsi přidá 230 ml 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá dalších 15 minut. Po zahuštění roztoku se provede etxrakce ethylacetátem, spojené organické fáze se pak promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí se ve vaku. Získá se 3,2 g žádaného diolu. Chromatografické čištění není nutné.
IČ spektrum ffilm):
3460 (široký), 1770, 1635, 1180 cm1.
6h) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S)-3-(t&trahydrO'pyran-2-yloxy) -4- (2-cyklohexenyl) -1-bute.ny 1 ] -7- (tetrahydr opyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
K roztoku 3,2 g diolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, ve 120 ml absolutního methylenchloridu se přidá 2,9 ml čerstvě (přes hydroxid draselný) destilovaného dihydropyranu a 450 mg pyridln-p-toluensulfonátu. Po 19 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční roztok promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 4,6 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum, (technika KBr):
1770, 1760, 1175, 1130, 1075, 1025, 975, 810 cm'1.
6i) (2RS,3aR,4R,Í^R,(^aS)-4-[ (E)-(3S)-3- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -4- (2-cyk!hexe.nyI)-1-butenyI]-5-(tetrahydro»pyran-2-yloxy) perhydrocyklopenta . [b ] -furan-2-ol
K roztoku 4,6 g laktonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně [příklad 6h), ve 150 ml absolutního toluenu, ochlazenému na teplotu—70 °C se pod atmosférou argonu přikape během 10 až 15 minut 13,7 ml 20% roztoku diisrbutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční roztok se míchá 5 minut, potom se přikape 1 ml isopropylalkoholu a při teplotě 0 °C se přidá 16 ml vody a reakční směs se nechá míchat dalších 10 minut. Vzniklá bílá zrnitá sraženina se odfiltruje přes fritu a promyje se ethylacetátem. Organické fáze se třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,6 g oleje, který se může bez dalšího čištění používat pro příští reakční stupeň.
6j) (5Z,.13E) - (8R,9S,11R,12R,15S)-9-hydroxy-ll.,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-XG-^-cyklohexenyl )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienová kyselina ml roztoku methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethylsulfrxidu (roztok: 7,5 jg 50% suspenze hydridu sodného ve 150ml absolutního dlmethylsulíoxidu se míchá 1/2 hodiny při teplotě 70 °C) se při teplotě asi 15 °C přikape k roztoku 22 g 4-karboxybutyltrifenylfosfrmumbromidu (vysušeného během 1,5 hodiny při teplotě 75 až 80 °C ve vakuu olejové vývěvy) v 90 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se tento ylenový roztok přikape při teplotě 15 °C během 15 .minut k roztoku. 4,6 g laktolu, který byl získán v předcházejícím' reakčním stupni (příklad 6i), v 90 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s přídavkem 200 ml směsi ledu a vody a provede se třikrát extrakce etherem. Vodná fáze se upraví 10'% roztokem citrónové kyseliny na pH 4 a extrahuje se vždy třikrát směsí etheru a hexanu (1 : 1) a methylenchloridem. Podle analytické kontroly chromatografií na tenké vrstvě bylo možno etherové a methylenchloridové fáze dát stranou. Fáze ve směsi etheru a hexanu se promyje třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s 50 až 80 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,6 g karboxylové kyseliny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
3460 (široký), 2740, 2660, 1735, 1710, 1135, 1080, 1020, 975, 810 cín4.
6k) Methylester (5Z,13EH8R,9S(11R,12R,15 S)-9-h ydroxy -11,15-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -16- (2-cykl ohexenyl) -17,18,19/20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
3,6 g kyseliny, která byla zís228916 kána v předcházejícím reakčním stupni, se rozpustí v malém množství methylenchloridu a k tomuto roztoku se přidá tolik etherického roztoku diazomethanu, až již více nedochází k vývinu plynu a zůstává trvale zachováno žluté zbarvení reakčního roztoku. Po odstranění nadbytečného diazomethanu, jakož i rozpouštědla, ve vakuu se získá 3,6 g žádaného methylesteru ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 1740, 1135, 1075, 1020, 975, 810 cm-1.
61) M^t]^iylf3Ster (5Z,13EH8R,9S,11.R,12R,15S)-11,15'bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9-tosyloxy-16- (2-cyklohexenyl) -17,18,19,22-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
K roztoku 3,6 g esteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle příkladu 6k, v 6,3 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C pod atmosférou . argonu přidá 2,5 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě .místnosti. Po přidání 3,5 m.l vody se reakční směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 600 ml etheru, postupně se promyje 20; ml vody, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného 5% roztoku kyseliny sírové, 20 ml vody a 30 ml roztoku hydrog&nuhlíčitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Čištění bezbarvého oleje se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 30 až 50 % e^^0^^ jako elučního činidla. Získá se 3,76 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
2940, 2860, 1740, 1600, 1490, 1370, 1175, 1030, 1020, 975 cm-1.
6m) Mhhylester (57,^)-^^,1111,121,15S) -9-hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yIoxy )-16-( 2-cy klolhexenyl) -97,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
K 3,76 g produktu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 61), rozpuštěného v 80 ml dimethylsulfoxidu s& přidá 8 g dusitanu draselného. Po 5 hodinách míchání při teplotě 65 °C (přičemž se reakční roztok zbarví nejdříve do zelena a potom do hnědá) se reakční směs vylije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se reakční směs pětkrát extrahuje vždy 250 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí do neutrální reakce vodou, vysuší se .síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 1,42 gramů žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum:
3400, 2950, .2870, 1740, 1030, 1020, 975 cm1.
6n) Methylester (57,1313)-(81,91,111,121,15S) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9- (p-toluensulf onyloxy) -16-(2-cyklohexenyl )-17,18,19,20-tetranor-S^S-prostadlenové kyseliny
K roztoku 1,4 g 9/1-alkoholu, který byl vyroben podle předcházejícího reakčního stupně, v 1,7 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 QC přidá 675 mg p-toluensulfonylchloridu. Potom se reakční roztok míchá 20. hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se reakční roztok postupně promyje vodou, ledem ochlazeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hydrgenuhličitanu sodného a znovu vodou. Poté se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu . a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 30 .% ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,27 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum:
2960, 2870, 1740, 1600, 1490, 1370, 1170, 1030, 1020, 975 cm1.
