CS226196B2 - Method of preparing monoamide derivative of terephtalic acid - Google Patents
Method of preparing monoamide derivative of terephtalic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS226196B2 CS226196B2 CS644181A CS644181A CS226196B2 CS 226196 B2 CS226196 B2 CS 226196B2 CS 644181 A CS644181 A CS 644181A CS 644181 A CS644181 A CS 644181A CS 226196 B2 CS226196 B2 CS 226196B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alcohol
- reaction
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- -1 triethylamine Chemical class 0.000 abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 abstract 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003503 terephthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VPNLSUCKLQLPNE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-carboxybenzoyl)amino]-4-(propanoylamino)benzoic acid Chemical group CCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 VPNLSUCKLQLPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZOEXPDTYIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino]methyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNCC1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 PZZOEXPDTYIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PXLKBVFZAMQOBY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-oxo-7-(propanoylamino)-3,1-benzoxazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C(NC(=O)CC)=CC=C(C(O2)=O)C=1N=C2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PXLKBVFZAMQOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXWZCRIBSLCRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-oxo-7-(propanoylamino)-3,1-benzoxazin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=NC2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C(=O)O1 FLXWZCRIBSLCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy monoamidového derivátu tereftalové kyseliny
Vynález se týká způsobu přípravy monoamidových derivátů kyseliny tereftalové obecného vzorce I;
(I) coor2 ve kterém znamená R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, e nohou být stejné nebo různé substituenty a představují atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin. Sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu je možno použít jako anti-alergických přípravků, přičemž sloučeniny podle vynálezu tvoří účinné složky. Sloučeniny výSe uvedeného obecného vzorce I jsou použitelné jako činidla к zabránění nebo к léčení alergického astma průdušek, alergické dermatitidy a dalSích alergických onemocnění.
Z řady četných bisamidů odvozených od kyseliny 2,4-diaminobenzoové, izolovali autoři, kteří jsou rovněž autory uvedeného vynálezu, s úspěchem určité anti-alergické látky, které jsou použitelné jako léčiva, přičemž existuje několik patentů na tyto látky. Výsledkem dalších studií a pokusů autorů uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I uve děného výěe, ve kterém je -amino skupina ve druhé poloze ve vzorci kyseliny 2,4-diaminobenzoové ecylována kyselinou tereftelovou nebo monoalkylo\ým esterem této tereftalové kyseliny, a amino skupina ve čtvrté poloze je převedena na nižší alifatceký amid ny, přičemž tyto sloučeniny projevují podstatně vyšší anti-alergCckou účinnost než sloučeniny, které byly izolovány autory uvedeného vynálezu předtím, a z tohoto důvodu jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu'schopné inhibovat různé alergické reakce způsobované různými druhy zvířat a typy protilátek.
Ještě zajímavvjěí je zjištění, že analogické deriváty, ve kterých je amino skupina kyseliny g^-diaminobenzoové ve druhé poloze acylována kyselinou ftéovou nebo izoftal^ovou, mj pouze slabou anti-alergcckou účinnost.
Poddtata způsobu přípravy monoamidových derivátů tereftalové kyseliny obecného vzorce - I:
NHCOR
(I) ve které . znamená R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Rj a Rg jsou stejné nebo různé substituenty, přičemž představují, atom vodíku nebo rozvětvenou nebo přímou ' alkylovou skupinu obsahnuící 1 až 6 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelrých solí těchto sloučenin, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že reaguje sloučenina obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém mj substituenty R a Rj shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V:
Rg - OH (V) ve kterém zněmená Rg stejný sube^i^iLtuent jako je uvedeno shora.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se reakce provádí při teplotě pllurtbljjící se v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu v rozmezí od 1 do 50 hodin. Ještě - výhodnější je provádět reakci podle uvedeného vynálezu při teplotě polty yuuící se v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu - v rozmezí od 2 do - 10 hodin.
