CS226419B2 - Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives - Google Patents

Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS226419B2
CS226419B2 CS808647A CS864780A CS226419B2 CS 226419 B2 CS226419 B2 CS 226419B2 CS 808647 A CS808647 A CS 808647A CS 864780 A CS864780 A CS 864780A CS 226419 B2 CS226419 B2 CS 226419B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
free
acid
hydroxy
Prior art date
Application number
CS808647A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Skuballa
Bernd Dr Raduechel
Helmut Prof Dr Vorbrueggen
Walter Dr Elger
Olaf Dr Loge
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS817692A priority Critical patent/CS226442B2/cs
Publication of CS226419B2 publication Critical patent/CS226419B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Vynález Se týká způsobu výroby nových derivátů 9-chlorprostaglandinu. Pojednává se též o jejich použití jako léčiv.
Z velmi rozsáhlého stavu techniky prostaglandinů a jejich analogů je známo, že se tato třída látek hodí s ohledem na jejich léčení savců, počítaje v to i lidi. Jejich použití jako léčiv však naráží často na potíže. Většina přirozených prostaglandinů má pro léčebné účely příliš krátkou dobu účinku, neboť se příliš rychle metabolicky odbourávají různými enzymatickými procesy. Cílem všech změn struktury je zvyšovat dobu účinku, jakož i selektivitu účinnosti.
Nyní bylo zjištěno', že nové deriváty 9-chlorprostaglandinu mají vynikající specificitu účinku, lepší účinnost a delší dobu trvání účinku než přirozené prostaglandiny a hodí se zejména pro perorální aplikaci.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu · obecného vzorce I
kde atom chloru v poloze 9 je v poloze a nebo β a kde
Ri znamená zbytek OR2, kde Rz znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo' pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo· síry, nebo zbytek NHR3, kde R3 znamená acylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytek esteru alkansulf.onové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a
A znamená skupinu —CH2—CH2 nebo cis-CH=CH—,
B znamená skupinu —CH2—CH2—, trans-CH=CH— nebo —C=C—,
W znamená volnou nebo· funkčně modifikovanou hydr.oxymethylenovou skupinu, nebo volnou nebo funkčně modifikovanou skupinu
CH3 o
c—
I
OH přičemž hydroxyskupina je v poloze a nebo /3,
D a E společně znamenají přímou vazbu nebo
D znamená alkylenovou skupinu až s 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru, a
E znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu a
R4 značí volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry a v případě, kdy Ri má význam hydroxyskupiny, znamenají jejich soli s fyziologicky snášenlivými bázemi.
Za alkylové skupiny Rz lze pokládat alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem·, například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu. Výhodné alkylové skupiny Rž s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, propylová a butylová skupina.
Jako cykloalkylovou skupinu R2 s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu je možné například jmenovat cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.
Jako heterocyklické skupiny R2 přicházejí v úvahu pěti- nebo šestičlenné heterocykly, které obsahují jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Například lze uvést 2-furylovou, 2-thienylovou, 2-, 3- a 4-pyridylovou skupinu, ale též skupiny jiné.
Jako zbytek kyseliny přichází v úvahu fyziologicky snášenlivý zbytek. Výhodné kyseliny jsou organické karboxylové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku a sulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, které patří alifatické, cykloalifatické, aromatické, aromatickoalifatické a heterocyklické řadě. Tyto kyseliny mohou být nasycené, nenasycené a/nebo vícesytné a/nebo obvyklým způsobem substituované. Například lze jmenovat následující karboxylové kyseliny: kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, máselnou, isomáselnou, valerovou, isovalerovou, kapronovou, enanthovou, kaprylovou, peiargonovou, kaprinovou, trimethyloctovou, diethyloctovou, terc.butyloctovou, cyklopropyloctovou, cyklopentyloctovou, cyklohexyloctovou, cyklopropankarboxylovou, cyklohexankarboxylovou, fenyloctovou, fenoxyoctovou, methoxyoctovou, ethoxyoctovou, monochloroctovou, dichloroctovou, trichloroctovou, aminooctovou, diethylaminooctovou, piperidinoctovou, morfolinoctovou, mléčnou, jantarovou, adipovou, benzoovou, benzoovou substituovanou atomem halogenu, trifluormethyloctovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, kyselinu nikotinovou, isonikotinovou, furan-2-karboxylovou, cyklopentylpropionovou. Jako sulfonové kyseliny přichází v úvahu kyselina methansulfonová, ethansulf onová isopropansulf onová, /З-chlorethansulfonová, butansulfonová, N,N-dimethylamlnosulfonová, Ν,Ν-diethylaminosulf onová, Ν,Ν-bis (/3-chlorethyl) aminosulfonová, N,N-diisobutylaminosulfonová, Ν,Ν-diisobutylaminosulfonová a N,N-dibutylaminosulfonová.