6o) Methylester ^^£)-^,9^1^,12^,15 S) -11,15-dihy droxy-9- (p-toluensulfonyloxy )-16-( 2-cyklohexenyl) -17,18,19,20-1е-гапог-5ДПфгоз1а01епоуё kyseliny
1,25 g 9/Mosylátu, který byl získán podle příkladu 6n), se míchá 20 hodin s 30 ml směsi octové kyseliny, vody a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, provede se třikrát extrakce . vždy 100 ml ethylacetátu, organická fáze .se promyje . nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným. a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : : 1] jako elučního činidla. Získá se 746 mg tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2920, 2860, 1735, 1595, 1490, 1360, 1175, 1095, 975 cm'1.
6p) Methylester (5Z,13EM 8^98,11^121,155) -9-azido-ll,15-dihy droxy-16- (2-cyklohexenyl )-17,18, п9,20-tetranoг-5,13-prostadienové kyseliny
K roztoku 720 mg diolu, který byl vyroben podle příkladu 6o, v 16 ml hexamethyltrfamidu fosforečné kyseliny se přidá 155 miligramů azidu sodného a reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, provede se pětkrát extrakce 50 ml etheru. Organická fáze se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Takto získaná titulní sloučenina, která je představována olejem., který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou látkou, se používá bez dalšího čištění pro příští reakční stupeň.
IC spektrum:
3400 (široký), 2960, 2930, 2870, 2100, 1735, 975 cm“1.
6q) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-azido-11,15-dihyd roxy-16- (2-cyklohexenyl) -17,18,11,20-tetranor-5,I3-prostadienová kyselina
Azid, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 6p), se přidá do 13,2 ml roztoku, který byl připraven z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 ml vody a 120 ml methanolu, a reakční směs se míchá 4 hodiny pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vylije do 40 ml vody a jedenkrát se promyje směsí etheru a hexanu (1 : 1), vodná fáze se potom ochladí na 5 °C, okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 5 a pětkrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se podrobí čištění sloupcovou chromatograífií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 0 až 5 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 255 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2920, 2875, 2120,
1705, 975 cm'1.
P ř í k 1 a d 7 (13E) - (11R,15S,16RS )-ll,15-dihydroxy-16^6^11-16-(2-^^0^6^-1-11 )-17,18,19,20-tetranor-9a6-nitrilo-13·-prostenová kyselina
Roztok 260 mg (5Ζ,13Ε)-(8Ρ,98,1^,^,15S,16RS) -9-azido-ll,15-dihydr oxy-16- (2-cyklopenten-l-yl )-17,18,19,20 ~tetranor-5,13-prostadienové kyseliny ve 25 ml ethylacetátu se míchá 27 hodin při teplotě 80 °C pod atmosférou argonu. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 5 až 50 '% methanolu jako elučního činidla. Získá se
120 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3420 (široký], 2960, 2920, 2860, 1710, 1640, 1080, 970 cm1.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí tímto způsobem:
7a) Diethylester 0-(0-cyklopenten-l-yl)t2t -methylmalonové kyseliny
52,4 g sodíku rozřezaného na malé kousky se předloží do tříhrdlé baňky, která je opatřena kapací nálevkou, zpětným chladičem. a míchadlem. Pod atmosférou argonu se k předloženému sodíku během- 3 hodin přikape 790 ml absolutního ethanolu tak, aby reakční směs -byla udržována v živém varu. K horkému, slabě zakalenému roztoku alkoxidu se během· 1,5 hodiny přikape 157 gramů diethylesteru methylmalonové kyseliny. Reakční směs se nechá dále míchat 1 hodinu a potom se přidá k ochlazenému roztoku během 1 hodiny po kapkách 205 g trans-l,2-dibramcyklopentanu. Potom se ' reakční směs vaří 17 hodin pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakčního -roztoku na rotační odparce se zbytek smísí s přídavkem etheru a zředěné chlorovodíkové kyseliny, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a destiluje se ve vakuu. Získá -se 170 g produktu o teplotě varu 90 až 105 °C/200 Pa.
IČ spektrum (film):
1731, 1250, 1100 cm'.
7b) 2- (ll^jOE^aorn^-^-y 1.) -0-πlethylInalOnová kyselina
156 g diesteru, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, se spolu s 83 g hydroxidu sodného zahřívá v 680 mililitrech vody 5,5 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí na rotační odparce a za chlazení ledem se přikape koncentrovaná chlorovodíková kyselina až do pH 1. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a rozpustí se v etheru. Etherická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se krystaluje ze směsi etheru a toluenu. Získá se 112 g produktu o teplotě tání 153 °C.
IČ spektrum [technika KBr):
2630, 2530, 1715, 1275 етЧ
7c] Jpropionová kyselina
112 g sloučeniny, která byla získána v předcházejícím reakčním stupni, se zahřívá 1 hodinu za vývinu oxidu uhličitého na teplotu 176 °G. Potom se produkt destiluje ve vakuu. Získá se 84,4 g titulní sloučeniny o· teplotě varu 81 až 83 °C/93,3 Pa.
IC spektrum (technika KBr):
2650, 2520, 1715, 1270 cm1.
7d) Methylester 2-(2-cyklopenten-l-yl)propionové kyseliny g karboxylové kyseliny, která byla získána podle shora uvedeného předpisu, se smísí s takovým množstvím etherického roztoku dizaomethanu, až již při přídavku činidla nedochází k vývinu dusíku a zůstává trvalo zachováno žluté zbarvení roztoku. Rozpouštědlo se potom společně s nadbytečným, diazomethanem. odstraní ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se frakcionuje. Získá se 87 g esteru o teplotě varu 43 až 44 °C/106,6 Pa.