Rovněž je výhodné provádět reakci podle uvedeného vynálezu v přítomuXi rozpouštědla vybíraného ze skupiny zahrnuící alkohol, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin a dimetylfomiamid.
Ve výhodném provedení se reakce podle uvedeného vynálezu rovněž provádí v přítomno ti terciárního aminu vybraného ze skupiny zahrnuuící tr^i^etyaamin, tributylamin a N-imtylmoofolin.
22Ы9Ъ
K výhodám postupu podle uvedeného vynálezu patří to, že je jednoduSe proveditelný, přičemž připravované sloučeniny obecného vzorce.(I) jsou účinným anti-aeerglcýým činidlem, neboť při intrevenozním nebo orálním podání těchto sloučenin zvířatům je možno použít pouze malé dávky k inhibování pasivní kožní enafylaxázy, která se.používá jako tradiční indikátor anti-alergického účinku látky.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce (I) mohou být podány v jakékoliv požadované dávkovači formě. Koxúzrétně je možno uvést, že je možno připravit tablety, prášky, kapsle nebo kapalné přípravky, přičemž se použije běžných metod, při kterých se přidá ke sloučenině obecného vzorce (I) pomocné činidlo, pojivo, rozpouštědlo nebo delSí jiné látky, vSeobecně používané pro přípravu farmaceutických prostředků, jakou jsou např. lektóza, Skrob, krystalická celulóza, talek, uhličitan vápenatý, steerát hořečnatý, mannt, sorbit, benzylalkohol e voda.
Jednotlivé používanédávky a způsob podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle uvedeného vynálezu, závisí na stavu pacienta, na stupni vážnooti onemocnění a na dalSích faktorech, přičemž podávané moožtví se obvykle pohybuje v rozmezí od 10 do 2 000 щд/den, a ve výhodném provedení léčení v rozmezí od 100 do 1 000 m^den.
V případě orálního podávání sloučenin podle uvedeného vynálezu se smísí 50 až 200 miligaamů sloučeniny obecného vzorce (I) se vhodným pomocným prostřddkem a potom se stlačí do formy tablety, a takto připravené tablety se podávvaí jednou až někcoikrát denně. Podobným způsobem mohou být připraveny i dalěí dávkovači formy podle běžně používaných a známých postupů, a rovněž těchto přípravků může být provedeno odpovvdajícím vhodným způsobem.
Je samozřejmé, že je výhodné podáv8t inhalační prostředek neboť umožmije viější podávání, přičemž účinnémní^^ví se pohybuj v rozmezí od 1 do 200 miligramů/den na projevení nntielergCckSho účinku.
Sloučenina obecného vzorce IV která se používá jako výchozí látka v postupu přípravy podle uvedeného vynálezu, se snadno připraví redukcí ždpooVddnící nitro sloučeniny, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce VI:
(VI) (VII) ‘ COOH ve kterém má subsítituent R| stejný význam jako bylo uvedeno shora, která potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII:
RCOC1 ve kterém znamená R stejný.su^t^ueni jako bylo uvedeno shora, v pyridinu.
Jako příklad vhodných alkoholů obecného vzorce V je možno uvést nižší alifat^Cté alkoholy, jako je například metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanci, sekundární butanol a pentanol. Tyto látky jsou druhou výchozí složkoupro postup podle uvedeného yyrnálezu.
Jak již bylo uvedeno, provádí se postup podle uvedeného vyrnálezu za podmínek běžně používaných pro přípravu amidů, tzn. zahříváním reakčního systému při teplotě potybiuící
226196 4 se v rozmezí od 50 do 100 °C, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu v rozmezí od 80 do 100 °C, po dobu pohybující se v rozmezí od jedné do -50 hodin, a ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu od 2 do 10 hodin, přičemž se použije velkého přebytku alkoholu nebo vody, takže toto činidlo rovněž slouží jako rozpouštědlo nebo je možno použit nezávisle inertní rozpouštědlo, jako je například tetrahbdrofuren, dioxan, pyridin nebo dimetblforaamid.