Hydroxyskupiny v symbolu W a R4 mohou být funkčně modifikované, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo modifikované hydroxyskupiny v symbolu W jsou v poloze a nebo β.
Jako etherové a acylové zbytky přichází v úvahu zbytky známé odborníkovi. Výhodné jsou snadno odštěpitelné etherové zbytky, například tetrahydropyranylsilylový zbytek, tetrahydrofuranylsilylový zbytek, я-ethoxyethylsilylový zbytek, trimethylsilylsilylový zbytek, dimethylsilylový zbytek, terc.butylsilylsilylový zbytek a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu stejné zbytky jako u R3, především lze uvést například acetylový, propionylový, butyrylový a benzoylový zbytek.
Jako alkylové skupiny Rs přicházejí v úvahu nasycené a nenasycené alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituované halogenem. Například lze jmenovat methylové, ethylové, propylové, butylové, isobutylové, terc.butylové, pentylové a hexylové skupiny.
Jako cykloalkylovou skupinu Rs s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu je možné například jmenovat cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.
Jako heterocyklické skupiny Rs přicházejí v úvahu pěti- nebo šestičlenné heterocykly, které obsahují jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry. Například lze uvést 2-furylovou, 2-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou a 4-pyridylovou skupinu, ale též skupiny jiné.
Jako alkylenové skupiny D přichází v úvahu nasycené nebo nenasycené alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 10 atomy uhlíku, s výhodou nasycené alkylenové skupiny až s 10 atomy uhlíku, zejména pak až s 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomy fluoru. Například lze uvést methylenovou skupinu, fluormethylendifluormethylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, 1,2-propylenovou skupinu, ethylethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, 1,1-difluorethylenovou skupinu, 1-fluorethylenovou skupinu, 1-methyltetramethylenovou skupinu, 1-methyltrimethylenovou skupinu, 1-methylenethylenovou skupinu, 1-methyientetramethylenovou skupinu.
Pro tvorbu solí jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou odborníkovi známy pro tvorbu fyziologicky snášenlivých solí. Například lze jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)methylamin a podobně.
Vynález se tedy týká způsobu výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce I. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde hydroxyskupina je v poloze a nebo β a Ri, B, D, E a Rs mají shora uvedený význam a volné hydroxyskupiny v symbolu R4 a W jsou chráněny, chloruje činidlem představovaným směsí tetrachlormethanu s trifenylfosfinem a popřípadě se potom v získaných reakčních produktech uvolní v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny a/nebo se volné hydroxyskupiny esterifikují a/ /nebo se dvojné vazby hydrogenují, volné hydroxyskupiny se etherifikují a/nebo se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní a/nebo se volná karboxylová skupina esterifikuje a/nebo se volná karboxylová skupina převede v amid.
Zde chráněný způsob výroby je jako takový znám.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s tetrachlormethanem a trifenylfosfinem na sloučeniny obecného vzorce I se provádí v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, acetonitrilu, methylenchloridu při teplotách 0 až 80 °C, s výhodou 20 až 45 °C.
Uvolnění funkčně modifikovaných hydroxyskupin se provádí známými metodami. Například se odštěpení hydroxylových chránících skupin, například tetrahydropyranylového’ zbytku, provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny oxalové, kyseliny octové, kyseliny propionové a podobně, nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Pro zlepšení rozpustnosti je výhodné přidat inertní organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. S výhodou se používá tetrahydrofuranu. Odštěpení se s výhodou provádí při teplotách 20 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany kovů alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako· alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, butanol a podobně, s výhodou se používá methanol. Jako uhličitany alkalických kovů a hydroxidy alkalických kovů lze jmenovat draselné a sodné solí. Výhodné jsou draselné soli.
Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou například vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při —10 až 4-70° Celsia, s výhodou při +25 °C.
Zavedení esterové skupiny — OR2 za Ri, u které R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé, 1-karboxysloučeniny se nechají například zreagovat o· sebě známým způsobem s diazouhlovodíky. Esterifikace diazouhlovodíky se provádí například tím, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, s výhodou diethyletheru, smísí s 1-karboxysloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, například methylenchloridu. Po ukončené reakci se za 1 až 30 minut odstraní rozpouštědlo a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami (Org. Reactions Bd. 8, str. 389 až 394 [1954]
Zavedení esterové skupiny —OR2 za Ri, u které R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Například se 1-karboxysloučeniny s odpovídajícími arylhydroxysloučeninami nechají zreagovat v inertním rozpouštědle s dicyklohexylkarbodiimidem v přítomnosti vhodné báze, například pyridinu nebo triethylaminu. Jako rozpouštědla přichází v úvahu methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, ester kyseliny octové, tetrahydrofuran, s výhodou pak chloroform. Reakce se provádí při teplotách —30 až +50 °C, s výhodou při 10 °C.