IČ spektrum· (film):
1740, 1620· (slabý), 1160 mm-1.
7e) Dime thy lester j 3^(2-cyklopenten-l-ylj-2-oxobutan]fosfonové kyseliny
382 ml 1.31 M roztoku butyllithia v hexanu se přikape pod atmosférou argonu při teplotě —60 ·°Ό k roztoku 62 g dimethyleste ·ru methanfosfonové kyseliny v 800 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po půlhodině so při stejné teplotě přikape roztok 30,84 g esteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle· předcházejícího reakčního stupně, v 75 m..l absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje 3 hodiny na teplotě —60 °C a potom se nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se přidá 28,6 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zahustí na rotační odparce. Zbytek se rozdělí ve dvoufázovém systému sestávajícím ze směsi etheru a vody a vodná fáze se potom několikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 50 až 100 % ethylacetátu, jakož i ethylacetátu s obsahem 0 · až 7 % methanolu jako elučních činidel. Získá se 35,6 g žádaného fosfonátu.
IČ spektrum (film):
1710, 1258, 1033 cm1.
7f) (1S,t5R,6R,7R) -7-benzoyloxy-íi- · [ (E) - (4RS) -4-me thyl-3-oxo-4- (2-cyklopenten-l-yl) -l-butenyl]-2-ox^bicy kl-o[ 3,3,0 joktan-3-on
K suspenzi 1,56 g 50% (v oleji suspendovaného) hydridu sodného ve 170 ml čerstvě přes lithium.aluminiumhydrid destilovaného dimethoxyethanu se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přikape 8,0 g fosfonátu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, a který je rozpuštěn v 85 ml absolutního dimethoxyethanu. Po přidání 1,38 g chloridu lithného (který byl předtím· vysušen ve vakuu během 2 hodin při teplotě 50 °C) se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se suspenze ochladí na —20 °C a přikape se k ní během 1/2 hodiny roztok 8,9 g (1S,5R,6R,7R) -6-f ormyl^-benzoyloxy^-oxabicyklo[ 3,3,0] oktan-3-onu [E. J. Corey a další, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] v 255 miilllitrech absolutního dimethoxytthanu. Potom se nechá teplota během 4,5 hodiny vystoupit za míchání na —5 °C. Po analytické kontrole chromatografií na tenké vrstvě se pak při teplotě —10 °C přikape 3,3 ml ledové kyseliny octové. Potom se přidá 450 mililitrů vody, fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy asi 200 ml etheru, organické fáze se spojí a promyjí se 4% roztokem hydrogenubličitanu sodného a nasyceným, roztokem· chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 50 až 100· % ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se získá 11,85 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 85 až 87,5 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
1766, 1713, 1688, 1622, 1602, 1582, 1274, 1160, 711 cm1.
7g) (lS,5R,6R,7R)-7-be.nzoyloxy-6-[ (EJ- (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-4- (2-cy k*l opente n-l-y 1) -lbutenyl ] -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
K roztoku 11,85 g ketonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, v 350 m.l absolutního methanolu, ochlazenému na —40 °C, se po částech přidá 7,18 gramů natriumborhydridu. Po 75 minutách dalšího míchání při této teplotě se, rovněž při —40 °C, k reakčnímu roztoku přikape
15,4 ml ledové kyseliny octové. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se zbytek smísí s přídavkem dvoufázové směsi sestávající z 200 ml vody a 300 ml methylenchloridu, oddělená vodná fáze se smísí s přídavkem pevného chloridu sodného a dvakrát se extrahuje vždy asi 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vaku. Dělení isomerů obsažených ve zbytku se provádí sloupcovou chromatografií za použití hexanu s obsahem 50 až 100 procent ethylacetátu jako slučního činidla. Jako nejméně · polární produkt se izoluje
5,7 g sloučeniny uvedené v názvu,
IČ spektrum (film):
3490, 1770, 1718, 1602, 1584, 1275, 1178, 713 cm“1.
711) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-me thyl-4- (2-cykloppnten-l-yl) -l-butenyl ] -7-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on
K roztoku 8 g benzoátu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně v 396 ml absolutního methanolu, se přidá
2,8 g bezvodého uhličitanu draselného a reakční směs se míchá 3 hodiny pří teplotě místnosti a po.d atmosférou argonu. Potem se k reakčnímu roztoku přidá 396 ml 0,1 N chlorovodíkové kyseliny a roakční směs se míchá dalších 15 minut. Roztok se potom zahustí a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí .se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 80 až 100 °/o ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,63 g sloučeniny uvedené v názvu.
IC spektrum (film):
3420 (široký), 1762, 1670 (slabý), 1174 cm~i
7i) (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-tetrahydr opyran-2-y loxy) -4-methyl-4- (2-cyklopenten-l-y 1) -l-butenyl ] -7- (tetrahydr opyr an-2-yloxy) -2-oxabicyklo [3,3,0]oktan-3-on
K roztoku 3,54 g diolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně, v 190 ml absolutního methylenchloridu, se přidá při teplotě 0 °C 1,64 ml dihydropyranu, který byl čerstvě předestilován přes hydroxid draselný, a 33 mg p-toluensulfonové kyseliny. Po 3 hodinách míchání se reakční roztok promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu obsahujícího 50 až 100 % ethylacetátu jako elučního činidla. Izoluje se 5,3 g di-THP-etheru.
IČ spektrum (film):
1770, 1175, 1130, 1075, 1020, 970, 810 cm“1.
7j) (2RS,3aR,4R,5R,6aS) -4- [ (E) - (3S) -4RS )-3- (tetrah ydropyr a n-2 - y 1oxy) -4-mothyl-4- (2-cyklopeníen-l-yl) -l-butenyl ] -5- (tetrahydr opyr an-2-yloxy) per hydrocyklopenta [ b ] f uran-2-ol
K roztoku 5,3 g laktonu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 71), ve 150 ml absolutního toluenu, ochlazenému na teplotu —70 °C, se pod atmosférou argonu přikape 15,7 ml 20·% roz toku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu během 10 až 15 minut. Reakční směs se dále míchá 5 minut, potom se k ní přikape 1 ml isopropyalkoholu a při teplotě 0 °C se přikape 16 ml vody a reakční směs se nechá míchat dalších 10 minut. Vzniklá bílá zrnitá sraženina se oddělí přes fritu a promyje se ethylacetátem. Organické fáze se třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem· hořečnatým a zahustí .se ve vakuu. Získá se 5,3 g oleje, který se . může používat bez dalšího čištění pro příští reakční stupeň.
