CS226281B1 - Způsob přípravy 8-ehIor-«6-(2-chlorfenyl)-.i-msthyl- -.4H-s-triazolo(4,3~a)-l,4-benzodiazepinu - Google Patents

Description

Látka vzoroe I je vysoce účinným hypnotikem, která navozuje dostatečně hluboký spánek již v orálních dávkách 0,5 až 1,0 mg. Vzhledem k tomu, že jde o látku účinnou krátkodobě, nezůstává po probuzení tzv. převis”, tj. přetrvávající nežádoucí centrální útlum. Látka je známá pod názvem triazolama užívá se jí v therapii nespavosti v řadě zemí (Pakes G.E. a epol·, Drugs 22. 81, 1981).

Literatura popisuje přípravu látky I celou řadou metod, z niohž v souvislosti k tomuto vynálezu je nutná uvést jedinou, která spočívá v reakci 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro1,4-benzodiazepin-2-thionu (Archer G.A., Sternbach L.H., J.Org. Chem. 29. 231. 1964) vzorce II (II)

s acethydrazidem (CurtiusT., Hofmanu T.S., J.Prakt.Chem. /2/ 53. 524, 1896). Tuto reakci lze provést buď v jediném stupni zahříváním obou komponent ve vroucím 1-butanolu v dusíkové atmosféře, nebo dvoustupňové, při černi se nejdříve reakcí thioau vzorce II s acethydrazidem ve vroucím ethanolu připraví aeethydra židovy derivát vzorce III,

(III) který se v surovém stavu cyklisuje thermicky, tj. zahříváním v dusíkové atmosféře až na 250 °C (Hester J.B.jr. a spol., J. Meá.Chem. 1£, 1078, 1971: HSfc zveřejňovaeí spisy 2,012.190 a 2,065.893} Austral.pat. 462.769} Belg.pat. 747,493} Chem.Abstr. 22, 109.801, 197.0: 8^, 192.782, 1976). Preparativné výhodnější je zřejmě postup jednostupňový, kterým se žádaná látka I získává ve výtěžku 43 %, surový produkt se vyčistí krystalisací z 2-propanolu a získá se potom jako látka tající při 223 až 225 °C.

Právě uvedený postup je zatížen řadou nevýhod, které vyplynou z jeho podrobnější analysy a dále z analys získaného produktu vzorce I. Jde hlavně o tyto nevýhody s (1) Nízká rozpustnost thionu II v 1-butanolu vede k nutnosti použít poměrně velkého objemu této látky jako reakčního média (na 10 g thion

-' ³

XI je nutné použít přibližně 300 ml 1-butanolu). (2) Výtěžnost postupu je nízké (méně než 50 %). (3) Produkt získaný krystalisací z 2-propanolu stéle jeětě není zcela homogenní a obsahuje hlavně dvě snečištěnlny, které v něm lze prokázat pomocí chromatograf le na tenké vrstvě silikagelu* V prvé řadě je to polárnější znečiětěnina, které byla identifikována jako acetylhydrazinový derivát vzorce XXI. Dále je to méně polární znečiětěnina, které byla identifikována jako B,B*-disubstituovaný hydrazia vzorce IV,

který vzniká za reakčních podmínek zřejmě disproporcionaeí acetylhydrazinového derivátu III za současného vzniku N,N*-diacetylhydrazinu. Látky vzorců III a IV vznikají v různých šaržích v proměnlivém množství a k jejich odstranění je možné použít v prvé řadě extrakci surového produktu dichlormethanem, ve kterém je látka III prakticky nerozpustná, a dále již uvedenou krystalisací z vroucího 2-propaaolu, v kterém je prakticky nerozpustná látka IV* I po těchto opatřeních zůstávají chromategraficky prokazatelná stopová množství látek III a IV v substancích takt© přečištěného triazolamu (I).

Bylo zjištěno, že thion vzorce II je výborně rozpustný v pyridinových basích s t.v. od 115 do 175 °C, tj* od pyridinu samotného až po syn* kolidin. Tato rozpouštědla je tedy s výhodou možno použít jako prostředí k provedení popsané reakce$ lze též použít směsi těchto pyridinových basí s 1-butanolem. Reakce v těchto mediích probíhá dostatečně rychle, je možné pracovat v koncentrovanějších roztocích, tj. za použití menších celkových objemů reakčních směsí. Za těchto podmínek probíhá úplněji koaverse acetylhydraziaového derivátu vzorce HI na konečný produkt 1, takže v konečném produktu se látka III jako znečiětěnina prakticky nevyskytuje. Dále bylo zjištěno, '/ že pro krystalisací surových substancí I je velmi výhodným rozpouštědlem dioxan, ve kterém je ea varu látka I lépe rozpustná než v popisovaném 2-propanolu nebo ethylacetátu, takže opět lze i v tomto stadiu použít menších objemů, což je z hlediska výroby výhodné. Krystalisací z dioxanu se získává nová výše tající krystalová modifikace, která se vylučuje ve formě jemnýeh jehliček tajících při 241,5 až 243 °C. Při zahřívání pod mikroskopem je nejprve patrná změna krystalového tvaru, ke které dochází při 210 až 220 °G (jehlice přejdou na silná prismata) a tání potom probíhá při teplotách od 237 do 243 °G podle čistoty produktu, Táž krystalová modifikace se získá rovněž krystalisací ze směsi ethanolu a chloroformu.