Jestliže se C=C— dvojné vazby v primárním produktu mají redukovat, provádí se hydrogenace o sobě známými metodami.
Hydrogenace dvojné vazby v poloze 5,6 se provádí o sobě známým způsobem při nízkých teplotách, s výhodou asi při —20 °C, v atmosféře vodíku, v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu. Jako> katalyzátor se například hodí 10% paládium na uhlí.
Jestliže se má dvojná vazba jak v poloze 5,6, tak i v poloze 13,14 hydrogenovat, pak se pracuje při vyšších teplotách, s výhodou asi při 20 CC.
Deriváty prostaglandinu obecného vzorce I s Ri ve významu hydroxyskupiny se mohou vhodným množstvím odpovídajících anorganických bází za neutralizace převést v sůl. Například se při rozpuštění odpovídajících PG kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, po odpaření vody nebo přídavku rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, získá pevná anorganická šůl.
Pro výrobu aminosoli, která se provádí obvyklým způsobem, se PG kyselina rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru, acetonitrilu nebo benzenu a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu к tomuto roztoku. Přitom, se vyloučí sůl obvykle v pevné formě nebo se izoluje obvyklým způsobem po odpaření rozpouštědla.
Zavedení amidové skupiny NHR3 se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Karboxyiové kyseliny obecného vzorce I (R2-OH) se nejdříve převedou v přítomnosti terciárního aminu, například triethylarninu, isobutylesterem kyseliny chlormravenčí ve směsný anhydrid. Reakce směsného anhydridu se solí alkalického kovu odpovídajícího amidu nebo s amoniakem (R3=H) se provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například tetrahydrof uranu, dimethoxyethanu, dimethylformamidu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, při teplotách —30 až +60 °C, s výhodou při 0 až 30 °C.
Další možnost pro zavedení amidové skupiny NHR3 za Ri spočívá v reakci 1-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (Ri=OH), ve které jsou volné hydroxyskupiny popřípadě intermediárně chráněny, se sloučeninami obecného vzorce IV
O=C=N—Rs , (IV) kde R3 má shora uvedený význam.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I (R1=OH) s isokyanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu.
Reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, například s výhodou v acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, diethyletheru, toluenu při teplotách —80 až 100 °C, s výhodou při 0 až 30 °C.
Jestliže výchozí produkt obsahuje OH-skupiny v prostanovém zbytku, tak se nechají zreagovat i tyto OH-skupiny. Jestliže jsou posléze požadovány konečné produkty, které obsahují volné hydroxylové skupiny v prostanovém zbytku, vychází se s výhodou od výchozích produktů, ve kterých jsou tyto chráněny s výhodou lehce odštěpitelnými etherovými nebo acylovými zbytky.
Ve srovnání s PGE deriváty se nové 9-chlorprostaglandiny vyznačují větší stálostí.
Nové deriváty 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce I jsou cenná farmaka, neboť tyto při podobném spektru účinku mají podstatně lepší (vyšší specifitu) a především podstatně delší účinek než odpovídající přirozené prostaglandiny.
Nové prostaglandinové analogy působí silně luteolyticky, tj. pro vyvolání luteolýzy jsou potřebná podstatně menší dávkování než u Odpovídajících přirozených prostaglandinů.
I pro vyvolání abortů, zejména po perorální aplikaci, jsou potřebné podstatně menší dávky nových analogů prostaglandinu ve srovnání s přirozeným prostaglandinem.
Při registraci isotonických kontrakcí uteru u narkotizovaných krys, a na izolovaném uteru krys se ukazuje, že látky vyrobené způsobem podle vynálezu jsou podstatně účinnější a svůj účinek si podrží déle než přirozené prostaglandiny.
Nové deriváty prostaglandinu se hodí po jednorázové enterální nebo parenterální aplikaci к indukování menstruace nebo pro přerušení těhotenství. Hodí se dále pro synchronizování sexuálního cyklu u samic savců, jako králíků, hovězího dobytka, koní, vepřů atd. Dále se deriváty prostaglandinu podle vynálezu hody pro dilataci cervixu jako příprava na diagnostické a terapeutické zásahy.
Dobrá tkáňová specifita antifertilně působících látek podle vynálezu ukazuje se při vyšetřování u jiných orgánů s hladkým svalstvem, jako například na ileu morčat nebo na izolované trachei králíků, kde lze pozorovat podstatně menší stimulaci než při použití přirozených prostaglandinů. Látky podle vynálezu působí i bronchospasmolyticky. Kromě toho vyvolávají splasknutí nosní sliznice.