Lepších výsledků je možno dosáhnout tím způsobem, že se uvedená reakce provede v přítomnosti ekvimolárního mnnžžtví až čtyřnásobného minOatví moláimího, reakčního urychlovače, jako je například triebylamin, tributylamin, N-mmetymooroOin nebo jiné další terciární aminb·
V dalším textu jsou uvedeny testy biologické účinnooti sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu.
Protilátky u krys na vaječný albumin byly připraveny hlmo0ogní .senzitizací podle metody popsané v ImmunnOogy, Vol. 7, str. 681 (1964).
Jeden miligram vaječného a1 tmím inu - i 1010 buněk Haemm^ilus pertuss^ tylo podáno krysám pomocí injekcí intramuskulárně i intraperitcneálně, i po 14 dnech po injekcích bylo izolováno sérum. Desetina mililitru šestnáctnnásoUně zředěného sera bylo podáno ve formě injekce krysám do kůže ve hřbetní části.
Po 48 hodinách bylo každé kryse intravenozně ' podáno ve formě - injekce 0,5 miillitru /100 gramů tělesné hmoOnnoti směsi lb8ahišjíc:í ekvivalentní objemy 1% roztoku Evans Blue ve fyziologickém solném roztoku. Po třiceti minutách tyla každé kryse odříznuta hlava i flebotimizována a poté jí tyla stažena kůže, a zbarvení, které se vytvořilo na místě vstříknutí sera tylo kvantitativně zhodnoceno; párem nůžek tyla plocha zbarvená do modra rozřezána na kousky, které tyly ponořeny přes noc v 5 miiilitrech směsi lU8ahišíií 3 díly 0,5% vodného roztoku síranu sodného a 7 dílů acetonu, potom byla tato směs odstředěna při 3 000 ot/min po dobu 10 minut a kapalina nad usazeninou tyla podrobena absorpčnímu zkoumání při - 610 ^im.
Sloučenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu tyla rozpuštěna ve fbiiologCcкéu roztoku solném v přítomnooti uhličitanu draselného, - čímž tyl připraven roztok o hodnotě pH v rozmezí od 7,5 do 8,5 a tento roztok tyl podán buSto intravenozně krysám do ocasu těsně před podáním Evans Blue a vaječného albuminu ve formě injekce, nebo orálně ve formě suspenze ve vodném roztoku arabské gumy 30 minut před podáním roztoku Evans Blue a vaječného albuminu ve formě injekce· .
Procentuální intuice tyla zhodnocena srovnáním absorpce roztoku Evans Blue prosáklého z místa vstříknutí u skupiny krys, kterým tyla podána sloučenina obecného vzorce ' I s absorpcí berviva prosáklého z místa vstříknutí u kontrolních zvířat. Pro srovnání průměrné účinnooti intuice byly vytvořeny skupiny po pěti krysách, u kterých byl stanoven průměr. Získané výsledky Jsou uvedeny v tabulkách č. 1 a 2. V těchto tabulkách 1 a 2 znamená:
++++ inhniiUnčúúčlnnlS 90 % nebo více, +++ inhniiUnčúúčnnnlS 70 až 00 %, ++ inhniiUnčúúčlnюlS 50 až 00 %, + ihniniUnčúúčlnюlS 30 až 50 % _ a inhibiční účinnost 0 až 30
Tabulka 1
Inhibiční účinnost při intravenozním podávání
| Sloučenina | Dávka | (mg/kg) | Účinnost inhibice |
| Sloučenina podle příkladu 1 | 1 | ++++ | |
| Sloučenina podle příkladu 1 | OJ | ++ | |
| Sloučenina podle příkladu 2 | 2 | ++++ | |
| Sloučenina podle příkladu 3 | 2 | ++++ | |
| Tabulka 2 | |||
| Inhibiční účinnost při orálním podávání | |||
| Sloučeniny | Dávka | (mg/kg) | Inhibiční účinnost |
| Sloučenina podle příkladu 1 | 100 | ++++ | |
| Sloučenina podle příkladu 1 | 25 | ++ | |
| Sloučenina podle příkladu 2 | 100 | ++++ | |
| Sloučenina podle příkladu 3 | 100 | +++ |
Příklad 1
Podle tohoto příkladu provedení se připraví směs, skládající se ze 12 gramů 7-(propionamido)-2-[4-karbO3tyfenyl]-4H-3,1-benzoxazin-4-onu, 120 mililitrů absolutního etanolu a 9 mililitrů trietylaminu, přičemž tato směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se tato směs ochladí a přidá se 9 mililitrů kyseliny octové a 500 mililitrů vody, tímto způsobem se vysráží krystalky, které se oddělí filtrací a potom se rekrystalují z rozpouštědlové směsi etanolu a vody, přičemž vznikne 10 gramů 2-(4-karboxybenzamido)-4-propionamidobenzoátu etylnatého, jehož teplota tání se pohybuje v rozmezí od 246 do 248 °C.