7k) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-mehyl-16- (2-cyklopenten-1-yl )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienová kyselina
111 ml roztoku methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethylsulfoxidu (roztok*. 7,5 g 50% suspenze hydridu sodného ve 150 ml absolutního dimethylsulfoxidu se míchá % hodiny při teplotě 70 °C) se přikape k roztoku 25 g 4-karboxybutyltrffenyl· fosfoniumbromidu (vysušeného během 1,5 hodiny při teplotě 75 až 80 °C ve vakuu alejové vývěvy) v 90 ml absolutního di. methylsulfoxidu při teplotě asi 15 oc j0 minutách míchání při teplotě místnosti se rento ylenový roztok při teplotě 15 °C bénem 15 minut přikape k roztoku 5,3 g lastolu, který byl získán podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 7j), v 90 mi absolutního dimethylsulfoxidu. Potom· se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se . přidá 200 ml směsi ledu a vody a provede se třikrát extrakce etherem. Vodná fáze se upraví 10·% roztokem citrónové kyseliny na pH 4 a extrahuje se vždy třikrát směsí etheru a hexanu (1 : 1) a methylenchloridem:. Podle analytické kontroly chromatografií na tenké vrstvě bylo možno dát etherové a methylenchloridové fáze stranou. Fáze ve měsi etheru a hexanu se třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým^ a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem 50 až 80 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
3460 (široký), 2740, 2660, 1730, 1710, 1120, 1077, 1025, 975 cm“1.
71) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-methyl-16- (2-cyklopenten-l-yl )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové· kyseliny
4,3 g karboxylové kyseliny, která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně, se rozpustí v malém množství methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá tolik etherického roztoku diazomethanu až již více nedochází k vývinu plynu a aiž zůstává trvale zachováno žluté zbarvení reakčního roztoku. Po odstranění nadbytečného diazomethanu, jakož i rozpouštědla, ve vakuu při teplotě místnosti se získá 4,3 g žádaného methylesteru ve formě bezbarvého · oleje.
IČ spektrum (film):
3470 (široký), 1740, 1130, 1080, 1020, 975 cm, -1.
7m) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9-tosyloxy-16-mehyl-16- (2cyklopenten- 1-yl)-17,18,19,20-tetranor5,13-prostadienové kyseliny
K roztoku 4. . 3 g . esteru karboxylové kyseliny, který byl získán podle příkladu 71, v 7,5 ml absolutního pyridinu se při . teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidají 3 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs sc· míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 4 . ml vody se reakční .směs míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zředí 600 ml etheru, postupně se promyje 20 ml vody, dvakrát vždy 30 ml ledem ochlazeného 5% roztoku kyseliny sírové, 20 ml vody, 30 m.l roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Čistění bezbarvého oleje se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu s obsahem' 30 až 50 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film.):
1740, 1600, 1495, 1370, 1180, 1130, 1080, 1020, 975 cm‘1.
7n) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S.16RS) -9-hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-methy 1-16- (2-cykl opeonte n-l-yl)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové · kyseliny
4,4 g sloučeniny, která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 7m), se rozpustí · v 80 ml dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 9,5 g dusitanu draselného. Po 6 hodinách míchání při teplotě 65 °C (přičemž .se .reakční roztok zbarví nejdříve do zelena a potom do hnědá) se reakční směs vylije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom se reakční směs pětkrát extrahuje vždy 250 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu k suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití smě si ethylacetátu a hexanu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 1,7 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film.):
3400, 2950, 2860, 1740, 1130, 1080, 1020, 970 cm-1.
7o) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S,16RS) -11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -9- (p-toluensulf onyloxy) -16- (2-cyklopenten-l-yl )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadionové kyseliny
K roztoku 1,7 g 9(-alkoholu, který byl vyroben postupem podle předcházejícího reakčního stupně, ve 2 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 820 mg p-toluensulfonylchloridu. Potom se reakční roztok míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po zředění etherem se ' reakční směs postupně promyje vodou, ledem· ochlazeným 5% roztokem kyseliny sírové, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Potom se reakční směs vysuší síranem horečnatým, odpaří se ve vakuu a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagolu za použití hexanu s obsahem 30 % ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,54 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum (film):
2930, 2870, 1735, 1600, 1490, 1370, 1175, 1130, 1020, 975 cm1.
7p) Methylester (5^13ЕМ8КЖ11К,12^,15S,16R S) (p-toluensulf onyloxy ) -16-methyl-16- (2-cyklopenten-l-yl )-17,18,19,20-tetranort 5,13-prostadienové kyseliny
1,5 g 9l£3^1:osylát^Lii který byl získán podle příkladu 7o, se míchá .· 20 hodin se 45 ml směsi kyseliny · octové, vody · a tetrahydrofuranu (65 : 35 : 10) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, provede se třikrát extrakce vždy 100 ml ethylacetátu, organická fáze se prOmyie· nasyceným- roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek po odpaření se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá se 900 ml tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2920, 2860, 1735, 1595, 1490, 1360, 1175, 1090, 975 cm1.
7q) Methylester (5^13ЕН8Р,98Д1Р,12КГ
15S/16RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16-methyl-16- (2-c n-l-yl) 228916
-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
К roztoku 850 g diolu, který byl vyroben podle příkladu 7p, v 19 ml hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny se přidá 185 g azídu sodného a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody, provede se pětkrát extrakce vždy 50 ml etheru, organická fáze se třikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Takto získaná titulní sloučenina, která je představována olejem, který je podle chromatografie· na tenké vrstvě jednotnou látkou, se bez dalšího Čištění používá pro příští reakci.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2960, 2930, 2870, 2100, 1735, 970 cm’i.