Účinné látky podle vynálezu zabraňují sekreci žaludeční kyseliny, ukazují cytoprotektivní účinek a účinek hojící vředy a působí tím proti nežádoucím následkům nesteroidních látek zabraňujících zánětům (syntéza prostaglandinu-inhibitory).
Některé sloučeniny vyvolávají snížení krevního tlaku, regulačně při poruchách srdečního rytmu a brání shlukování krevních destiček spolu z toho vyplývajícími možnostmi použití.
Pro lékařské použití se mohou účinné látky převést ve vhodnou formu pro inhalaci, perorální nebo lokální aplikaci.
Pro inhalaci se s výhodou používají aerosolové roztoky.
Pro perorální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Ργό parenterální podávání se používají sterilní, injikovatelné vodné nebo olejové roztoky.
Pro vaginální aplikaci jsou vhodné a obvyklé například čípky.
Vynález se tím týká i léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomocných látek a nosičů.
Účinné látky podle vynálezu mají sloužit ve spojení s pomocnými látkami, známými a obvyklými ve farmacii, například pro výrobu preparátů pro vyvolání potratu, pro řízení cyklu, pro zahájení porodu nebo pro lé226419 a
čení hypertonie. Pro· tento účel ale i pro ostatní použití mohou preparáty obsahovat 0,01 až 50 mg účinné sloučeniny.
Následující příklady provedení mají vysvětlit blíže vynález, aniž by však představovaly jeho· omezení.
Příklad 1 (5Z,13E ))[9R,1lR,15R )-9-chtor-ll,15-dihy droxy-13-fenoxy-17,18,19,20-tetranřг-5.13φr(ostadienová kyselina
450 g methylesteru (5Z,13E)-f9R,1.1R,15R)-'9-chlor-ll,15-dihydřoxy-lϋ4'eIlϋxy-17,18,l1,22-tettanoг-5,13-prořladl·enřvé kyseliny, vyrobeného· způsobem popsaným v popise vynálezu k · č. patentu č. 226 442, se míchá 5 hodin a 15 ml roztoku hydroxidu draselného v ethanolu a vodě. (Výroba: rozpustí se 2 g hydroxidu draselného v 75 ml ethanolu a 25 ml vody.) Potom· se okyselí 10'% roztokem kyseliny citrónové na pH 4 a extrahuje methylen chloridem). Organický extrakt se promyje jednou solankou, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií odparku na silikagelu se směsí methylenchloridu a methanolu jako elučním: činidlem získá 405 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2130, 2855, 1710, 1600, 1590, 971/cm.
Příklad 2
Methylester (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-(chlor-111^í5-dn^^^do^.x^Z1^E)1^6-dimetУyl-5,13-prostadienřvé kyseliny
Roztok sestávající z 1,3 g methylesteru (5Z,13EH9S,llR,15R)-16,16-dimethyl-9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy-5,13-prostadienové kyseliny, 800 mg trifenylfosfinu a 370 mg tetrachlormethanu v 6 ml acetonitrilu se míchá 2 hodiny při 80 °C. Potom se zředí 40 ml vody, extrahuje třikrát směsí, · sestávající z etheru a hexanu (1 + 1), organický extrakt se promyje vodou, suší se' síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií odparku na silikagelu s elučním prostředkem (směsí hexanu s· etherem 4 + 1), se získá 0,55 g 9/3-chlorsloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 2960, 1733, 976/cm.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru · se míchá 0,5 g vpředu získané 916-lChorsloučeniny s 5 ml směsi sestávající z kyseliny octové, vody a hydrofuranu (65 + 35 + 10) a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. S etherem jako elučním prostředkem se získá 0,35 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IQ
IČ.: 3600, 3400 (široký), 2945, 1732, 976/cm.
P ř í k 1 · a d 3 (5Z:^^^í^)-(9R,11R,15R]^-<^1^1i^i^-^:11L,15-dihydrOxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadienová kyselina
Z 0,3 g methylesteru, vyrobeného podle příkladu 2, se· získá 0,24 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2944, 1709, 975/cm.
Příklad 4
Methylester (5Z,13E) - (9S,11R,15R)-9-chlor-ll,15-dihydřoxy-16-fenoxyl17L18L19L20ltetranorl5L13l -prostadienové kyseliny
Roztok 910 mg methylesteru (5Z.13E)- (9R,11R,15R) -9-hydr oxy-ll^-bis- [tetrahydropyran-2-ylOxy )-16-fenoxyl17L18L19L20l -tetranor-prostadienové kyseliny, 560 mg trifenylfosfinu a 260 mg tetrachlormethanu v 5 ml acetonitrilu · se zahřívá 2 hodiny na 80 °C. · Pro· zpracování se zředí 100 ml vody, extrahuje třikrát vždy 50 ml n-heptanu, organický extrakt se promyje sólem·, suší síranem horečnatým, odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí hexanu a etheru · (2 + 1) a získá se 510 mg 9a-chlorsloučeniny jako olej.