Elementární analýza pro C20^20N2°6 vypočteno: 62,5 % C, 5,2 % H, 7,3 % N nalezeno: 62,2 % C, 5,5 % H, 7,2 % N
Příklad 2
V tomto provedení se postupuje stajým způsobem jako v příkladu 1, přičemž reaguje 7-(propionamido)-2-[4-karboxyfenyl]-4H-3,1-benzoxazin-4-on s N-propanolem, přičemž vzniklý reakční produkt se zpracuje stejým způsobem jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že jako rozpouStčdlo pro rekrystalizeci se použije směs dioxanu a vody. Výsledným produktem podle tohoto příkladu Je 2-(4-karbo}ybenzamido)-4-propionamldobenzoát propylnatý, který se získá s.výtěžkem 80 %, přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 233 do 235 °C.
Elemeenární analýza pro C21H22M2°6 vypočteno: 63,3 % C, 5,6 % H, 7,0 % N nalezeno: 63/ %> C. 5,9 % H. 7,0 % N
Příklad 3
V-. tomto provedení se postupuje steným způsobem - jako v příkladu 2, přičemž v tomto případě reaguje 7-(propionamido)-2-[4-karbo:χyfn!nгУ]-4H-3,1-bejzoxazij-4-oj s n-butanolem, a reakční produkt se zpracuje steným způsobem jako v příkladu 2. Výsledým produktem podle tohoto příkladu je n-butylester 2-(4-kerboэybenzami0o)-4-poop0jnamidobenzoové kyseliny, který se . 'získá s výtěžkem 75 %, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 243 do 245 °C.
Elementární analýza pro C22H24N2°6 vypočteno: 64/ % C, 5,9 % H, 6,8 % N nalezeno: 64,0 % C, 6,2'% H, 6,7 % N
Příklad 4
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, tvořená 5 gramy 7-Qpropionamidoo^-^-karboxyfenylJ^H^J-benzoxazin^-onu, 50 mililitrů dimetylforaamidu, 10 miillitrů vody 'a 8 miillitxů trielyaaminu, zahřívá při teplotě poýlbijjcí se v rozmezí od 80 do 90 °C po dobu 10 hodin· Potom se tato směs ochladí a zpracuje se zředěým roztokem kyseliny chlorovodíkové za účelem úprav hodnoty pH v rozmezí od 2 do 3·
Tímto způsobem se vysráží - krystalky, které se oddiitrují, promni se vodou a provede se .rekrystalizace z ozopropylalkoholu. Konečným produktem podle tohoto příkladu provedení je kyselina 2-(4-karboxybenzamido)-4-propionamidobenzoová, která se získá v mnnoství 4,1 gramů, přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 284 do 286 °C (za'rozkladu).