7r) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-azido-ll,15-dihydroxy-16-methyl-16- (2-cyklopenten-l-yl )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienová kyselina
Azid získaný podle předcházejícího reakčního stupně (příklad 7q) se míchá v 16 ml roztoku, který byl připraven z 3,6 g hydroxidu draselného, 24 ml vody a 120 ml methanolu, a to 4 hodiny pod atmosférou argonu při teplotě místností. Reakční směs se potom vylije do 400 ml vody a jedenkrát se promyje směsí etheru a hexanu (1 : 1), vodná fáze se potom ochladí na 5 °C, okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny na pH 6 a pětkrát se extrahuje· vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 0 až 5 '% methanolu jako elučního činidla. Získá se 290 mg sloučeniny uvedené v .názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3420 (široký), 2950, 2920, 2875, 2120, 1705, 970 cm'1.
Příklad 8
Methylester (13E)-(11R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-ie^ig-dimethyl-ga.e-nitrilo-lS^S-prostadienové kyseliny
К roztoku 100 mg (13E)-(11R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9a,6-nitrilo-13,18-prostadienové kyseliny (příklad 1) v malém množství methylenchloridu se pří teplotě —10 °C přidá takové množství etherického roztoku diazomethanu, až již nedochází к žádnému vývinu plynu a zůstává trvale zachováno žluté zabarvení roztoku. Po odstranění nadbytečného diazomethanu ve vakuu při teplotě místnosti se získá 80 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3450 (široký), 2960, 2860, 1735, 975 cm1.
Příklad 9
Tris- (hydroxymethyl) aminomethanová sůl (13E)-(11R,15S,16RS )-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9a,6-nítrilo-13,18-prostadienová kyselina
К roztoku 100 mg (13E)-(11R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9a,6-nitrilo-13,18-prostadienové kyseliny (příklad 1) ve 20 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 65 °C roztok 34 mg tris-(hydroxymethylJaminomethanu v 0,2 ml vody. Za míchání se nechá reakční směs vychladnout. Po 14 hodinách se provede dekantace a zbytek se vysuší při teplotě 25 °C/13,3 Pa. Získá se 85 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 10
Butylester (13E)-(11R,15S,16RS )-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9a,6-nitrilo-13,18-prostadienové kyseliny
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 8, se z kyseliny připravené podle příkladu 1 reakcí s diazobutanem získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (filml:
3430 (široký), 2960, 2920, 2860, 1740, 970 cm-1.
Příklad 11 (13E) - [ 11R,15S,16RS) -11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-9tt,6-nitrilo~13-prosten-18-inová kyselina
Roztok 250 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S,16RSJ-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-5,13-prostadien-18-inové kyseliny ve 20 ml ethylacetátu se zahřívá 22 hodin pod atmosférou argonu na teplotu 70 až 75 °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití methylenchloridu obsahujícího 10 až 30 % isopropylalkoholu jako elučního činidla. Získá se 176 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3610, 3380 (široký), 2960, 2850, 1715, 1640, 1020, 975 cm-i
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí tímto způsobem:
lla) (lS,rR,eR,7R)-7-benzoyloxy-e-[ (E)-
- (4RS) -4-me thyl-3-oxo-non-l-en-6inyl]-2-oxabicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Analogickým- způsobem, jak je popsáno v příkladu lg), se z 9,85 g dimethylesteru 3-mhtУy--r-oxo-olt-5-inylιf o-sf onové kyseliny a 11 g (lS,5R,6R,7R]-6-formyl-7-benzoyloxy---охаЫсук^ 3,3,0 Joktan-3-onu [E. J. Corey a další, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) ] vyrobí 14,2 -g sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (film):
1775, 1715, 1685, 1670, 1620, 1600, 1578,
1272, 1182, 715 cm’1.
llb) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoyloxy-6-[ (E)-
- (3S,4RS j-3-hyrroxy-4-methyll-non-tl-en-6-inyl ]-2-oxabicyklo[ '3,3,0 ] oktan-3-on
Analogickým způsobe-m, jak je popsáno v příkladu lh), se nechá reagovat 14,2 g ketonu, který byl získán v předcházejícím reakčním stupni, s natriumbrrhydгidtm. Izoluje se 7,9 g titulní sloučeniny jakožto nejméně polárního produktu při sloupcové chromatografií.
IČ -spektrum (film-):
3460 (široký), 1773, 1715, 1600, 1590, 1275, 1180, 715 cm’1.
llc) (l^£Í,rR,6R,7R)-6-( (E)-(3S,4RS--3-Уydrrаy-4-methyl-nrn-l-en-6-lnyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktant3-on
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu li), se reesterifikuje 7,9 g sloučeniny, která byla získána v předcházejícím reakčním stupni. Získá se 5,6 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film1):
3460 (široký], 1765, 1175, 1025, 970 cm'* lil) (1S,5R,6R,7R)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-(tetrallyrropyran-2-ylrаy- -l-methyl-non-l-on-6-inyl ] -7- (tetrahydropyra.n-2yloxy) -2-oxabicyklo' [3,3,0] oktan-3-on
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lj), se nechá reagovat 5,6 g sloučeniny získané podle příkladu 11c) za vzniku 8,1 g di-THP-etheru.
IČ spektrum (film):
1770, 1180, 1125, 1075, 1025, 975, 810 cm'1.