IČ: 2955, 2870, 1735, 1600, 1590, 1100, 980/cm.
Pro· odštěpení chránících skupin se látka zpracuje se směsí kyseliny octové · a získá se 300 mg titulní sloučeniny jako· olej.
IČ: 3600, 3400, 2950, 1735, 1601, 1590, 976/cm.
Methylester (5Z,13E)-(9R, 11R, 15RJ-9-hydгřxyUl,15-bis-(tetrahydгopyгan-2-yloxy) -16-^fenoxy-17,18,19L2^-^1^(^t:ranor-rrřstadienřvé kyseliny použitý jako· výchozí materiál se vyrobí následovně:
Roztok 3 g tosylátu ve 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá se 6 g kaliumnitritu 3 hodiny na 60 °C. Po ochlazení ·se . zředí 800 ml vody, extrahuje třikrát vždy 100 ml směsi hexanu a etheru (2 + 1), spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 20 ml sólu, suší síranem, horečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu s hexanem a stoupajícími gradienty esteru kyseliny octové. Získá se 1,5 g (9R)-91L/-hyydooxsloučeniny jako olej.
Příklad · 5 (5Z.13E j - (9S,11R,15R) -9-^10^11,15-diУydrO'xy-16-fenΌxy-Γ7L18L19L20-tetranorl5,13-pгostadie.nřvá kyselina
Z 250 mg látky, vyrobené podle příkladu 4 se získá 190 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3410, 2960, 2870, 1710, 1600, 1588, 978/cm.
Příklad 6
Methylsulfonamid (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-ch]or-ll,15<iihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,22-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
Roztok 200 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-12,15-dihydroxy-96-ftnoxy-97,98,19,20-tetranor-5,93-rгostaditnové kyseliny v 5 ml dli^r^l^l^^ylformamidu se doplní při 0 CC 80 mg butylesteru kyseliny chlormravenčí a 60 mg triethylaminu. Po 30 minutách se přidá 234 mg sodné soli merhyitulfonamidu (vyrobené z ^^thylsulfonamidu a natriummethylátu] a 2 ml triamidu hexamethylfosforečné kyseliny a 3 hodiny se míchá při 20 °C. Potom se .reakční směs vnese na citrátový pufr (pH 5), extrahuje vícekrát esterem kyseliny octové, organická fáze se promyje sólem, suší síranem· horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií zbytku na silikagelu s methylenchloridem se získá 80 mg titulní - sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3400, 1718, 1600, 1590, 1125, 972/cm.
P ř í k 1 -a· d 7
Methylsulfonamid (13E) -(9R,l^l^I^1^5^R)-^S^-chior-12,15-dihyd'roxy-96-ftnoxy-97,98,99,20-terranor-93-rrotttnové kyseliny
V analogii k příkladu 6 se získá titulní sloučenina jako olej.
IC: 3605, 3410, 1720, 1600, 1588, 1125, 970/cm.
Příklade
Methylsulfonamid (5Z,13E) - (9R,11R,15R) -g-chlor-ll.^-dihydroxy^- (m-chlorfenoxy )-17,9.8,19,20-tetranor-5,93-prostadienové kyseliny
V analogii k příkladu 6 se získá titulní sloučenina jako olej.
IC: 3602, 3400, 1720, 1602, 1590, 1130, , 970/cm·.
Příklad 9
Methylsulfonamid (13E) -(9R,llR,1^)-9-chlor-lH^-dihydr oxy-16- (m-chlorf enoxy j -97,98,91,20-tetranor-93-prostenové kyseliny
V analogii k příkladu 6 se získá titulní sloučenina jako olej.
iC: 3602, 3400, 2960, 2870, 1720, 1601, 1590, 1125, 970/cm.
Příklad 10
Meťhylsulfonamid (5Z,13E j - (9R,11R,15Rj-9-cli.íor-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadie.nové kyseliny
K roztoku 585 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-chlo Γ-16,16--ίπ№^1--1,15-Μ8-(ΐΘΐΉhydropyran-2-yioxyj-5,13-prostaditnové kyseliny (z methylttrtru — viz příklad 2 — zmýdelněním 1 M louhem sodným v methanolu) ve . 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,75 mg methansuifonylitokyanátu v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se 6 hodin při 20 C'C. Potom· se neutralizuje kyselinou octovou, zahustí se· ve vakuu, zbytek se rozpustí ve . 100 ml methylenchloridu, protřepe se nasyceným. roztokem natriumhydrogenkarbonátu a vodou, suší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu.