P . ř í k 1 a o 5
Podle tohoto příkladu provedení se směs, skládající se - ze 4 gramů 7-(propionamido)-2-[4-etoJykarbo]nylfejyl]-4H-3,1-benzoxazin-4-onu, 300 miiilitrů absolutního alkoholu a 10 miillitrů trieyyaaminu, 2aahřívá pod zpětným chladlčem po dobu 24 hodin. Po proběhnuté reakci se takto získaná směs zkonjenjruje za použití vakua, a zbytek se rekrystaluje z'rozpouátědlové směsi tvořené etanolem a vodou.
Konečným produktem podle tohoto příkladu provedení je 2-(4-eoo3yrkarbonylbenzemido)-4-propionamido-benzoát etylnatý, který se získá v mnoožtv^í 3,8 gramů, přičemž teplota tání'takto připraveného produktu ee pohybuje v rozmezí od 172 do 173 °C.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu provedení se směs, tvořená 3,7 gramy 7-(propionamido)-2-[4~ -etoxykarbonylfery54H-3,1-benzoxazin-4-onu, 50 mlllit rů dimetylformsmídu, 3 milllitrů trietyeeminu a 0,2 milllitrů vody, míchá při teplotě pohybbjící se v rozm^!^:í od 70 do 90 °C po dobu 24 hodin. Po proběhnuté reakci se k této směsi přidá 300 mililitrů vody a potom zředěná kyselina chlorovodíková za účelem úpravy hodnoty pH směsi v rozmezí od 1 do 2. Tímto způsobem dojde k vysrážení krystalků, které se odfiitrují, promyyí se vodou a rekryytalují z acetoniiriiu. Konečným produktem podle tohoto příkladu provedení je 2“(4-e0o:)yrkarbontlbenzamido)-4-propionsmidobenzo0t, který se získá v mnooství 3,0 gramy, přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybuje v rozmezí od 240 do 243 °C.
Příklad 7
a) Příprava tablet _ o hmoon<>sti 100 mg:
Podle tohoto provedení se 100 gramů 2-(4-karbo—benzamido)-4-propionamidobenžoátu etylnatého intenzivně se směsí 47 gramů lakt^ózy, 100 gramů krystalické celulózy a 3 gramů stearátu hořečnatého, a tato směs se stlačí do formy tablet, přičemž každá tableta má průměr 9 milimetrů a hmoonost 300 miligramů.
b) Příprava inhalačního prostředku:
Podle tohoto příkladu provedení se 10 gramů draselné soli 2-(4-karbo—benzamido)-4-amidobenzoátu etylnatého rozpustí v destilované vodě. K úpravě hodnoty pH ne 'hodnotu 8,5 se použije tlumicího roztoku, a potom se celkový obj.m tohoto roztoku upraví na jeden litr. Potom se tento roztok zfiltruje přes 0,45 /im membránový filtr, a tímto roztokem se potom naplní l-miiilitoové hnědé ampulky (prázdný objem se vyyčstí dusíkem), a potom se provede sterilizace při teplotě 121 °C po dobu 20 minut.