íle) (-RS^aMIuriReaSM^ (Ep^S/URS)-3- (tetraУyrrrpyraιn---ylrxy) -4-metУylt -non-l-en-6-inyl ] -5- (tetrabydropyran-2-yloxy) perhydrocyklopenta [ b ] f uran-2-01
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lh), se nechá reagovat 8,1 g lak69 tonu, který byl získán podle předcházejícího příkladu lil, s riisobutylaluminiumhyrridem za vzniku 8,2 g laktolu, který se může bez dalšího - čištění používat pro příští reakční - stupeň.
llf) (5Z,13E)-(Í^R9^£:;1^1R,12R,1rS,16R!S)-9-hydroxy-ll,1r-bis-(tetrahydropy· ran-2-yloxy j-16,20-dlmetУy 1-5,13-prrstadien-18-lnrvé kyseliny
8,2 g laktolU' který byl . získán podle příkladu lle), se -nechá reagovat analogicky podle příkladu II Wittigovou reakcí za vzniku 6,1 g kyseliny.
IČ spektrum (film):
3480 (široký), 2720, 2660, 1735, 1710, 1130, 1078, 1020, 975, 810 cm“1.
lig) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,1-R,15S,l1RS)-l-lydroxy-ll,15-bls-
- (tetraУydrrpyran-2-ylrxy)-16,20-dlmethyl-5,13-prostarien-18-inrvé kyseliny
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu lm, se nechá reagovat 6,1 g karboxylové kyseliny, která byla získána podle příkladu llf, s iiazomethanem za vzniku 5,8 g esteru.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 1735, 1130, 1080, 1020, 975, 810 cm-1.
llh) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,16RS)-16,20-dimetУy--ll,1rtbis-
- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -9-tosyloxy-5,13-prrst-adien-18tmrvé kyseliny g esteru, který byl získán podle příkladu lig se analogickým postupem, jak je popsán v příkladu In, převedou na 4,1 g oleiovitého 9a-tosylátu.
IČ spektrum, (film·):
2960, 2865, 1735, 1600, 1365, 1175, 975 cm-1.
lli) Methylester ^,13Е)-^^,тг 1?R,15S,16RS) -9-hydroxy-ll,15-bis-
- (tetrahy dr opyr an-2-yloаy- -6,20-dimetУyl·r,13-prostadlen-18-inové kyseliny g tosylátu, který byl vyroben podle příkladu llh, se analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 10, nechá -reagovat -s dusitanem draselným. Získá se 1,7 g 9/J-alkoholu ve ' formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3450, 2950, 1735, - 978 cm’1.
lij·) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S,l1RR)-l1,20-dπnethyllll,152 2'8916
-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-9- (p-toluensulfonyloxy) -5,13-prostadion-18-inové kyseliny
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu lp, se z 1,7 g 9í9alkoholu, který byl vyroben podle příkladu 111), získá 1,8 g 9/ř-tosylátu ve formě oleje.
IČ spektrum (film):
2950, 2860, 1735, 1600, 1495, 1370, 1175, 1030, 1020, 970 cm“’.
llk) Methylester (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,155,166S)-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-9- (p-toluensulf onyloxy-5)63-prostadlen-68-inové kyseliny
1,8 g sloučeniny, která byla získána v předcházejícím reakčním stupni, .se nechá reagovat analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu lq, za vzniku 1,1 g diolu.
IČ spektrum (film):
3450, 2960, 2920, 2870, 1735, 1595, 1495, 1360, 1178, 975 cm-1.
lil) Methylester ' (5Z,13E)-8^^9^S,11R,62R,115,l1RS--)-azido-ll,65-díhydгoxy-66,20-dimethyl-5,63-prostadien-18-inové kyseliny
1,1 g tosylátu, který byl vyroben podle příkladu lr, se nechá reagovat s azídem. sodným. Získá se 650 mg titulní sloučeniny ve · formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3400, 2960, 2930, 2865, 2110, 1735,
975 cm-’.
lim) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS )-9-azido-ll,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-SJS-prostadien-K-inové kyseliny
650 mg sloučeniny, ' která byla získána podle předcházejícího reakčního stupně, se zmýdelní analogickým postupem, jak je popsán v příkladu . ls. Získá se · 450 mg karboxylové kyseliny ve formě oleje.
IČ spektrum (film):
3400 (široký), 2950, 2930, 2875, 2110, 1710, 975 cm-1.
Příklad 12 (13E) - (^^S^RS) -—.lS-dihydroxy^^O-dimethyl-gaje-nítrilo-K-prosten-69-inové kyseliny
Roztok 240 mg (5Z, . 13EH9S,16S,15S,16RS) -9-azido-ll,15-dihydroxy-16.20-dimethyl-5,13-prostadien-69-inové kyseliny ve ml ethylacetátu se . zahřívá 24 hodiny pod atmosférou argonu na teplotu 70 až °C. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí na silikagelu chromotografováním za použití methylenchloridu obsahujícího 10 až 30 % isopropylalkoholu jako elučního činidla. Získá se 160 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3600, 3400 (široký), 2960, 2860, 1715, 1640, 1020, 975 cm-’.
Výchozí látka pro shora uvedenou titulní sloučeninu se vyrobí tímto způsobem:
12a) (1-,15,,(3,7,)-7-benzoyloxy-6- [ (E) (4RS) -4-m.ethyl-3-oxo-non-l-en-7-inyl)-2-oxabicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu lg, se z 5,4 g dimethylesteru 3-methyl-2-oxo-okt-6-.inylfosfonové kyseliny a 6 g (lS,5R,6R,7R)-6-formiyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[ 3,3,0] oktan-3-onu [E. J. Corey a další, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (’θβθ)] získá 7,4 g titulní sloučeniny.
IČ spektrum, (film):
1775, 1720, 1686, 1670, 1620, 1600, 1580, 1270, 1182, 715 cm-1.
12b) (lS,5R,6R,7R)-7-b&nzoyloxy-6-[ (E)- (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-non-1-en-7-inyl ] -2-o xabicyk lo[ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu lh, se 7,4 g ketonu, který byl získán podle předcháze,ícího reakčního stupně, nechá reagovat s natriumborhydridem. Pří sloupcové chromatografii se izolují 4 g titulní sloučeniny jako nejméně polárního produktu.
IČ spektrum (film):
3480 (široký), 1775, 1715, 1603, 1590, 1275, 1180, 715 cm'’.