Pro odštěpení chránících skupin se· zbytek míchá s 10 ml směsi, sestávající z ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu [65(35)10] 4 hodiny při 40 °C, odpaří se ve vakuu a zbytek se absorbuje na 20 g silikagelu. Elucí směsí hexanu a esteru kyseliny octové (1:1) se odstraní nečistoty. Eluuje se esterem, kyseliny octové a získá se pak 200 mg titulní sloučeniny jako· olej.
IC: 3600, 3420, 2955, 2868, 1718, 1120, 972/cm.
P řík la dli
Methyteulfonamid (5Z,13E)- (9R,11R,16RS) -9-chlor-ll,15a-dlihydr.oxy-16(methyl-5,1:^--^i^<^i^tadienové kyseliny
V analogii k příkladu 6 se získá titulní sloučenina jako olej.
IC: 3602, 3400, 1718, 1120, 972/cm.
P ř í k 1 a d 12
Isopropyisulfonamid (5Z,13E) - (9R,11R,15R )-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16(fenoxy(17,18,l1,20-tetranor-5,13-prostaditnové kyseliny
200 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)(9-chlor( (ll,15-dihydro'yy166-ten.oyy1l7,18,19,20rttranor-5,13-rrottadienové kyseliny se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a při 0 °C se doplní 80 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a 60 mg tritthylaminu. Po 30 minutách se přidá 290 mg sodné soli isoonamidu (vyrobené z is-opropyl· sulfonamidu a natriummethylátu) a 2 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a 3 hodiny se míchá při 25 °C. Ke zpracování se vnese na 100 ml citrátového· pufru (pH 5), extrahuje se vícekrát esterem kyseliny octové, organická fáze se promyje sólem, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu s methyle.nchloridem· se získá 91 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3600, 3410, 2960, 2870, 1722, 1601, 1588, 1120, 974/cm.
Příklad 13
Isopropylsulfonamid (13E)- (9R,11R,15R) ~9-chlor-ll15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,11,204etranor-13-prO-stenové kyseliny
V analogii k příkladu 12 se získá z 200 mg (13E j- (9R,11R,15R )-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny 85 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3605, 3410, 2955, 2865, 1722, 1600, 1588, 1125, 974/cm.
Příklad 14
Acetylamid ' (5Z,13E) - (9R,11R,15R)-9-chlor-l.l/^í5-dn^]^drx-y:y-ll3-Ď^noy^/<L 7,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny
K roztoku 575 mg (5Z,1^JE)-(9R,11R,15R)-9-chlor-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yolxy)-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (vyrobené z odpovídajícího methylesteru — viz příklad 1 — zmýdelněním 1 M hydroxidem sodným v methanolu] v 15 m.l acetonitrilu se přidá při 25 °C 150 mg triethylaminu, ochladí se na 0 °C a přikape se roztok 106 mg acetylisokyanátu v 10 ml actronirlilu. Potom, se míchá 2 hodiny při 25 CC, zahustí se ve vakuu, zředí se 100 ml vody, nastaví přídavkem 1 N kyseliny sírové na pH 5, extrahuje vícekrát etherem, organická fáze se promyje sólem, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Pro· odštěpení chránící skupiny se míchá zbytek se směsí 15 ml ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrof uranu [65(35)10] 5 hodin při 40 °C, potom se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchloridu a 1% isopropylalkoholu. Získá se 220 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3400, 2945, 2862, 1708, 1600, 1588, 976/cm.
Příklad 15
Acetylamid (13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-12,15-dihydooxy-16-tenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny
V analogii k příkladu 14 se získá ze 450 mg (13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-bis-
- (tetrahy dropyran.-2-y loxy) -16-fenoxy-17,18,19,ZO-teetanor-lS-prostenové kyseliny 200 mg titulní sloučeniny jako olej.
IC: 3600, 3410, 2950, 2860, 1706, 1600, 1590, 976/cm.
Příklad 16
Acetylamid (13E)- (9R,11R,15R)-9-chlor-ll159ihydroxy-16-(ni-chlorfen.oxy]--17,18,19,20-tetranoг-13-pгoste.nové kyseliny
V analogii k příkladu 14 se získá ze 485 mg (13 E) - (9R,11R,15R) -9-chTor-ll, 15 - bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy )-16-( m-chlorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny 225 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3600, 3400, 2948, 2858, 1706, 1602, 1590, 976/cm·.