c) Příprava injekce:
Podle tohoto provedení se 20 gramů sodné soli 2-(4-kerboxybenzamido)-4-propionamidobenzoátu eVl-natého rozpuutí v destilované vodě pro injekce. K úpravě hodnoty pH tohoto roztoku se pouuije kyseliny octové a chloridu sodného přičemž tato hodnota činí 8,0 a osmooický tlak je 280 mosm/kg, přičemž · potom se celkový objem roztoku · upraví na jeden litr. Potom se takto zpracovaný roztok zfiltruje 0,45 pm membránovým filmem, roztok se naplní do 2 ' milliroových hnědých β/ρ^Ι (nezaplněný prostor se vyyčstí dusíkem), a potom se provede sterilizace při teplotě 121 °C po dobu 20 minut.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1 . ·· přípravy monoθmldovéhs derivátu tereftalové kyseliny obecného vzorce INHCOR ve kterém zněměná R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsehující 1 až 6 atomů uhlíku,Ri β R2 mohou být stejné nebo rozdílné ^hb^^en^, přičemž představují atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsah^ící 1 ež 6 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli čenine obecného vzorce IV této sloučeniny, vyznačující se tím, že reaguje slouNHCORCOOR^ (^V) ve se kterém mm jí substituenty R a R, sloučeninou obecného vzorce VJiž shora uvedený význam,R2 - OH (V) kterém má substituent R2 ji-ž shora uvedený význam, v přítomnooti terciárního . aminu, v organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C po dobu v roz^^^^iL 1 do 50 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce farmaceuticky přijatelnou veI, která se popřípadě převede od na sůl
- 2. Způsob podle bodu tě v rozmezí od 80 do 1001 , ^ζη^ι^^ί se tím, že °C po dobu v rozmezí od 2 se do uvedená reakce provádí při 10 hodin.teplov přítomno^ rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnuuící alkohol, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin a dimetylformamid.
- 3. Způsob podle bodů1 a 2, vy^nauuící se tím, že se uvedená reakce provádí
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, ^ζ^δι^ί^ se tím, že se uvedená reakce provádí v přítomnost terciárního aminu vybraného ze skupiny zahrnující trietyaamin, tributyiamin a N-rneeylmoofooin.Severografia, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14969678A JPS5576853A (en) | 1978-12-05 | 1978-12-05 | Preparation of derivative of terephthalic acid amide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226196B2 true CS226196B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=15480808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS644181A CS226196B2 (en) | 1978-12-05 | 1979-06-08 | Method of preparing monoamide derivative of terephtalic acid |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5576853A (cs) |
| CS (1) | CS226196B2 (cs) |
| SU (1) | SU1026651A3 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63162667U (cs) * | 1987-04-14 | 1988-10-24 |
-
1978
- 1978-12-05 JP JP14969678A patent/JPS5576853A/ja active Granted
-
1979
- 1979-06-08 CS CS644181A patent/CS226196B2/cs unknown
- 1979-12-04 SU SU792860202A patent/SU1026651A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1026651A3 (ru) | 1983-06-30 |
| JPS5576853A (en) | 1980-06-10 |
| JPS6125022B2 (cs) | 1986-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
| DE60127845T2 (de) | Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel | |
| DE3877406T2 (de) | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. | |
| FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
| EP1538160A1 (de) | Substituierte Isochinolin-3-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69122831T2 (de) | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH642668A5 (de) | 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| CS226196B2 (en) | Method of preparing monoamide derivative of terephtalic acid | |
| US3932434A (en) | N-2-(6-hydroxybenzothiazolyl)-N'-phenyl (or substituted phenyl) ureas | |
| JPH05500055A (ja) | ５―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの誘導体および医薬としての使用 | |
| JPS6232170B2 (cs) | ||
| US4228177A (en) | 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones | |
| EP0044442B1 (de) | N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsäure-2-ethoxyethylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Mittel | |
| US4046770A (en) | N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-N'-phenyl (or substituted phenyl)ureas | |
| US4221814A (en) | Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same | |
| Johnson et al. | Inhibition of dopamine. beta.-hydroxylase by 5-phenoxymethyl-2-oxazolidinethiones | |
| CA1067499A (en) | N-(6-acyloxybenzothiazol-2-yl)-n'-phenyl (or substituted phenyl) ureas | |
| CZ20012482A3 (cs) | Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii | |
| US4174450A (en) | Intermediates useful in the preparation of optically and therapeutically active-m-acyloxy-(methyl-amino) methyl benzyl alcohols | |
| JPS63502432A (ja) | アシル化シアナミド組成物 | |
| CS226189B2 (cs) | Způsob přípravy monoamidového derivátu tereftalové kyseliny | |
| Haworth et al. | 44. Investigations on the influence of chemical constitution upon toxicity. Part I. Compounds related to “Doryl” |