12c) (6S,5S,6S,7R)-6-( (E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-7-inyl]-7hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] -oktan-3-on
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu li, se reesteeifikuje 4 g sloučeniny, která byla získána v předcházejícím reakčním stupni. Získá se . 2,6 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3460 (široký), 1765, 1175, 1030,970 cm“’.
12d) (6S,5S,6S,7R)-6-( (E)-(3S,4RS)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-methy 1-non-l-en-7-inyl )-7-( tetr ahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu lj, se 2,6 g sloučeniny, která byla získána podle příkladu 12c, nechá reagovat za vzniku 3,8 g di-THP-etheru.
IČ spektrum (film.):
1770, 1180, 1130, 1075, 1020, 975,
810 cm-1.
12e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[ (E)-(3S,4RS)-3- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -4-methyl-non-l-en-7-inyl )-5-( tetrahydropyran-2-yloxy} perhydrocyklopenta [ b ]í uran-2-01
Analogickým postupem, jak je popsán v příkladu lh, se nechá reagovat 3,8 g laktonu (příklad 12d) s diisobutylaluminiumhydridem za vzniku 4 g laktolu, který se bez dalšího čištění používá pro- příští reakční stupeň.
12f) (5Z,13E)- (8R,9S,11R,15S,16RS)-9-hydroxy-ll, 15-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy)-16,20-dimethyl-5,13-prostadie<n-19-inová kyselina g laktolu, který Ьу- získán podle přU kladu 12e), se analogickým postupem, jak je popsán v příkladu 11, nechá reagovat Wittigovou reakcí za vzniku 2,9 g kyseliny.
IČ spektrum (film):
3480 - (široký), 2730, 2660, 1735, 1710, 1130, 1080, 1020, 975, 810 cm“1.
12g) Methylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,l 12R,15S,18RS) -Э-Пуа^у-ИДЗ^- (tetrahyderρye an-2-yloxy -)-16,20-dinethyl-5,11-.prostadien-19linové kyseliny
Analogickým postupem, jak je popsán - v příkladu lm, se nechá reagovat 2,9 g karboxylové kyseliny (příklad - lf) -s- . -diazomethanem za -vzniku 2,8 g esteru.
IČ spektrum (film):
3400 -(široký), 1738, 1132, 1078, 1020, 975, 810 cm'1.
12h) Methylester ^.НЕИвР^т,62RД5SД6RS)-l6,22-0imnehy--ll,15-bis-(tetra'hydr opyran-2-y ^у^^п-Ь oxy-5,13-prostadien-19-inové kyseliny
2,8 g esteru, který byl získán podle příkladu 12g, se analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu ln, převede na 2,7 g rleioιvitéhr 9a-osylátu.
IČ spektrum (film):
2960, 2870, 1735, 1602, 1360, 1175,
975 cm-1.
12i) - Methylester ^.ПЕНвкЖИк,12R,15S,e6RS)-0-0yУroxy-ll,15-biSl
- (tetrahydr rpyean-2-yloxy -dimethyll5,11-prostadien-19-mrvé kyseliny
2,7 g tosylátu, který byl vyroben podle příkladu 12h, se analogickým způsobem, jak je popsán - v příkladu lo, nechá reagovat, s dusitanem draselným. Získá se 1 g D/J-alkohoilu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (film):
3450, 2950, 1735, 980 cm^1. p
12j) Methylester - (5Z,13EH8R,9R,11Rr 12R,15S,,6RS )--.6,22-dimnehy-lll,15l -bis- (tetrahy deopyean-2-yloxy) -9- (p-trluensulf onyloxy) -5,13^ ostadie^n-69-inrvé kyseliny
Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu lp, se z 1 g 9/?alkoholu, který byl vyroben podle příkladu ' 12j, získá 1,1 g 9S-tos-látu ve formě oleje.
IČ - spektrum (film):
2960, 2860, 1735, - 1600, 1495, 1365, 1175,
1030, 1020, 975 cm-1.
12k) Methylester (5ZД1E)l(8R,9RД1S,
12R ,15 S S )-llД5-dihydr oxy-66,20ldimethy 1-9- (p-toluensulf onyloxy) -5,13-prostadienl69-inové kyseliny
1,1 g sloučeniny, která - byla získána podle předcházejícího reakčního stupně, se nechá reagovat analogickým postupem, jak je popsáno v příkladu lq, za vzniku 0,67 g diolu.
IČ spektrum- (film):
3450, 2955, 2920, 2870, 1735, 1595, 1495,
1360, 1175, 978 ' cm-1.
121) Methylester- (5ZД3EH8R,9SД6R,62R,15S,66RS) ^-^ао-ИДЗ-а^гоxy-16,20'-diInnehy-l-i,e6-ororíadienkyseliny
650- mg tosylátu, - -který byl vyroben podle příkladu 12k, se analogickým- postupem, jak je popsán v příkladu - Ir, nechá reagovat s » azidem sodným. Získá se 360 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého - oleje.
IČ spektrum (film):
3400, 2960, 2930, 2870, 2110, 1735,
980
12m) (5Z,63EИ8S,9S,llR,62R,65S,66SS)l -9-a.zidOlle,15-dihydroxy-66,20-dil methyl-5,61-prostadien-69-inová kyselina
360 mg sloučeniny, která byla získána podle předcházejícího reakčního - stupně, se zmýdelní analogickým způsobem, jak je po228916 psán v příkladu ls. Získá se 240 mg karbo·xylové kyseliny ve formě oleje.
IČ spektrum· (film·):
3400 (široký), 2955, 2930, 2875, 2110,1712, 978 cm-1.