Příklad 17
Amid (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-cbLor-llJS-dihydroyy-.l 6-eenoxy-17,18,19,20-tetra^r^or-5,13-^^rostadienové kyseliny
400 mg (5Z,13E )-(9R,llR,15R )-9-chlor-ll^-dihydroyy-ie-eenoxy-l?,18,19,20-tetranor-5,13-prostadie.nové kyseliny se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a při 0 °C se doplní 140 mg triethylaminu a. 171 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Po· 1 hodině se při 0 °C zavádí 10 minut plynný amoniak, potom se nechá stát 1 hodinu při 25 °C. Potom se zředí 50 ml vody, extrahuje třikrát vždy 50 . ml methylenchloridu, spojené extrakty se vytřepou jednou 20 ml sólu, suší se síranem' horečnatým a odpaří ve vakuu. Pro čištění se zbytek chromatografuje na silikagelu směsí chloroformu a esteru kyseliny octové. Získá se 310 mg titulní sloučeniny ve formě . voskovité hmoty.
IČ: 3600, 3535, 3415, 2995, 2930, 2860, 1675,
1600, 1588, 972/cm.
Příklad 18
Amid (13E) - (9R,11R, 15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny
V analogii k příkladu 17 se získá titulní sloučenina jako olej.
IČ: 3600, 3535, 3410, 2996, 2930, 2860, 1670,
1601, 1588, 972/cm.
Příklad 19
Amid (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroixy-16- (m-chlorf enoxy) 226419
-17,18,19,2 0-tetranor-5,13 - prostadi-enové kyseliny
V analogii k příkladu 17 se získá titulní sloučenina jako olej.
IL: 3600, 3450, 2998, 2930, 2862, 1670, 1600, 1585, 974/om.
Příklad 20
Amid (13E )-(9R,llR,15R )-9-chlor-ll,15-dihydr oxy-16- (m-chlorf enoxy) c17,18,19,22-teteanorc13-prostenové kyseliny
V analogii k příkladu 17 se získá titulní sloučenina jako. olej.
IC: 3600, 3420, 2998, 2935, 2860, 1672, 1588, 972/hm.
Příklad 21
Trishydroxymethylaminomethanová sůl (13E M9R,11R,15R) -9-οΙι1ο^11,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20c -tetranrr-13-prostenrvé kyseliny
K roztoku 410 mg (13E )-(9R,llR,15R)-9-hhlrr-ll,15-dlhydroxc-16-tenoxy-Γ7,18,19,20c -tetranor-prostenové kyseliny v 70 ml acetmitrilu se přidá při 65 °C roztok 122 mg tris-(hydroxymethyl)aminomethanu v 0,4 ml vody. Nechá se za. míchání vychladnout, dekantuje se po· 16 hodinách od rozpouštědla a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 365 mg titulní sloučeniny jako bílá voskovitá hmota.

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce I kde atom chloru v poloze 9 je v poloze a nebo· β a kde
    Ri znamená zbytek ORz, kde Rz znamená atom· vodíku, alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 nebo 6 · atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahují 1 atom dusíku, kyslíku nebo· síry, nebo zbytek NHR3, kde R3 znamená acylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytek esteru alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom, vodíku, a
    A znamená skupinu —CH2—CH2— nebo cis-CH=CH—,
    B znamená skupinu —CHz—CH2—, trans-CH=CH— nebo — C=C—,
    W znamená volnou nebo funkčně modifikovanou hydr.oxy.methylenovru skupinu nebo volnou nebo funkčně modifikovanou skupinu
    CH3 c
    c—
    I
    OH přičemž hydroxyskupina je v poloze a nebo β,
    D a E společně znamenají přímou vazbu nebo
    D znamená alkylenovou skupinu až s 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru a
    E znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu, a
    Rá značí volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu,
    Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo pětičlenný nebo šestičlenný hetero'cyklus, obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, a v případě, kdy Ri má význam hydroxyskupiny, znamenají jejich soli s· fyziologickými sná^i^hvými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde hydroxyskupina je v poloze a nebo β a Ri, B, D, E a Rs mají shora uvedený význam a volné hydroxyskupiny v .symbolu R4 a W jsou chráněny, chloruje činidlem· představovaným1 směsí tetrachlormethanu a trifenylfosfinu a popřípadě se potom v získaných reakčních produktech uvolní v libovolném. pořadí chráněné hydroxyskupiny a/ /nebo se volné hydroxyskupiny esterifikují a/nebo se dvojné vazby hydrogenují, volné hydroxyskupiny se etherífikují a/nebo se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdel ní a/nebo se volná karboxylová skupina es terifikuje a/nebo se volná karboxylová sku pina převede v amid.
CS808647A 1979-12-10 1980-12-09 Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives CS226419B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS817692A CS226442B2 (cs) 1979-12-10 1981-10-20 Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792950027 DE2950027A1 (de) 1979-12-10 1979-12-10 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226419B2 true CS226419B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6088285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS808647A CS226419B2 (en) 1979-12-10 1980-12-09 Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4444788A (cs)
EP (1) EP0030377B1 (cs)
JP (1) JPS5692860A (cs)
AT (1) ATE6364T1 (cs)
AU (1) AU543797B2 (cs)
CA (1) CA1196327A (cs)
CS (1) CS226419B2 (cs)
DE (2) DE2950027A1 (cs)
DK (2) DK153944C (cs)
ES (1) ES497589A0 (cs)
HU (1) HU183263B (cs)
IE (1) IE51212B1 (cs)
IL (1) IL61669A (cs)
SU (1) SU1026652A3 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204371A (en) * 1979-12-10 1993-04-20 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3126924A1 (de) * 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3148743A1 (de) * 1981-12-04 1983-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-brom-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3325175A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3337450A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
DE3347128A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3414509A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 9-halogen-prostaglandine
DE3504044A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3510978A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3724189A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Schering Ag 9-halogen-(z)-(delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel
WO1989000559A1 (en) * 1987-07-17 1989-01-26 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives, process for manufacturing them, and their use as drugs
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
DE3724190A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Schering Ag 9-halogen-3-oxa-(z)-(delta)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU624078B2 (en) * 1987-07-17 1992-06-04 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives, process for manufacturing them, and their use as drugs
DE4036140A1 (de) * 1990-11-09 1992-05-14 Schering Ag 9-halogen-11ss-hydroxy-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
KR100266834B1 (ko) * 1992-07-24 2000-09-15 우에하라 아끼라 프로스타글란딘 유도체
ATE166642T1 (de) * 1992-08-31 1998-06-15 Schering Ag 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln
DE4229050A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-03 Schering Ag Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide
DE4229048A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-03 Schering Ag Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
IT1257479B (it) * 1992-12-01 1996-01-25 Derivati prostaglandinici aventi effetti radioprotettivi
DE4330177A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate
US5721273A (en) 1993-12-15 1998-02-24 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US6235780B1 (en) 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
US7563924B2 (en) * 2005-11-21 2009-07-21 Schering Aktiengesellschaft 9-chloro-15-deoxyprostaglandin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
ATE388936T1 (de) * 2005-11-21 2008-03-15 Bayer Schering Pharma Ag 9-chloro-15-deoxyprostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als medikamente

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517773A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue 11-oxo-prostaglandin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4163016A (en) * 1977-07-05 1979-07-31 Hoffmann-La Roche Inc. 16-Substituted prostaglandins
US4192799A (en) * 1977-09-21 1980-03-11 The Upjohn Company Conjugates formed by reacting a prostaglandin mimic compound with a carrier molecule
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0030377A1 (de) 1981-06-17
DK573687D0 (da) 1987-11-02
ATE6364T1 (de) 1984-03-15
IE802572L (en) 1981-06-10
DK153944C (da) 1989-02-20
CA1196327A (en) 1985-11-05
US4444788A (en) 1984-04-24
SU1026652A3 (ru) 1983-06-30
DE2950027A1 (de) 1981-06-11
AU6519080A (en) 1981-06-18
US5079259A (en) 1992-01-07
JPS5692860A (en) 1981-07-27
DK153944B (da) 1988-09-26
DK573687A (da) 1987-11-02
ES8200336A1 (es) 1981-11-16
HU183263B (en) 1984-04-28
IL61669A (en) 1986-08-31
EP0030377B1 (de) 1984-02-22
IL61669A0 (en) 1981-01-30
JPS6224422B2 (cs) 1987-05-28
DK526080A (da) 1981-06-11
AU543797B2 (en) 1985-05-02
IE51212B1 (en) 1986-11-12
ES497589A0 (es) 1981-11-16
DE3066726D1 (en) 1984-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS226419B2 (en) Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives
US4454339A (en) 9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents
US6225347B1 (en) 9-halogen-(Z)-prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US4699920A (en) 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents
JPH0764808B2 (ja) 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
US4870104A (en) 11-haloprostane derivatives, processes for their preparation and their use as medicinal agents
US4235930A (en) Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US4560786A (en) Δ8,9 -Prostaglandin derivatives, their preparation and use as medicinal agents
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US4315013A (en) Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives
US5891910A (en) 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu
US5157042A (en) 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents
EP0213129B1 (de) Neue 9-halogen-prostaglandine
US4487953A (en) 9-Bromoprostaglandins, their preparation, and their use as medicaments
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
US5190964A (en) 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use
CH641447A5 (en) Process for preparing prostanoic acid derivatives