Podstatou předloženého vynálezu jsou právě opatření uvedená v předchozím odstavci, tj. provedení reakce v pyridinových basích nebo jejich směsích s 1-butanolem a krystalisace surového produktu z dioxanu nebo ze směsi chloroformu a ethanolu. Tento nový postup vede k možnosti použít menších objemů při reakci i při Jkrystalisřaci, což je z výrobního hlediska výhodné, dále vede k produktu, v němž je prakticky eliminována přítomnost látky III a konečně - po krystalisací - k velmi čisté nové krystalové modifikaci, vhodné k výrobě lékových forem.

Příklad 1 ,

K roztoku 108 g 7-chl©r-5-(2-ohlorfenyl)-1,3-dihydr©-1,4benzodiazepin-2-thionu (II) v 700 ml pyridinu se přidá 66 g acethydrazidu a směs se za míchání vaří 5 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po ©chlazení na 25 °G se vlije do 10 1 vody, suspense se míchá 15 min a potom se surový produkt (106 g) odsaje, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Rozpustí se za varu ve 400 ml chloroformu, roztok se zfiltruje a odpaří na objem přibližně 150 ml. Přidá se 400 ml ethanolu a směs se ponechá krystalovat 12 h při teplotě 5 ®G. Potom se odsaje, proI myje hexanem a vysuší ve vakuu. Získá se 73 g (63 %) produktu, který krystaluje v jemaýcía jehlicích a v Koflerově bloku taje při 241,5 až 243 °C. Je to výše tající krystalová modifikace 8-chlor-6-(2-chl©rfeayl)-1-methyl-4I-s-triazol0(4,3-a)-1,4-benzodiazepinu, jejíž analysa a hmotnostní spektrum, jakož i další spektra (OP, IČ a SMR) potvrzují její identitu.

Příklad 2

K roztoku 64 g 7-chl©r-5‘-(2-©hlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4benzodiazepin-2-thionu v 640 ml 2,4,6-třimethylpyridiaa (sym. kolidinu) se přidá 45 g aoethydrazidu a směs se za míchání zahřívá 5 h na teplotu 140 až 150 °C v dusíková atmosféře· Potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek (105 g) se suspenduje ve 1200 ml vody, suspense se míchá 15 min, produkt se odsaje· promyje vodou a trochou benzenu. Vysušením na vzduchu se získá 64 g (94 %) surového produktu tajícího při 225 až 227 ®G. Rozpustí se v 650 ml vroucího dioxanu, roztok se zfiltruje a filtrát se ponechá krystalovat při teplotě místnosti po dobu 15 h. Odsátím a promytím trochou ethylacetátu se získá 43 g I. produktu tajícího při 237 až 239 °G. Odpařením matečných louhů přibližně na objem 100 ml a krystalisaeí 24 hodinovým stáním se získá 8,0 g II. produktu s prakticky shodnou teplotou tání. Celkový výtěžek na rekrystalováném 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinu je tedy 51 g (75 %).

Příklad 3

K roztoku 108 g 7-chlór-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4benzodiazepia-2-thionu v 500 ml 2,4,6-trimethylpyridiau se přidá 66 g aoethydrazidu a 500 ml 1-butanolu a směs se za míchání vaří 6 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Vzniklý roztok se za tepla zfiltruje s 15 g aktivního uhlí a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se suspenduje ve 1200 ml voďy, míchá se 20 min, vyloučený surový produkt (120 g) se odsaje, promyje vodou a trochou etheru a vysuší se na vzduchu. Rozpustí se potom v 850 ml vroucího dioxanu, roztok se za horka zfiltruje a filtrát se ponechá 5 dní v klidu při teplotě místnosti. Vyloučený krystalický 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1methyl-4K-s-triazolo(4,3-u)-1,4-benzodiazepin se odsaje, promyje trochou ethylacetátu a vysuší ve vakuu. Získá se 85 g (74 %) čisté látky tající při 241,5 až 243 °G· Z nedefinovaných důvodů se při některých šaržích produkt získá jako níže tajíoí modifikace s t.t. 223 až 225 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT V Y » £ L E Z ϋ

   Způsob přípravy 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-T-methyl-4H-striazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinu vzorce I reakcí 7-ehlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin2-thíonu a acethydrazidem vyznačující se tím, že se reakce prov<d$ v prostředí pyridinových basí, vroucích od 115 do 175 °G, nebo v jejich směsích s 1-butanolem, s výhodou při teplotách 115 až 150 °G, načež se získaný surový produkt přečistí krystalisací z dioxanu nebo ze směsi chloroformu a ethanolu, při^čemž se obvykle získá nová výše tající krystalová modifikace látky I s t.t. 241,5 až 243 °C.