Claims (1)
- Způsob výroby nových derivátů 9a,6-nitriloprostadienové kyseliny obecného vzorce ID znamená alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku,R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo, když D představuje alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, tvoří společně s R6 vazbu,R6 a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,R6 nebo R7 · znamená halogen, jestliže R7 nebo R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku neboR5 a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku aD a R6 jsou členy kruhu uzavřeného přes (CHalj-s a jestliže Rt · znamená atom vodíku, také jejich solí s fyziologicky použitelnými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeRt znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,W znamená volnou nebo funkčně obměněnou karbonyloyou skupinu nebo skupinu vzorce faV/-C-D-C =R7 (II)-c~ %přičemžR8 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku aR9 znamená vodík, a skupina —OR9 může být v a- nebo ^-poloze,R2 znamená volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu,R3 a R4 · znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v němžRb R2, R3, R4, R5, Re, R7, W a D mají sho>ra uvedené významy, podrobí v Inertním rozpouštědle termickému působení při teplotě v rozmezí- 40 až 120 °C a popřípadě se poté v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo volné hydroxylové skupiny se esterifikují, nebo etherifikují a/nebo volná karboxylové skupina se esterifikuje a/nebo esterifikovaná karboxylové skupina se zmýdelní nebo se karboxylové skupina převede na sůl působením fyziologicky použitelné báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813107100 DE3107100A1 (de) | 1981-02-20 | 1981-02-20 | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228916B2 true CS228916B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6125738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821172A CS228916B2 (en) | 1981-02-20 | 1982-02-19 | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4446147A (cs) |
| EP (1) | EP0059158B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57176960A (cs) |
| AT (1) | ATE36152T1 (cs) |
| AU (1) | AU8038882A (cs) |
| CA (1) | CA1205468A (cs) |
| CS (1) | CS228916B2 (cs) |
| DE (2) | DE3107100A1 (cs) |
| DK (1) | DK72782A (cs) |
| ES (1) | ES8301914A1 (cs) |
| HU (1) | HU187649B (cs) |
| IE (1) | IE54097B1 (cs) |
| IL (1) | IL65055A0 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU589911B2 (en) * | 1984-10-09 | 1989-10-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| CN100509058C (zh) * | 2001-01-26 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
| SK9492003A3 (en) * | 2001-01-26 | 2003-12-02 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| SI1353694T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2008-06-30 | Schering Corp | Kombinacije ezetimiba z aspirinom za zdravljenejevaskularnih stanj |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| DK1363668T3 (da) * | 2001-01-26 | 2007-11-05 | Schering Corp | Kombinationer af galdesyrekompleksdanner(e) og sterolabsorptionsinhibitor(er) og behandling af vaskulære indikationer |
| RS50406B (sr) * | 2001-01-26 | 2009-12-31 | Schering Corporation, | Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| MXPA03006727A (es) * | 2001-01-26 | 2003-10-24 | Schering Corp | Combinaciones de acido nicotinico y derivados del mismo con inhibidor(es) de la absorcion de los esteroles, y tratamiento para indicaciones vasculares. |
| EP1392287B8 (en) * | 2001-05-25 | 2007-01-10 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone derivatives in the treatment of Alzheimer's disease |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030119757A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| ATE345793T1 (de) * | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
| JP2006508188A (ja) * | 2002-11-06 | 2006-03-09 | シェーリング コーポレイション | 脱髄の処置のためのコレステロール吸収インヒビター |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| MXPA05009502A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| WO2004081003A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
| MXPA05009503A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治療胃腸道病症的組成物 |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097489A (en) * | 1977-06-17 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds |
| DE2734791A1 (de) * | 1977-07-29 | 1979-02-15 | Schering Ag | Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4211706A (en) * | 1978-10-13 | 1980-07-08 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds |
| DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4496742A (en) * | 1981-10-13 | 1985-01-29 | The Upjohn Company | Analogs of 5,6-dihydro PGI2 |
-
1981
- 1981-02-20 DE DE19813107100 patent/DE3107100A1/de not_active Ceased
-
1982
- 1982-02-11 AU AU80388/82A patent/AU8038882A/en not_active Abandoned
- 1982-02-18 JP JP57023695A patent/JPS57176960A/ja active Granted
- 1982-02-19 CA CA000396656A patent/CA1205468A/en not_active Expired
- 1982-02-19 AT AT82730015T patent/ATE36152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 CS CS821172A patent/CS228916B2/cs unknown
- 1982-02-19 ES ES509738A patent/ES8301914A1/es not_active Expired
- 1982-02-19 DK DK72782A patent/DK72782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-19 HU HU82519A patent/HU187649B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 EP EP82730015A patent/EP0059158B1/de not_active Expired
- 1982-02-19 DE DE8282730015T patent/DE3278854D1/de not_active Expired
- 1982-02-19 IL IL65055A patent/IL65055A0/xx unknown
- 1982-02-22 IE IE355/82A patent/IE54097B1/en unknown
- 1982-02-22 US US06/350,674 patent/US4446147A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-21 US US06/591,719 patent/US4567195A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0059158A3 (en) | 1983-03-09 |
| JPH0245622B2 (cs) | 1990-10-11 |
| EP0059158B1 (de) | 1988-08-03 |
| ATE36152T1 (de) | 1988-08-15 |
| IL65055A0 (en) | 1982-04-30 |
| DE3107100A1 (de) | 1982-09-09 |
| ES509738A0 (es) | 1983-02-01 |
| CA1205468A (en) | 1986-06-03 |
| US4567195A (en) | 1986-01-28 |
| US4446147A (en) | 1984-05-01 |
| IE820355L (en) | 1982-08-20 |
| ES8301914A1 (es) | 1983-02-01 |
| IE54097B1 (en) | 1989-06-21 |
| DK72782A (da) | 1982-08-21 |
| HU187649B (en) | 1986-02-28 |
| JPS57176960A (en) | 1982-10-30 |
| EP0059158A2 (de) | 1982-09-01 |
| AU8038882A (en) | 1982-08-26 |
| DE3278854D1 (en) | 1988-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| HU184926B (en) | Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives | |
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| JPH0324457B2 (cs) | ||
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| EP0105288B1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung | |
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5124343A (en) | Carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH036145B2 (cs) | ||
| HU206317B (en) | Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR800000315B1 (ko) | 프로스타글란딘류 유사체의 제조방법 | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI71308C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter | |
| JPH0510330B2 (cs) | ||
| CS236890B2 (en) | Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |